I Prostaglandinas e AINES

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► resposta normal de proteção às lesões 
teciduais causadas por traumas físicos, 
agentes químicos ou microbiológicos. 
► tentativa de inativar ou destruir os 
organismos invasores 
 ↓ 
 REPARO TECIDUAL 
► quando a recuperação é completa, o 
processo inflamatório se encerra 
Farmacoterapia 
► anti-inflamatórios não esteroides 
► anti-inflamatórios esteroides 
► celecoxibe (inibidor específico da 
cicloxigenase-2) 
 
Todos os anti-inflamatórios não esteroidais 
atuam inibindo a produção/síntese e ações 
das PROSTAGLANDINAS. 
 
Inflamação aguda 
► resposta imunológica inata = liberação de 
fatores biológicos que agem como hormônios 
locais, contração de arteríolas, formação de 
edema, exsudação local (PAMPS E TOLL) 
► resposta imunológica adaptativa = 
ativação de células competentes contra 
possíveis patógenos na inflamação. 
• As vias de sinalização celular ativam a 
produção de prostaglandinas, produção de 
citocinas pró-inflamatórias e histamina. 
 
 
 
 
 
→ ocorre aumento da permeabilidade 
vascular. 
Microrganismos, parasitas, agentes físicos e 
químicos, promovem reações imunológicas 
↓ eliminação do agente inflamatório 
• reduz a liberação dos mediadores pró-
inflamatórios 
• predomínio dos anti-inflamatórios 
• ocorre aumento da permeabilidade 
vascular 
• saída do plasma das células para o 
interstício. 
 
Lesões de um tecido por agentes físicos, 
químicos ou microrganismos patogênicos 
→ vasodilatação 
→ aumento do fluxo sanguíneo 
→ aumento da permeabilidade dos capilares 
= ↑ + rubor/calor 
→ quimiotaxia 
→ resposta sistêmica 
→ migração de leucócitos para a zona 
afetada 
→ febre 
→ calor, rubor, edema (exsudação de 
fluidos) e dor (compressão das terminações 
nervosas) 
 
A inflamação é benéfica se = 
I. limita o patógeno 
II. Faz a recuperação e reparo do tecido. 
 
A inflamação é prejudicial se = 
I. É prolongada 
II. Sem regulação 
Ex = esclerose, AVC, Les, Alzheimer 
 → Produzem profundo e efeito marcante 
em amplas atividades biológicas 
- função reprodutora 
- controle da pressão 
- função renal 
- processos inflamatórios 
- úlceras gástricas. 
→ precursor principal = ácido araquidônico. 
Sua presença depende exclusivamente de 
sua síntese a partir de ácidos graxos 
 ↓ 
fosfolipídios das membranas celulares. 
Etapas da síntese das prostaglandinas 
• etapa 1 = liberação dos precursores 
Ação da enzima fosfolipase – A², que é 
ativada por estímulos fisiológicos, patológicos 
e farmacológicos. 
 
 
→ O ácido araquidônico produz a 
cicloxigenase (COX) que produz a 
prostaglandinas, prostaciclinas 
(vasodilatadora, antiagregantes de plaquetas) 
e o Tromboxano (responsável pela 
vasoconstrição, agregação plaquetária) 
 
 
 
→ E produz também a lipooxigenase que 
gera os Leucotrienos. 
• As prostaglandinas atuam localmente nos 
tecidos onde são sintetizadas e 
metabolizadas em produtos inativados em 
seu local de ação. 
VIA DA CICLOXIGENASE 
 • Existem duas formas de cicloxigenase 
I. COX-1 
II. COX-2 
 
○ COX-1 
- produção fisiológica de prostanoides 
- enzima constitutiva (rim, estômago, 
plaquetas, úteros, SNC) 
- regula processos celulares normais 
- cito proteção gástrica 
- homeostase vascular 
- agregação plaquetária 
- f. reprodutiva e renal 
 ○ COX-2 
- aumento da produção de prostanoides em 
locais de doenças e inflamações 
- constitutiva em = tecidos, cérebro, rins e 
ossos 
- aumenta em locais de estados 
inflamatórios crônicos 
- sua expressão também é INDUZIDA por 
mediadores inflamatórios (macrófago, IL-1, 
linfócitos, endotélio) 
 
Mecanismo e local de ação da PG 
→ ligam-se a receptores específicos nas 
membranas 
→ ativam proteínas reguladoras (ptn G) 
→ atuam como sinalizadores locais, exemplo 
= tromboxano, liberada durante a lesão 
tecidual. 
 
