ANALGÉSICOS OPIÓIDES

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ANALGÉSICOS OPIÓIDES
São analgésicos que atuam no sistema nervoso central -> psicofármacos (analgesia-AUSENCIA DE DOR, mas trazem efeitos indesejáveis)
Analgésicos: Aliviam o sofrimento alterando o componente emocional da experiência dolorosa
DOR: crônica >3 meses e Aguda <3 meses / Periférica e visceral NOCICEPTIVA OU NEUROPÁTICA
Inidicados para tratamento de dor: MODERADA E FORTE
 PAPOULA: extração do ópio: analgesia, hipnose/sedação e euforia (bem estar). 
ÓPIO: MORFINA, HEROÍNA E CODEINA (INA: ALCALOIDES) DERIVADOS NATURAIS DO ÓPIO-OPIÁCEOS
OPIÓIDES SINTETICOS: MEPERIDINA; METADONA; TRAMADOL E FENTANIL
OPIÓIDES ENDÓGENOS/ – peptídeos opioides LIBERADOS EM TRAUMAS/ESTRESSE CORPORAL/EXERCÍCIO MUITO INTENSO
Encefalinas - Distribuição ampla por todo o SNC -> LIBERADA PELO INTERNEURONIO NO CORNO DORSAL DA MEDULA ESPINAL Tanto neurônio 1 quanto no 2 da via da dor
Endorfinas - Hipotálamo, núcleo do trato solitário e lobo anterior da hipófise 
Dinorfinas – Hipotálamo, células superiores do lobo da hipófise
N/OFQ
EFEITOS:
Sedação; Depressão respiratória; Constipação; Náuseas vômitos; Euforia; Coceira local;miose
RECEPTORES
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gi/o (METABOTRÓPICOS): Inibem a enzima adenilato ciclase subunidade beta/gama. Além disso o complexo beta/gama promove 2 efeitos: inibe canais de cálcio no neurônio pré e aumenta condutância de K do neurônio pós
RECEPTORES MU (µ); KAPPA (K); DELTA (δ)
RECEPTOR MU (µ): principal receptor* PRESENTE NO SNC E NEURONIOS
µ 1- ANALGESIA SUPRAMEDULAR; MIOSE; EUFORIA
µ 2- ANALGESIA MEDULAR; DEPRESSAÕ RESPIRATÓRIA; TRÂNSITO INTESTINAL (constipação)
RECEPTOR DELTA (δ) analgesia medular e supramedular (tronco encefálico)
RECEPTOR KAPPA (K)
K1- ANALGESIA E DISFORIA
K2-EFEITOS DESCONHECIDOS
K3- ANALGESIA SUPRAMEDULAR E SEDAÇÃO
RECEPTOR MU (µ) (INIBIÇÃO) A ATIVAÇÃO DESSE RECEPTOR FAZ COM QUE O NEURONIO NÃO CONSIGA DESPOLARIZAR (ESTÁ MUITO POLARIZADO-hiperpolarizado) MESMO CHEGANDO ESTÍMULOS. 
MECANISMO DE AÇÃO RECEPTOR (µ)
PRÉ SINAPTICO: REDUZ INFLUXO DE CALCIO
PÓS SINAPTICO: AUMENTA CONDUTANCIA AO POTÁSSIO
RECEPTOR MU (µ) MECANISMO DE AÇÃO: AGONISTA DOS RECEPTORES µ OPIÓIDES
· OPIÓIDES SÃO DEPRESSORES DO SNC – CAUSA EFEITO INIBITORIO- 
· CORTA COMUNICAÇÃO ENTRE DOIS NEURONIOS E CONGELA O NEURONIO
· RECEPTOR MU ESTÁ PRESENTE NO NEURONIO PRÉ E PÓS SINAPTICO
ATUAÇÃO OPIÓIDE NO NEURÔNIO PRÉ SINAPTICO: CORTA COMUNICAÇÃO FECHAMNETO DO CANAL DE CALCIO (CA++) DEPENDETE DE VOLTAGEM NÃO OCORRERÁ A FUSÃO DA VESICULA NA MEMBRANA PRE SINAPTCA E CONSEQUENTEMENTE NÃO VAI LIBERAR O NEUROTRANSMISSOR NA FENDA PASSANDO A MENSAGEM PARA O PÓS SINAPTICO. 
