Metabolismo da bilirrubina

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Hilário Oliveira - T29 @hilarioof 
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METABOLISMO DA BILIRRUBINA 
DE MANEIRA INTRODUTÓRIA: 
A bilirrubina provém do grupamento heme da 
hemoglobina e da mioglobina (em menor parte); 
Entende-se que a bilirrubina é sintetizada para que se 
possa excretar os grupamentos heme que não podem 
ser reaproveitados  é necessário então que se faça 
um produto hidrossolúvel que possa ser excretado 
principalmente pelo TGI (pela bile); 
FASES DO METABOLISMO DA BILIRRUBINA: 
A 1ª fase tem a ver com a síntese da bilirrubina (Bb) e o 
seu transporte até o fígado; 
No fígado se inicia a fase hepática e lá ocorre a 
transformação da bilirrubina em um produto mais 
solúvel, logo: 
Ocorre a captação hepática da Bb  conjugação 
hepática da Bb  excreção hepática da Bb; 
Após cair no intestino, inicia-se a fase intestinal, 
caracterizada por uma ação das bactérias intestinais; 
Na fase intestinal ocorre: desconjugação da bilirrubina 
 eliminação intestinal da bilirrubina  eliminação 
renal da bilirrubina; 
SÍNTESE DE BILIRRUBINA: 
São sintetizadas cerca de 250 mg de Bb ao dia, onde 
de maneira majoritária, 85% dessa bilirrubina produzida 
vem do metabolismo da hemoglobina e 15% vem da 
mioglobina (fígado) e eritrócitos imaturos; 
Os eritrócitos têm uma vida máxima de cerca de 120 
dias e após esse período, são capturados pelo sistema 
retículo endotelial (sistema macrofágico – presente no 
baço e no fígado por ex.) e são destruídas  ainda 
assim, se sabe que existe uma grande reciclagem de 
conteúdo. 
Sabendo desse aproveitamento, entende-se também 
que o grupamento heme (que é a protorfirina), cofator 
da hemoglobina que ajuda a transportar o O2, não 
pode ser reaproveitado  logo, na reciclagem, a 
hemoglobina é quebrada, dividindo sua parte heme 
da parte globina (proteína  aminoácidos). 
Assim, com a sobra do grupo heme, faz-se necessária 
à sua excreção; o óbice é que este é um grupo 
extremamente apolar, ou seja, insolúvel  então, esse 
núcleo porfirínico deve ser metabolizado de maneira 
que seja obtido um metabólito de possível excreção. 
METABOLIZAÇÃO DO GRUPAMENTO HEME: 
O grupamento heme (onde estão inclusas a 
protorfirina + ferro) deve ser metabolizado. 
O primeiro passo se dá pela enzima HEMEOXIGENASE, 
que por um processo de descarboxilação, quebra e 
redução, quebra o núcleo porfirínico e reaproveita o 
ferro que será levado pela ferritina para utilização na 
medula no processo de eritropoiese ou será 
armazenado no fígado. 
O primeiro passo de clivagem do grupamento heme 
dá origem a BILIVERDINA (VERDE), pela quebra do 
grupo heme na ação da hemeoxigenase. 
Com a síntese da biliverdina, tem-se uma ação de 
redução desse composto, na tentativa de transforma-
la em um composto mais solúvel, redução essa, 
realizada pela enzima BILIVERDINA REDUTASE e 
originando a BILIRRUBINA (AMARELA). 
Obs. Em um hematoma: inicialmente temos um 
machucado vermelho, que se converte em roxo 
(hemoglobina desoxigenada), e nesse momento 
ocorre a presença de células macrofágicas que irão 
limpar o local, causando  hematoma esverdeado 
(formada a biliverdina)  hematoma amarelo 
(formada a bilirrubina). 
A bilirrubina embora fruto metabólico, ainda é insolúvel 
e tóxica, podendo se precipitar nos tecidos; 
Essa bilirrubina insolúvel, também chamada de não 
conjugada ainda dever sofrer algum tipo de 
metabolização que a transforme em solúvel (bilirrubina 
conjugada) e isso irá ocorrer no fígado; 
O transporte da bilirrubina de qualquer local que esteja 
sendo produzida será feio pela ALBUMINA por ligação. 
FASE HEPÁTICA: 
A fase hepática é compreendida na captação da 
bilirrubina não conjugada que chega ao fígado, nos 
sinusóides hepáticos (especificamente no polo 
sinusoidal) transportada pela albumina; 
Apo sua chegada a bilirrubina desacopla-se da 
albumina e adentra os hepatócitos, sendo 
transportada por proteínas carreadoras (LIGANDINA 
ou proteína Y)  a ligandina leva a bilirrubina ao 
sistema microssomal para que a mesma seja 
transformada. (Conjugação hepática). 