PGD² = causa vasodilatação arteriolar, 
inibição da agregação plaquetária, 
relaxamento do ML do trato gastrintestinal 
e útero. 
 
PGE² = principal PG relacionada com o 
processo inflamatório agudo, produzindo 
vasodilatação arteriolar e potencializando a 
dor e a permeabilidade vascular produzida 
por outros mediadores químicos, causa 
hiperalgesia, febre. 
 
PGF²A = contração do miométrio, luteólise e 
bronco constrição. 
 
PGI² (prostaciclinas) = inibe a agregação 
plaquetária, adesão de leucócitos, a 
proliferação de células do músculo liso 
vascular e causa vasodilatação arteriolar, 
possui efeito protetor contra a 
aterogênese, liberação de renina e naturiese. 
 
TXA² = função de trombos, agregação 
plaquetária. 
COX-1 constitutiva 
• citoproteção do TGI (PGE²) = ↑ secreção 
de muco 
↓ secreção de ácido gástrico 
• agregação de plaquetas (TXA²) e 
antiagregação (PGI²) 
• dor e inflamação (PGE², PGF², PGI, PGD²) 
• função renal (PGE², PGI², PGF²), fluxo de 
sangue nos rins 
• contração uterina 
 
 
COX-2 Induzida 
• dor e inflamação (PGE², PGF2A, PGI2, 
PGD²) 
 
COX-2 Constitutiva 
• função renal 
• transmissão nervosa 
 
Alprostadil 
→ prostaglandina 
→ trata disfunção erétil 
Lubiprostona 
→ derivado da PGE 
→ tratamento da constipação idiopática 
crônica 
→ estimula canais de cloro no intestino 
Misoprostol 
→ análogo a PGE 
→ protege a mucosa gástrica durante 
tratamento crônico com AINES 
→ interage com receptores de PG’s nas 
células parietais gástricas, reduz secreção 
do ácido gástrico 
→ efeitos citoprotetor (estimula produção 
de muco e bicarbonato). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Anti-inflamatórios 
Quando o processo inflamatório é muito 
exacerbado, o órgão afetado pode ter a sua 
função comprometida, é preciso usar 
substâncias que modulem o processo 
inflamatório. 
Essas substâncias são conhecidas de ANTI-
INFLAMATÓRIOS e eles são classificados em: 
 
Anti-inflamatórios não esteroidais = 
• amplamente utilizados 
• nenhum atua na modificação dos sinais da 
inflamação 
• efeito AAA = anti-inflamatório, antipirético 
e analgésico 
Anti-inflamatórios esteroidais = 
• glicocorticoides 
DOR E FEBRE 
→ aumento da temperatura corporal = 
sudorese e vasodilatação (para que haja 
perda de calor). 
 
PROCESSO FEBRIL 
→ leucócitos liberam pirógenos endógenos 
(citocinas) + ligam-se a receptores cerebrais 
+ ativa a formação de ácido araquidônico + 
COX-2 produz PGE² que aumenta a 
temperatura + produz vasoconstrição 
periférica e tremores. 
 
PROCESSO DE DOR 
→ bradicinina + histamina = amplificada 
pelas PGs que se ligam aos receptores 
nociceptivos (PGE² e PGI²) 
↓ limiar doloroso 
↑ descargas elétricas 
 
 
 
PGI² = hiperalgia imediata, curta duração 
PGE² = hiperalgia longa, período de até 6h. 
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
 
Principais ações 
• anti-inflamatórias 
• analgésicas 
• antitrombóticas 
• antiendotóxicas 
• antipiréticas 
 
Essas ações decorrem, em grande parte da 
ação inibitória sobre as enzimas que 
degradam o ácido araquidônico = COX E LOX. 
- A ação antitrombótica está relacionada 
com a inibição da síntese de TX plaquetária 
- A produção de eicosanoides pode, em 
particular, ser inibida por diferentes 
processos 
 
I. Inibição da liberação de ácido araquidônico 
II. Antagonismo de receptores 
III. Inibição da COX 
 
→ alguns estudos demonstram que a 
inibição seletiva da COX desvia o catabolismo 
do ácido araquidônico para a via LOX, 
favorecendo a produção de leucotrienos. 
→ a maioria dos AINES inibe 
especificamente a COX 
→ alguns inibem especificamente a via LOX 
→ os compostos de dupla ação inibem as 
duas vias. 
 