ATUAÇÃO OPIÓIDE NO NEURÔNIO PÓS SINAPTICO: MANTÉM ABERTO OS CANAIS DE K+ PRESENTES NA MEMBRANA PÓS SINAPTICA O QUE PROMOVE A SAÍDA DE K E CONSEQUENTEMENTE SUA HIPERPOLARIZAÇÃO POTENCIAL POS SINAPTICO INIBITÓRIO (PPSI) SUPRESSÃO DA DESPOLARIZAÇÃO.
NEURONIO 1 DA DOR/ SENSITIVO (NEURONIO PRÉ SINAPTICO) NEURONIO 2 DA DOR/SUBSTANCIA GELATINOSA (PÓS SINAPTICO) 
AÇÕES DOS OPIÓIDES: 2 LUGARES
AÇÃO NA MEDULA ESPINHAL AÇÃO ESPINHAL: SUBSTANCIA GELATINOSA/PORTAO DA DOR CORNO DORSAL/POSTERIOR DO H MEDULAR (ONDE OCORRE A COMUNICAÇÃO DO NEURONIO SENSITIVO 1 DA DOR QUE LEVA A SENSAÇÃO DOLOROSA DAS TERMINAÇÕES LIVRES COM NEURÔNIO SECUNDARIO FORMA O TRATO ESPINOTALAMICO LATERAL QUE SERA CONDUZIDO ATÉ O TÁLAMO.
RECEPTOR MI COM SEU EFEITO INIBITÓRIO FECHA O PORTÃO DA DOR NEURONIO SENSITIVO PRIMÁRIO FICA MUDO (NÃO PASSA A MENSAGEM PARA O NEURONIO 2 DA VIA DA DOR NÃO LIBERA O NEUTRANSMISSOR PARA O PÓS SINAPTICO) E O NEURONIO 2 FICA CONGELADO TRAVA A VIA E A CONDUÇÃO DO ESTÍMULO CESSA COMPLETAMENTE.
AÇÃO NO TRONCO ENCEFÁLICOAÇÃO SUPRAESPINHAL: VIAS DESCENDENTES DE MODULAÇÃO DA DOR ORIGINADAS NA FORMAÇÃO RETICULAR (EMARANHADOS DE NUCLEOS E FRIBRAS DE NEURONIOS CARACTÉRÍSTICO DO TRONCO ENCEFÁLICO. ESSAS VIAS SE ORIGINAM EM TRÊS ÁREAS: 
 SUSBTANCIA CONZENTA PERIAQUEDURAL (AQUEDUTO DO MESENCEFALO-MESENCÉFALO)
NUCLEO MAGNO DA RAFE: LOCALIZADO NA LINHA MEDIANA DO TRONCO ENCEFÁLICO (PONTE E BULBO) COMPOSTO POR NEURONIOS SEROTONINERGICOS PARTICULARIDADES DO TRAMADOL
LOCUS COERULEUS (NÚCLEO DA PONTE FORMADO POR NEURONIOS NORADRENERGICOS NORADREALINA TRAMADOL)
Receptores opioides: Corno dorsal da medula espinhal; tálamo; hipotálamo; substancia periaquedutal cinzenta.
VIAS ORIGINADAS NESSAS TRÊS REGIÕES DA FORMAÇÃO RETICULAR SÃO VIAS EFERENTES QUE VAO NA MEDULA OU NUCLEO ESPINHAL DO TRIGEMIO E TEM MESMA AÇÃO DE FECHAR O PORTAO DA DOR 
-O RECEPOR MI ATIVA ESSAS VIAS DESCENDENTES (DE MODULAÇÃO DA DOR) ESSE RECEPTOR MI INIBE NEURONIOS QUE NO ESTADO DE REPOUSO DO CORPO MANTEM AS VIAS DE MODULAÇÃO DA DOR INIBIDAS/TRAVADAS RECEPTORES MI DESTRAVAM AS 3 VIAS DE MODULAÇÃO DA DOR LIBERANDO -AS PARA ATUAR.
ESSA SERIA AÇÃO ENCEFÁLICA QUE JUNTO COM A AÇÃO ESPINHAL DEIXARIA OPORTAO BARRADO. RECRUTA ESSAS 3 VIAS PARA MANTER O PORTÃO FECHADO.