A conjugação consiste na integração de açúcares na 
cadeia da bilirrubina, afim de aumentar a sua 
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solubilidade  substâncias polares que irão dar mais 
polaridade a molécula. 
Nessa etapa, ocorre majoritariamente a integração de 
ÁCIDO GLICURÔNICO (uma glicose ácida) e com 
menor intensidade a ligação com outras moléculas, 
como o sulfato. 
A bilirrubina é transformada em DIGLICURONATO DE 
BILIRRUBINA por uma enzima chamada de URIDINA 
DIFOSFATO-GLICURONIL TRANSFERASE ou UDP-GT  a 
bilirrubina então transforma-se em um composto polar 
e hidrossolúvel de possível excreção na bile, pelos 
canalículos biliares (bilirrubina conjugada ou direta). 
Essa bilirrubina então vai até a vesícula biliar e aguarda 
o período digestivo propício para ser excretada no TGI, 
duodeno... 
FASE INTESTINAL: 
Ao chegar no intestino, a bilirrubina sofre a ação de 
bactérias intestinais, que vão manipular a mesma; 
A principal ação das bactérias (bactérias do íleo 
intestinal principalmente) é a desconjugação da 
bilirrubina (direta) por meio da enzima BETA-
GLICURONIDASE  volta a ser uma bilirrubina não 
conjugada (indireta); 
Então, a bilirrubina agora não conjugada irá continuar 
a receber a ação bacteriana, se reduzindo e 
transformando em UROBILINOGÊNIO  ainda atacada 
pelas bactérias, o urobilinogênio será oxidado, dando 
origem a UROBILINA e a ESTERCOBILINA. 
A estercobilina tem uma concentração de 246 mg ao 
dia e a urobilina de maneira bem reduzida tem uma 
concentração de 4 mg ao dia. 
A estercobilina (eliminada nas fezes) será a responsável 
pela coloração marrom característica das fezes e a 
urobilina (eliminada na urina), pela coloração 
amarelada da urina. 
De 100% do urobilinogênio produzido pelas bactérias, 
80% será oxidado em estercobilina e liberada nas fezes 
e 2% em urobilina, liberada na urina; os 18% restantes 
serão direcionados para a circulação hepática, que 
excretará o mesmo novamente na bile. 
Faz-se importante o entendimento das quantidades de 
degradação intestinal, pois diferentes frações de 
bilirrubina conjugada ou não, urobilinogênio... irão 
influenciar no tipo de patologia apresentada 
(principalmente ao que se trata de icterícias). 
 
ICTERÍCIAS: 
A icterícia é classificada como uma 
HIPERBILIRRUBINEMIA, ou seja, um aumento dos níveis 
de bilirrubina no sangue. 
A icterícia em si não é uma patologia, mas sim um 
sintoma de um distúrbio ou patologia que acomete 
alguma fase do metabolismo de bilirrubina, causando 
assim o aumento de alguma bilirrubina ou ambas 
(direta ou indireta)  esses fatores levam a deposição 
da bilirrubina em tecidos, como pele, leito ungueal e 
esclera; 
-Normalmente, a população normal deve ter até 1,0 
mg% de Bb 
-Pessoas com hiperbilirrubinemia tem a Bb acima de1,0 
mg% 
-Pessoas com icterícia te a Bb acima de 3,0 mg% 
Obs. É importante ao diagnosticar o paciente, que se 
tenha o diagnóstico diferencial da hipercarotenemia 
(dieta rica em cenoura e tomate)  nesse, o indivíduo 
tem as palmas da mão e plantas do pé amareladas, 
porém isso é normal, pois as mucosas estarão normais. 
DETERMINAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO DE 
BILIRRUBINA: 
O problema com a bilirrubina é esclarecido através de 
sua dosagem, que irá dizer a quantidade da mesma e 
identificar que frações estão alteradas (a direta ou a 
indireta)  identificada a fração, pode ser identificada 
a causa primária da icterícia. 
REAÇÃO DE VAN DENBERGH: 
Utilizada para se obter a quantidade de cada fração 
da bilirrubina que está alterada. 
A reação acontece preferencialmente em meio 
aquoso e com a utilização de ácido sulfanílico  o 
ácido reage com a bilirrubina transformando-a em um 
produto vermelho denominado azodipirol. 
O problema é que o sangue circula com as duas 
frações de bilirrubina, então faz-se necessário duas 
maneiras de identificação para separar a direta da 
indireta. A fração indireta é bem mais abundante que 
a fração indireta. 
