influenza medicina

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Infecções respiratórias agudas (IRAs)
 Década de 60: incluídas entre os três principais problemas de saúde 
pública da infância, junto com as doenças diarréicas e a desnutrição
 Causa de óbito de cerca de 70.000 crianças < 5 anos a cada ano no 
continente americano
 15% de todas as mortes que ocorrem anualmente em crianças < 5 
anos
 23-50% das consultas dos postos de saúde e cerca de 2/3 dos 
atendimentos de emergência em hospitais no Brasil
Porta de Entrada: Trato respiratório
FACILIDADE DE TRANSMISSÃO
Inúmeros vírus causam infecções respiratórias
Coronavírus:
Paramixovírus: 
• Vírus Parainfluenza
• Vírus Respiratório Sincicial
Adenovírus:
Ortomixovírus: 
• Vírus Influenza
Picornavírus: 
• Rinovírus 
• Enterovírus
Figure 1. Sites of influenza entry in the respiratory tract. (A) The anatomical and 
functional structures of the human airways are shown. Influenza first infects the 
upper airway and the ciliated cells in the bronchus and bronchioli. Resulting clinical 
syndromes include tracheitis, bronchitis, bronchiolitis, and bronchopneumonia. The 
adaptive immune response is initiated in lymph nodes along the airways. (B) The 
respiratory epithelia is especially equipped to defend from incoming pathogens by 
a layer of mucus (bronchus), ciliated cells (bronchus and bronchioli), and alveolar 
macrophages (alveoli). 
Vírus Respiratório Sincicial (RSV)
www.nature .com
Família: Paramyxoviridae
Gênero: Pneumovírus
glicoproteína F: Fusão 
glicoproteína G: Adsorção
Genoma: RNA ss (-)
Transcriptase: L, P
Proteína da matriz: M
Nucleoproteína: N, NP
Família: Paramyxoviridae
Gênero: Pneumovírus
Ac 
neutra-
lizantes
Vírus Respiratório Sincicial (RSV)
 O RSV é o principal agente causal de infecções do trato respiratório 
inferior (ITRI)- bronquiolite e pneumonia - em lactentes, infectando 
70% dos bebês no 1º ano e 100% no 2º ano de vida.
 Ocorre em surtos anuais. No Rio de Janeiro a incidência começa a 
aumentar em Fevereiro/Março e o pico ocorre em Maio/Junho (final de 
outono início de inverno) 
Infecções repetidas no mesmo indivíduo  variabilidade antigências: 
2 grupos A e B
 Tratamento: 
- ribavirin
- imunoglobulina intravenosa com altos títulos de Ac anti-RSV 
(RSV-IGIV)
Os bronquíolos sofrem 
oclusão por restos 
celulares e mucina; 
bronco-constrição 
também ocorre.
A resposta imune celular 
é responsável por 
algumas destas 
alterações patológicas
Alterações celulares - RSV
www. gsbs.utmb.edu 
Vírus Influenza
Por volta do ano 2500 a.C., no Egito, o
Faraó voltou de uma viagem com
febre, corpo mole e dores por toda a
parte. O padre-médico-tesoureiro
aconselhou-o a passar o dia em
repouso, tomando chá de flores de
camomila ou uma garrafada misteriosa
que continha extrato de plantas e
outros ingredientes."
Papiro médico grego com receitas, 
tratamentos e encantamentos mágicos e 
religiosos
A História da Gripe
cienciahoje.uol.com.br/controlPanel/materia/.../3096 -
412 a.C. na Grécia: Hipócrates: 1º relato científico de 
influenza: doença respiratória que durou alguma 
semanas, matou muitas pessoas e então, 
desapareceu
Chá de artemísia, vitamina C e alface eram recomendados 
pelos gregos para quem apresentasse os sintomas da gripe.