MI GERA SENSAÇÃO SUBJETIVA DE ANALGESIA POR ESTAR PRESENTE NO GIRO DO CÍNGULO, AMIGDALA E EPITÁLAMO. PROBLEMA: PESSOA QUE USE MUITO TENHA QUEDA NO LIMIAR DA DOR FICA MAIS SENSÍVEL A DOR TENHA QUE USAR MAIS OPIÓIDE.
AÇÃO POTENCIALMENTE BENÉFICA: AÇÃO ANTITUSSIGENA BARBA COM ESPADA EXISTE ANTITUSSÍGENO MAIS SEGURO (CODEÍNA USADO PARA TAL)
VIA DESCENDENTE DE REGULAÇÃO DA DOR -SISTEMA ENDÓGENO DE ANALGESIA
Essa via é ativada quando indivíduo sente dor! Neurônios do córtex pré-frontal, hipotálamo e amigdala se direcionam a substancia cinzenta periaquedutal (mesencéfalo) onde estimulam neurônios GLUTAMATERGICOS, os quais se direcionam até os NÚCLEOS DA RAFE ,onde secretam GLUTAMATO e estimulam por sua vez neurônios serotoninérgicos esses se direcionam até corno posterior da medula espinal e secretam SEROTONINA(5-HT) Estimulando o INTERNEURONIO que por sua vez secreta ENCEFALINA (ANALGÉSICO OPIÓIDE) essa encefalina se liga tanto ao receptor MI do neurônio pré sináptico (neurônio 1 da via da dor) bloqueia canais de cálcio reduz exocitose neurotransmissor excitatório, quanto ao ao neurônio 2 da via aumenta condutância de potássio, levando a sua hiperpolarização e consequentemente a supressão da despolarização.
	OPIÓIDES FORTES
	MORFINA
	OXICODONA
	METADONA
	FENTANIL
	OPIÓIDES FRACOS
	CODEINA
	TRAMADOL
 
MORFINA AGONISTA Mi (µ) (RECEPTOR PEPÍDICO OPIÓIDE MU (µ)
· SEMENTE DA PAPOULA (PAPAVER SOMMIFERUM)
· RECEITURIO ESPECIAL A
· VIA ORAL: IMPORTANTE METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM -grande parte é metabolizada/inativada e eliminada BIODISPONIBILIDDAE VO= 25%
· VIAS DE ADMINISTRAÇÃO: VO; IV; IM; SC; SL; RETAL; ANESTESIA EPIDURAL(AE) e INTRATECAL(AI)
· Diminui liberação de substância P (modula percepção de dor na medula espinhal) e reduz liberação NT excitatórios.
· Contraindicada em casos de lesão craniana, pois vasos cerebrais dilatam em função da depressão respiratória e acúmulo de CO2, causando aumento da PIC
· AÇÃO: 4 a 5 horas (idosos são mais sensíveis a morfina; neonatos não devem receber devido à baixa capacidade de conjugação)
· Retirada gera diversos efeitos autonômicos, motores e psicológicos
· Usada com cautela: em pacientes com asma, doença hepática e renal
· AÇÕES:
· ANALGESIA: Aumento do limiar na medula e altera percepção da dor no cérebro
· EUFORIA: contentamento e bem estar intensos (devido a desinibição de neurônios dopaminérgicos)
· Sistema respiratório: depressão respiratória (dessensibilização dos neur. do centro respiratório ao CO2. Principal causa de morte em superdosagem por opioides.
· TGI: Constipação intestinal -> reduz a motilidade intestinal e provoca contrações da vesícula biliar, aumento da pressão interna e constrição do esfíncter de oddi. 
· MIOSE: Pupila puntiforme achado importante para diagnóstico (todos viciados em morfina apresentam pupilas puntiformes)
· Êmese (estimula área postrema)
· Inibição do reflexo da tosse -morfina e codeína (antitussígenos)
· Causa urticária liberação de histamina pelos mastócitos
· Aumenta GH; Prolactina e ADH.
EUFORIA: Potente estado de bem-estar e contentamento (principalmente intravenoso)
CPF CORTEX PRÉ FRONTAL; NAC NUCLEUSACUMBENS; PV PALIDO VENTRAL; VTA AREA TEGMENTAL VENTRAL. 