Como a bilirrubina não conjugada é insolúvel, 
dificilmente ela poderá ter sua dosagem identificada 
em ambiente aquoso  então faz-se da seguinte 
maneira: 
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1-Primeiro faz-se a reação no meio aquoso com o 
ácido sulfanílico e nesse meio, só estará solubilizada a 
bilirrubina direta, sendo assim a única capaz de reagir 
e consegue-se a concentração de bilirrubina 
conjugada (direta). 
2-Para que se consiga a concentração da bilirrubina 
não conjugada (indireta) outra parte do plasma do 
paciente será retirado e dissolvido em metanol  
assim, ambas as frações ficarão solúveis e irão reagir 
com o ácido  obtém-se assim a fração total de 
bilirrubina  para se ter a fração de bilirrubina indireta, 
basta que essa porção total do segundo exame seja 
subtraída da primeira porção do primeiro exame. 
CLASSIFICAÇÃO DA ICTERÍCIA: 
As icterícias podem ser classificadas como: 
1-Clínica ou não cirúrgica  quando há o predomínio 
da bilirrubina não conjugada ou indireta. 
2-Obstrutiva ou cirúrgica  quando há o predomínio 
da bilirrubina conjugada ou direta. 
BILIRRUBINA PRÉ-HEPÁTICA: 
Ocorre o aumento da produção de bilirrubina não 
conjugada, isso ocorre quando o fígado não suporta a 
quantidade de bilirrubina que chega ao mesmo; 
Está relacionada a icterícia hemolítica; 
Isso ocorre pois o fígado conjuga a bilirrubina em certa 
velocidade e quando a mesma chega o fígado de 
maneira que ele não pode suportar, parte dessa 
bilirrubina vaza para o sangue sem ser metabolizada  
isso leva a icterícia. 
BILIRRUBINA HEPÁTICA  INDIRETA: 
Na icterícia indireta, o problema vem dos hepatócitos, 
em sua parte que capta, transporta ou conjuga 
(especialmente na parte de conjugação); 
Icterícia do recém-nascido é um exemplo de 
problema de conjugação que ocorre por baixa 
quantidade de enzimas que façam essa conjugação 
(bilirrubina-gluconil-transferase). 
A bilirrubina não conjugada que extravasa no sangue 
é toxica e precipita em sistema nervoso  tratam-se 
esses bebês com luz azul, que irá converter a bilirrubina 
em isômeros mais polares e solúveis em água. 
ICTERÍCIA HEPÁTICA  DIRETA: 
Lesões hepato-celulares que ocorrem por cirrose ou 
hepatite são um exemplo; 
Nessa, o hepatócito está ‘’doente’’ e não consegue 
conjugar a bilirrubina corretamente, além disso, uma 
lesão no canalículo pode prejudicar a excreção da 
mesma. 
Um exemplo desta é a hepatite, em que ocorre os dois 
problemas, a excreta está danificada e o hepatócito 
está ‘’doente’’. 
A fração mais aumentada é a conjugada, porém, 
também ocorre o aumento da não conjugada pelo 
fato da bilirrubina previamente conjugada não sair, 
impedindo a conjugação da próxima. 
Como ocorre: 
A bilirrubina que passa pro intestino  é transformada 
em urobilinogênio  estercobilina e urobilina; Porém: o 
urobilinogênio, 80% seria transformado em 
estercobilina e 20% ia pra circulação enterapática, 
mas essa circulação está diminuída porque temos uma 
lesão no fígado, então esse urobilinogênio 
normalmente extravasa, indo para o sangue e sendo 
eliminado pela urina  logo, na icterícia hepatocelular 
tem a diminuição da secreção total de bilirrubina 
fazendo com que as fezes produzam menos 
estercobilina então as fezes ficam claras e como a 
circulação está prejudicada o urobilinogênio que sai 
do intestino e chega no fígado  não consegue ser 
absorvido e fica circulando no sangue acaba sendo 
eliminado na urina em grandes quantidades fazendo 
com que a urina fique escura. 
ICTERÍCIA PÓS-HEPÁTICA: 
Essa ocorre pelo extravasamento da bilirrubina 
conjugada por não poder ser excretada pela bile. 
Normalmente se associa com a pedra na vesícula 
(litíase). 
Com esse comprometimento, a bilirrubina não pode 
ser excretada mesmo com os hepatócitos saudáveis, 
logo, não entra no TGI, não forma urobilinogênio ou 
estercobilina, causando a acolia fetal (coloração 
branca das fezes).