• Século XX: 3 grandes Pandemias
1918: Gripe Espanhola: “o maior holocausto médico já visto”
commons.wikimedia.org Bonde circula por cidade brasileira 
carregado de caixões em 1918
cienciahoje.uol.com.br/controlPanel/materia/.../3096 -
c
1918: Gripe Espanhola 
1957: Gripe Asiática 
1968: Gripe Hong Kong
A História da Gripe
• Século XX: 
3 grandes pandemias 1918: Gripe Espanhola
1957: Gripe Asiática
1968: Gripe Hong Kong
• Século XXI:
2009: Influenza A H1N1 (Gripe A)
Família: Orthomyxoviridae
• Vírus Influenza A: humanos
suínos
equinos
aves
focas
• Vírus Influenza B
• Vírus Influenza C
humanos
Virus Influenza : morfologia
Hemaglutinina (HA)
Neuraminidase (NE)
• Vírus envelopados
• Microscopia eletrônica: 
partículas pleomórficas
diâmetro: 80-120nm
Genoma: 8 segmentos de 
RNA fita simples (-)
www.nature.com 
Proteína da Matriz- M1
(face interna do envelope)
Nucleoproteína (NP): capsídeo
Proteína transmembrana: Flu A
Neuraminidase : envelope
Hemaglutinina: envelope
Ribonucleoproteína:
RNA + + complexo RNA polimerase viral : + +
Virus Influenza 
www.path.cam.ac.uk/ 
transcrição e replicação do RNA viral
PB1 PB2 PANP
Hemaglutinina Neuraminidase
Vírus Influenza A
Dividido em subtipos  diferenças antigênicas na HA e NE
Hemaglutinina = 16
Neuraminidase = 9
Glicoproteínas do Vírus Influenza
Hemaglutinina: 
- Adsorção do vírus ao receptor celular (ácido siálico)
- Penetração: fusão do envelope do vírus com a membrana do 
endosoma
Neuraminidase:
- Liberação do vírus da célula hospedeira (figura)
- Disseminação do vírus no hospedeiro
Representação esquemática 
da estrutura do trímero da 
HA inserido no envelope 
viral. Observe a posição 
dos sítios de ligação ao 
receptor e sítios 
antigênicos em HA1 e o 
peptídeo de fusão em HA2.
www.academic.brooklyn.cuny.edu/
www.nature.com 
Clivagem de HA0  essencial para a infectividade do vírus
Ciclo de replicação vírus influenza
Influenza: Patogenia
Transmissão: aerossóis/fômites
Trato respiratório superior 
(cels epiteliais)
Elementos de 
defesa:
-Muco
- Epitélio ciliado
- IgA secretora
Sintomas (início súbito):
Febre, dor-de-garganta, 
tosse, calafrios, mialgia, 
dor-de-cabeça e prostação
Infecção autolimitada: 3-7 
dias + convalescência
Invasão do TRI
Complicações
Infecção pelo vírus influenza: 
complicações
- sinusite
- infecção no ouvido
- pneumonia viral ou causada por bactérias;
- desidratação;
- piora das doenças crônicas do tipo insuficiência cardíaca, asma
- pneumonia primária por influenza  pessoas com doenças 
cardiovasculares ou em mulheres grávidas.
24-72h
Também há evidências de transmissão por mãos ou outras superfícies 
contaminadas 
A eficiência da transmissão por essas vias está na dependência da carga 
viral contaminante, de fatores ambientais como umidade e temperatura e 
do tempo transcorrido entre a contaminação e o contato com a superfície 
contaminada
Variação genética do vírus influenza 
• Variação maior: shift antigênico
Infecção simultânea de uma célula com 2 vírus 
influenza A com subtipos diferentes 
Geração de novas 
amostras virais
Epidemias de 
Influenza A
Influenza virus reassortment (rearranjo genético)
Recombinação entre 2 amostras de Vírus Influenza A
Variação genética do vírus influenza 
• Variação menor: shift antigênico
Pequenas mudanças dos antígenos HA e NA 
(mutações pontuais, deleções)
Vantagem seletiva 
sobre amostras 
circulantes
Surtos localizados de 
Influenza A
Representação esquemática 
da estrutura do trímero da 
HA inserido no envelope 
viral. Observe a posição 
dos sítios de ligação ao 
receptor e sítios 
antigênicos em HA1 e o 
peptídeo de fusão em HA2.