 
 
Efeitos Colaterais 
I. A PGI² inibe a secreção de ácido 
gástrico e a PGE² com a PGF2a 
estimulam a síntese de muco 
protetor no estômago e no 
intestino delgado 
II. Fármacos que inibem a COX-1 
diminuem os níveis benéficos 
dessas prostaglandinas 
• aumento de ácido gástrico 
• ↓ - da proteção da mucosa 
• aumento do risco de sangramentos no G.I. 
e úlceras 
• aumentam a aglutinação das plaquetas ao 
passo que as PGI2 a reduz 
• O Aas, por exemplo, inibe 
irreversivelmente a formação de TXA²,consequentemente esse medicamento 
provoca = a aglutinação plaquetária sofre 
redução, produzindo efeito plaquetário. 
 
III. PGE2, PGI2 = fazem a 
manutenção do fluxo sanguíneo 
renal, com o Aas em uso, 
resulta-se em retenção de água 
e sódio e causa edema nos 
pacientes. 
↑+ aumento de risco dos 
eventos cardiovasculares. 
 
 
 
 
1ª geração de fármacos inibidores não 
seletivos da COX 
→ anti-inflamatórios moderados 
→ analgésico moderado 
→ antipiréticos 
→ antitrombótico 
Efeitos adversos 
1. Irritação gástrica 
2. Erosão gástrica 
3. Sangramento 
4. Lesão renal 
5. Eventos cardiovasculares 
Os efeitos colaterais iniciam-se em função 
da inibição da síntese de algumas classes de 
PG’s. 
 
No sistema renal 
• As prostaglandinas agem apresentando 
ação vasodilatadora nos rins, liberam renina 
e eletrólitos. 
• A inibição dessas PG’s provocam a 
diminuição do fluxo sanguíneo renal e da 
filtração glomerular = causando os danos 
renais. 
No sistema gastrintestinal 
• As prostaglandinas agem na mucosa 
estomacal com ação vasodilatadora que 
proporciona um sistema de tamponamento 
pelo bicarbonato que auxilia na diminuição da 
ação corrosiva do HCl do suco gástrico. 
• A inibição dessas PGs quando são inibidas 
pelos AINEs causam erosão da mucosa, ↓- 
produção de bicarbonato, ocorrendo a 
erosão devido a não neutralização do HCl. 
 
 
 
 
O acúmulo de AINEs dentro das células 
gástricas, pode levar à morte celular. A 
própria ação anti-inflamatória pode inibir os 
processos de reparação tecidual nos casos 
de úlceras. 
A ação inibitória irreversível de alguns AINEs 
sobre os TXs causa aumento de 
sangramentos, esse fato deve ser 
considerado na administração conjunta de 
anticoagulantes com AINEs e de AINEs com 
corticoesteroides. 
LEMBRE-SE: A Cox-2 não está relacionada 
apenas ao processo inflamatório, mas 
também é responsável pelas ações 
mantenedoras da homeostase. 
 
Principais AINEs utilizados 
 
AAS – Ácido acetilsalicílico 
- apresenta efeito anti-inflamatório apenas 
em dosagens relativamente altas 
- mais usado em dosagens baixas para a 
prevenção de eventos cardiovasculares 
- inibidor IRREVERSÍVEL da cicloxigenase 
- ação anti-inflamatória (inibe a Cox e as 
PG’S) 
- ação analgésica (diminui a produção de 
PGE2, ↓- sensação de dor.) 
- ação antipirética (↓ PGE2, realoca o 
termostato ao normal.) 
CELECOXIBE 
→ inibidor seletivo da COX-2 
→ a inibição da COX-2 é reversível 
→ tratamentos = AR, osteoartrite, dores 
leves a moderadas. 
→ farmacocinética = facilmente absorvido 
após administrado, biotransformado no 
fígado pelo sistema CYP, deve ser evitado 
em pacientes com problemas hepáticos e 
renais. 
→ efeitos adversos = cefaleia, dispepsia, 
diarreia e dor abdominal. 
→ não deve ser usado concomitantemente 
com fluconazol, pois aumentam os níveis 
séricos do celecoxibe. 
 
