Resumo Carcinogênese

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Carcinogênese
Conceitos
Neoplasia
“Massa anormal de tecido cujo crescimento excede, além de ser incoordenado com tecidos normais, e persiste mesmo após cessação de estímulos desencadeantes” - Rupert Willis, 1952
“Essa massa anormal não comporta qualquer finalidade, consome o hospedeiro pois seu crescimento compete com as células e tecidos normais pelos suprimentos de energia e substratos nutricionais, e é praticamente autonômica” – Stanley, 1989
Câncer
Doenças que se caracterizam por alterações morfológicas e funcionais em uma célula ou conjunto de células num determinado tecido, decorrentes de danos na molécula do DNA, acarretando o desencadeamento de eventos moleculares intra e extracelulares, chamados de carcinogênese.
 Mais de 100 diferentes tipos de doenças, em sítios diversos.
Esse conglomerado de células anormais com proliferação celular descontrolada é envolvido por um microambiente de apoio anômalo, formado de tecido conjuntivo + vasos sanguíneos.
Comportamento biológico e evolução clínica distinta, além de prognósticos próprios e tratamentos específicos.
Desencadeadas e perpetuadas por mutações genéticas, herdadas ou adquiridas, que promovem a ativação ou inativação de genes envolvidos na diferenciação celular, crescimento, proliferação, capacidade de invasão e imunomodulação.
Carcinogênese
É o processo que ocorre no desenvolvimento de todos os tipos de câncer, mas com aspectos peculiares em cada doença, determinando diferentes comportamentos biológicos por sítio primário. Nesse processo, as células adquirem uma capacidade anormal de diferenciação, proliferação descontrolada e invasão.
Neoplasias
Benigna x Maligna
Diferenciação celular
Ritmo de crescimento
Invasão
Metástase à distância = Neoplasia maligna = Câncer!
Mutações
Adquiridas (somáticas): 
· Agentes carcinogênicos
· Hábitos de vida e fatores endógenos
Herdadas (germinativas):
· Hereditária
Mutações acumuladas = evolução clonal
Diferenciação celular
Grau em que as células parenquimatosas neoplásicas se assemelham às normais (morfologia)
· Bem diferenciado (G1)
· Moderadamente diferenciado (G2)
· Pouco diferenciado (G3)São piores invadem mais, crescem rápido
· Indiferenciados (G4)
Progressão natural e cinética do crescimento tumoral
Apesar da mesma fisiopatologia, as células vão apresentar características diferentes dependendo do sítio primário.
Invasão/metástase à distância
· Invasão: disseminação hematogênica, metástase
· Metástase: implantes tumorais à distância e sem continuidade com a neoplasia primária
· Principal via de disseminação = Hematogênica
· Vias: 
· Linfática
· Hematogênica
· Semeadura em cavidades/superfícies
Carcinogênese
Evento primário da carcinogênese dano ao DNA = mutações 
Alterações na estrutura do DNA
· Mudança na sequência de nucleotídeos 
· Desvios citogenéticos no número de cromossomos diploides
· Rearranjos cromossomais (translocações)
· Amplificações (múltiplas cópias do mesmo gene)
Eventos
· Aparecimento de uma célula maligna
· Câncer tem origem em uma célula
· Mutações genéticas (como alteração na sequência normal de bases do DNA) contribuem para o aparecimento do câncer
· Uma série de mutações acumuladas em sucessivas gerações de células = processo de evolução clonal
· Eventualmente, a célula acumula mutações suficientes para se tornar uma célula maligna
· Dano ao DNA pode ser manejado de 3 formas:
· Reparo ao DNA fenótipo de célula normal
· Não reparo ao DNA, mas há indução de apoptose
· Reparo do DNA com ativação de oncogenes e/ou inibição de genes supressores de tumor fenótipo de célula maligna. Nesse caso, a regulação imune e o microambiente tumoral são fatores que colaboram ou não para o desenvolvimento e perpetuação do câncer:
· Ativação de oncogenes e/ou inativação de genes supressores de tumor
· Alterações nas vias de sinalização mitogênica interrupção do controle do ciclo celular crescimento e proliferação celular
Geração e regulação da atividade imune antitumoral
Fenótipo da célula maligna origina NEOANTÍGENOS reconhecidos pelo sistema imune através de MHC como não próprio geração de resposta imune celular efetiva.
Ação de linfócitos T ativados no microambiente e células tumorais
Geração de resposta imune efetiva, vias de redução da atividade imunológica ao câncer:
· Apresentação de neoantígenos
· Inibidores de resposta imune no microambiente tumoral
Efeito Warburg
Metabolização da glicose de forma aeróbica e não por fosforilação oxidativa via mitocondrial.
Glicólise aeróbica produz mais proteínas e nucleotídeos biomassa para crescimento e proliferação celular
Oncogenes
São a versão ativada dos proto-oncogenes, homólogos de genes celulares normais que, ao sofrerem uma mutação, adquirem um ganho de função ou uma ativação constitutiva.
Mutações:
· C-myc
· Bel-2
· HER-2
Genes supressores tumorais
São genes normais que retardam a divisão celular, reparam erros do DNA ou indicam quando as células devem morrer (processo conhecido como apoptose ou morte celular programada). Quando os genes supressores do tumor não funcionam corretamente, as células podem se desenvolver fora de controle, o que pode levar ao câncer.
Mutação gera perda/inibição da função
P53 – guardião do genoma
· Mantém a célula na fase G1
· Evita efeito Warburg
· Ajuda a eliminar radicais livres
· Agentes carcinógenos: fumo, HPV, radiação ionizante, envelhecimento celular
· Ativa mecanismo de morte celular
· Regula a transcrição de células com dano no DNA irreparável
· Mutação germinativa no p53 = Síndrome De Li-Fraumeni
· Doença autossômica dominante
· Sarcomas de partes moles e osso, leucemia, CA de mama, tumores em SNC e CA em suprarrenal
Rb – gene retinoblastoma
· Codifica a proteína nuclear Rb1, importante regulador do ciclo celular na fase G0/G1. Essa proteína desfosforilada inibe transição da fase G1 para S