www.academic.brooklyn.cuny.edu/
Pandemias do século XX:
- 1818: Gripe Espanhola (H1N1)
- 1957: Gripe Asiática (H2N2)
- 1968: Gripe Hong Kong (H3N2)
Virus Influenza
Pandemia do século XXI:
- 2009 : Gripe A (H1N1)
Gripe espanhola
commons.wikimedia.org 
Trecho de uma carta datada de 29/09/1918 escrita por um 
médico na época da gripe espanhola
• “O campo Devens fica perto de Boston e tem cerca de 50.000 homens, ou 
melhor, tinha antes desta epidemia começar ... Cerca de 4 semanas atrás... 
Desenvolvendo-se tão rapidamamente que o campo está totalmente 
paralisado ... Estes homens começam com o que parece ser um simples 
ataque de LaGrippe ou Influenza e quando trazidos para o hospital, eles 
desenvolvem rapidamente o tipo mais viscoso de pneumonia que eu já 
tinha visto. Duas horas após serem internados, eles têm as manchas 
Mahogany sobre todo o peitoe algumas horas mais tarde, você pode 
começar a observar a cianose se extendendo a partir de seus ouvidos e se 
espalhando por toda a face, até que fica difícil distinguir os negros dos 
brancos. Em questão de somente poucas horas a morte chega, quando os 
pacientes terminam sua vida numa luta por ar até que ficam sufocados. É 
horrível ! A gente pode suportar presenciar a morte de um, dois ou 20 
homens, mas ver estes pobres homens caindo como moscas arrasa com 
os nossos nervos. Nós temos tido uma média de 100 mortes por dia, o que 
vem se mantendo ...Por muitos dias não existem caixões e os corpos são 
empilhados em longas filas, uma visão chocante muito pior do que qualquer 
uma vista na França após a batalha ...”
Gripe Espanhola
20-40 milhões de mortos
H1N1
Gripe 
Asiática
H2N2
H3N2
Gripe de 
Hong Kong
H1N1
H5N1Gripe do 
Frango 1997 2003Século XX
Século XXI:
“ Are we ready for pandemic Influenza?”
Influenza aviário
Reservatórios do vírus na natureza (LPAIV): 
Aves selvagens: 
ordem Anseriformes (patos e gansos)
ordem Charadriiformes (gaivotas, aves costeiras)
Aves domésticas: galinha
peru
galinha-d´angola
codorna
faisão
mais 
vulneráveis 
à infecção
www.biologycorner.com 
Influenza em aves:
- Infecção no trato respiratório
- infecção no epitélio intestinal  vírus eliminado nas 
fezes por 3-4 semanas
www.iowadnr.gov 
Virus Influenza A - Distribuição dos subtipos de HA
 Especificidade de receptor dos Vírus influenza restringem o 
espectro de hospedeiro
Influenza humano: HA 
reconhece ácido siálico 
ligado a galactose com 
ligações -2,6
Influenza aviário: HA 
reconhece ácido siálico 
ligado a galactose com 
ligações -2,3
porco  hospedeiro intermediário
Células do epitélio respiratório com 
ácido siálico ligado a galactose com 
ligações -2,3 e -2,6
www.hsph.harvard.edu 
Como explicar a infecção do vírus H5 da Ave  Homem? 
- células pulmonares do homem com ácido siálico ligado a 
galactose com ligações -2,3
www.vadscorner.com 
Desde 1997 : 400 casos H5N1 em humanos em 14 países  mortalidade de 60%
graphics.jsonline.com 
10/04/2009 : casos de gripe suína no México
21/04/2009: CDC confirma casos de gripe suína na California. 