Paracetamol 
→ acetaminofeno 
→ fraca atividade anti-inflamatória (menor 
efeito sobre as cox nos tecidos periféricos) 
→ analgésico e antipirético 
→ farmacocinética = absorvido no TGI e 
excretado pela urina. 
 
 
 
Introdução 
- As glândulas adrenais presentes em todos 
os animais vertebrados, são responsáveis 
pela produção de hormônios esteroides, 
produzidos a partir do colesterol. 
- Esses hormônios podem ser chamados de 
corticoesteroides ou corticoides e são 
classificados em = 
 
I. Mineralocorticoides 
→ produzido pela zona glomerulosa 
→ principal representante = aldosterona 
→ interfere na manutenção do equilíbrio 
hídrico e eletrolítico 
 
II. Glicocorticoides 
→ produzidos pela zona fasciculata 
→ afetam o metabolismo dos carboidratos 
e proteínas 
→ hidrocortisona (cortisol) e a 
corticoesterona. 
→ apresentam atividade anti-inflamatória e 
imunossupressora 
 
III. Esteroides sexuais 
→ andrógenos (produzidos pela zona 
reticulata) 
 
 
 
Os corticoesteroides são sintetizados e 
liberados quando necessários. 
 
 
Principal estímulo para a sua secreção é o 
ACTH (Hormônio adrenocorticotrófico) ou 
Corticotropina, produzido pelas células da 
adeno-hipófise. A secreção do ACTH é 
regulada pelo hormônio liberador de 
corticotropina (CRH), que vem do hipotálamo. 
A secreção de CRH, é controlada pelos níveis 
de glicocorticoides + estímulos do SNC e 
pelos níveis de ACTH. 
• fatores psicológicos, alterações ambientais 
podem estimular a secreção de CRH. 
 
→ Os mineralocorticoides não sofrem 
influência da secreção do eixo hipotalâmico-
hipofisário 
→ sua liberação é dependente do sistema 
de atuação da renina-angiotensina 
 
→ O Colesterol é um intermediário 
obrigatório na síntese de corticosteroides 
 
 
Figura 1.2 Representação dos níveis de controle do 
eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. O efeito 
supressivo do hormônio adrenocorticotrófico 
(ACTH) na secreção de hormônio liberador de 
corticotrofina (CRH) é menos potente do que a 
supressão exercida pelos glicocorticoides 
endógenos ou exógenos. A secreção de aldosterona 
é minimamente controlada pelo ACTH. ADH: 
hormônio antidiurético. 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
 
→ Atuação genômica ou não genômica 
→ Interação com o receptor citoplasmático 
de glicocorticoide (GR), que podem ser 
variados em GR-α e GR-β 
→ Esses receptores proteicos são 
encontrados em todos os tecidos 
→ Após a ligação ao glicocorticoide, o 
complexo GR/GC se transloca para o núcleo, 
sofre alterações, torna-se ativo, expondo 
um domínio de ligação com o DNA. 
→ Os glicocorticoides também podem 
interagir com a proteína AP-1 que está 
envolvida com a indução de Interleucinas pró 
inflamatórias e da enzima COX. 
→ Também pode interagir mediados por 
ligação não específica com membranas 
celulares, receptores de membrana, 
acarretando alterações de corrente 
transmembrana dos níveis de cálcio. 
 
Figura 2 Mecanismo de ação dos glicocorticoides, 
evidenciando sua atuação genômica e não genômica 
(à esquerda). GC: glicocorticoides; GR: receptor de 
glicocorticoides; TF: fator de transcrição nuclear; 
ERGn: elemento responsivo a glicocorticoides 
negativo; ERGp: elemento responsivo a 
glicocorticoides positivo; RGc: receptor de 
glicocorticoides citosólico; RGm: receptor de 
glicocorticoide membranal. 
BIOTRANSFORMAÇÃO E EXCREÇÃO 
→ a biotransformação de glicocorticoides 
se dá principalmente no fígado. 
 