25/04/2009: WHO eleva alerta de pandemia para nível 4
08/05/2009: Brasil relata 4 casos
11/06/2009: WHO eleva o risco de pandemia para fase 6 
(pandemia: + 6 países)
 Em 9 semanas: todas as regiões no mundo notificaram casos 
da nova gripe para a OMS (2 meses para disseminar) 
http://www.nature.com/news/
Gripe A H1N1: Cronologia
http://www.who.int/csr/don/2009_06_12/en/index.html
Fases 1-3: novo vírus surge por reassortment mas ainda não 
adquiriu a capacidade de disseminar homem a homem
Fase 4: surtos  potencial pandêmico
Fase 5: casos clínicos em 2 países  uma pandemia é eminente
Fase 6: pandemia global
http://www.cdc.gov/h1n1flu/
X
X
“Every influenza outbreak or pandemic is unique”
Swine-origin influenza A (H1N1) Virus (S-OIV)
H1N1: triplo rearranjo
Avian
Avian
Human H3N2
Classical swine 
H1N1
Classical swine H1N1
Eurasian avian-like swine 
H1N1 lineage
Virus Influenza: Diagnóstico laboratorial
Amostras clínicas:
humanos
suínos
equinos
Aspirado de nasofaringe
Detecção direta de antígenos virais:
www.abcam.co.jp 
Secreção de nasofaringe 
processada por IF
Secreção de nasofaringe 
processada por Elisa
Detecção direta 
do genoma viral: 
RT-PCR
www.nih.go.jp 
Na pandemia de gripe A: 
sequenciamento dos genes 
H e M por amostragem
Virus Influenza
 Isolamento em Cultura de Células
 Isolamento em ovos embrionados
Inoculação na cavidade amniótica: 
vírus influenza humano
www.defra.gov.uk 
Inoculação na cavidade alantóica
Detecção: reação de HA
Virus Influenza
Tratamento (para infecções humanas)
• Profilático: Amantadina e Rimantadina (Influenza A)
• Específico: Inibidores de Neuraminidase (Influenza A e 
B)
Zanamivir (Relenza®) e Oseltamivir (Tamiflu®)
www.ff.up.pt 
Imunização
Vacina inativada polivalente:
Influenza A (H1N1 e H3N2) + 
Influenza B
Preparadas 
anualmente
1. Marque a alternativa correta:
a) Os vírus Influenza A possuem alguns 
subtipos humanos e é o responsável 
pelas pandemias de gripe
b) Os vírus Influenza B e C não possuem 
variação de subtipos humanos e 
infectam apenas o homem
c) Ambas estão corretas
2. São fatores relacionados ao vírus influenza 
responsáveis pela ocorrência de epidemias 
globais periódicas de infecção por este 
vírus, exceto:
a) Genoma DNA com alta taxa de mutação
b) Genoma segmentado
c) Grande variedade de animais reservatórios
3. “Para a partícula do vírus influenza 
ser infecciosa, a glicoproteína HA 
deve ser clivada em duas moléculas, 
sendo a clivagem mediada por uma 
enzima viral”. A sentença está:
a) Certa b) Errada
4. Representa um aspecto necessário para a 
ocorrência do “shift” antigênico do vírus 
Infuenza A e geração de um novo subtipo 
viral:
a) Infecção simultânea de uma célula com dois 
vírus influenza diferentes
b) Troca de qualquer gene entre os dois vírus 
influenza durante o processo de replicação
c) Ambas afirmativas estão corretas
5. “Os “drifts” antigênicos dos vírus 
influenza A e B levam ao surgimento 
de surtos localizados de gripe, sendo 
gerados a partir de rearranjos no 
genoma RNA destes vírus”. A 
sentença está:
a) Certa b) Errada