EFEITOS METABÓLICOS GERAIS 
- Os hormônios glicocorticoides são 
hiperglicemiantes (antagonizam a ação da 
insulina) 
- Promovem a gliconeogênese 
- Interferem no metabolismo proteico e 
lipólise 
- Aumentam a resistência ao estresse 
- Aumentam modestamente a pressão 
arterial e o nível de glicose plasmática 
 
- Cortisol e glicocorticoides sintéticos em 
concentrações farmacológicas podem agir 
apresentando = 
→ efeitos mineralocorticoides, promovendo 
retenção de sódio, excreção de potássio e 
expansão do volume extracelular. 
→ A corticoidoterapia incrementa a diurese 
por aumento da taxa de filtração glomerular, 
inibição dos efeitos do hormônio antidiurético 
(ADH) nos túbulos distais e ductos coletores 
renais, além de apresentar efeito inibitório 
na expressão genica do ADH. 
→ No TGI, aumenta a secreção de HCl, de 
pepsina e suco pancreático, reduz 
crescimento e renovação das células 
gástricas. 
→ O crescimento e desenvolvimento pode 
ser afetado com a exposição excessiva aos 
glicocorticoides, dada a diminuição da 
secreção do hormonio de crescimento GH. 
→ Na pele, os glicocorticoides em doses 
farmacológicas, inibem a síntese de colágeno 
e ácido hialurônico, tornando difícil a 
cicatrização. 
→ Promovem atrofia e fraqueza muscular 
→ No sistema cardiovascular, aumentam o 
débito cardíaco ao proporcionar maior 
sensibilidade às catecolaminas pela ativação 
do sistema renina-angiotensina-aldosterona, 
por suprimir as respostas vasodilatadoras. 
• Pode causar hipertensão arterial, 
hipocortisolismo e hipotensão 
 
 
 
 
 
 
AÇÃO DOS GLICOCORTICOIDES 
→ Produção reduzida de prostanoides 
(reduz a COX-2) 
→ Produção reduzida de citocinas 
→ Redução do sistema completo,do NO, da 
liberação de histamina e de IgG 
→ Atuam na adenohipófise: reduz secreção 
de CRH, reduz secreção de ACTH, Atrofia 
suprarrenal 
 
• Aumenta os fatores anti-inflamatórios, a 
produção de pepsina e ácido clorídrico 
• Grave perda óssea, aumento da atividade 
dos osteoclastos e redução da atividade dos 
osteoblastos, reduz a absorção do cálcio no 
TGI e aumenta a eliminação pelos rins 
 
→ A escolha dos fármacos é feita com 
base nas características: 
1. Anti-inflamatórias 
2. Mineralocorticoides 
3. Meia vida plasmática 
 
 
 
CORTISOL E CORTISONA 
• usados apenas em terapias de reposição 
(quando há deficiência de cortisol) 
• não possuem propriedades anti-
inflamatórias 
• atividades mineralocorticoides 
relativamente alta 
 
• medicamentos = 
 
• prednisona, prednisolona e 
metilprednisolona 
► 1ª escolha para tratamentos anti-
inflamatórios e imunossupressores a longo 
prazo 
► meia vida plasmática intermediária 
► atividades mineralocorticoides 
relativamente baixas 
 
• dexametasona e betametasona 
► usados em terapia anti-inflamatórias 
agudas máximas 
► meia vida plasmática longa e atividade 
mineralocorticoide mínima 
► apresenta atividades supressoras de 
crescimento 
INDICAÇÕES TERAPEUTICAS 
► são usados em tratamentos de 
condições patológicas, como 
- insuficiência adrenal 
- síndrome de Cushing 
- alívio de sintomas inflamatórios 
- tratamento de alergias e transplantes 
- aceleração da maturação pulmonar 
 
EFEITOS ADVERSOS 
► doenças autoimunes endócrinas 
► tuberculose 
► hemorragia adrenal 
► efeito colateral do tratamento da 
síndrome de Cushing 
► osteoporose (reduz a absorção de cálcio 
no TGI, aumenta a eliminação pelos rins e 
promove a osteoporose) 
► diabetes mellitus / hiperglicemia 
► úlceras péptica 
► excitação, euforia, depressão, distúrbios 
do sono, comportamento psicótico 
► em crianças – diminuição do crescimento