Em condições fisiológicas a área VTA estimula o neurônio do NAc que é inibitório/gabaergico através de DOPAMINA; Enquanto o CPF estimula o neurônio gabaergico pela inervação glutamatergica - neurônio gabaergico exerce seu efeito inibitório sobre o Pálido ventral diminuindo a recompensa. 
Quando usa-se um fármaco opioide ele age inibindo a ação desses neurônios inibindo a ação do neurônio gabaergico aumento da estimulação do pálido ventral aumento da recompensa aumento da sensação recompensadora é chamada euforia.
A morfina é um fármaco pertencente à classe dos analgésicos opioides e, por ser um composto natural que ocorre no ópio ("suco" extraído da papoula), é normalmente referida como opiáceo. Seu mecanismo de ação consiste na ligação a receptores opioides, principalmente do tipo \muμ.
Esses receptores opioides são metabotrópicos e acoplados à proteína Gi/o, desencadeando aumento da condutância ao potássio, diminuição de cálcio intracelular e menor produção de AMPc; o que gera uma resposta final inibitória.
Esse mecanismo inibe a via ascendente excitatória da dor, bem como estimula a via descendente inibitória da dor, produzindo analgesia. Além disto, a morfina também diminui o componente afetivo da dor a nível de sistema límbico, gerando euforia.
A resposta de recompensa e euforia se deve à uma ativação do pálido ventral (PV). Contudo, essa região é modulada inibitoriamente por neurônios GABAérgicos provenientes do núcleo accumbens (NAc). Esses neurônios GABAérgicos, por sua vez, recebem inervação de neurônios dopaminérgicos da área tegmentar ventral (VTA), e de neurônios glutamatérgicos do córtex pré-frontal (CPF).
Portanto, fisiologicamente, esses neurônios GABAérgicos do NAc são estimulados a inibir o pálido ventral, não desencadeando efeito recompensatório. Uma vez que a morfina age em receptores \muμ opioides, gerando uma resposta inibitória tanto sobre o neurônio GABAérgico do NAc, como sobre a inervação dopaminérgica proveniente da VTA, esse neurônio GABAérgico é inibido.
Essa inibição de um neurônio inibitório gera, portanto, uma estimulação da região do pálido ventral, o que desencadeia uma resposta de recompensa e, portanto, euforia - descrita como uma potente sensação de bem estar e contentamento.
Resposta esperada: a euforia induzida pela morfina é decorrente da ativação de receptores \muμ opioides principalmente em neurônios do NAc e da VTA, o que gera desinibição do pálido ventral e, portanto, uma resposta de bem estar.
 
TOLERANCIA E DEPENDENCIA: redução da reposta farmacológica 
Uso agudo -> menor Redução do AMPc redução do efeito tolerância
Uso crônico dessensibilização/interiorização dos receptores MI opioides menos sensíveis ou menos receptores disponíveis.
DEPENDÊNCIA: RECEPTOR MI USO COMO DROGAS DE ABUSO: Europa e EUA HEDONISMO Retirada das drogas efeitos adversos dependência física: síndrome de abstinência Irritabilidade; Diarreia; náuseas; tremores; agitação; piloereção; perda de peso e convulsões efeitos faz com que ele recaia para evitar sintomas de abstinência 
ANTAGONISTAS OPIÓIDES: NALOXONA E NALTREXONA BLOQUEIAM RECEPTORES INIBINDO OPIÓIDES ENDOGENOS E ANALGESICOS OPIÓIDES.
NALOXONA: ANTAGONSITA PURO receptores mi, k e depois delta (ação curta—baixa meia vida) Rápida reversão dos efeitos opioides de analgesia e depressão respiratória interessante nos casos de overdoses indivíduo pode ir a óbito pela depressão respiratória.
NALTREXONA Ação longa meia vida maior antagoniza efeitos opioides de analgesia e depressão respiratória. Devido a seu efeito mais longo ela é usada na desintoxicação de pacientes fármaco passa mais tempo inibindo receptor mi opioide 
METADONA
OPÇÃO PARA DOR REFRATARIA A CODEINA E TRAMADOL
VIA ORAL
MENOR CUSTO
RECEITUÁRIO ESPECIAL A 
Causa menos euforia e duração prolongada é muito lipossolúvel e se acumula nos tecidos adiposos. Meia vida entre 12 e 40 horas (dose excessiva/overdose é possível para aqueles que prescrevem e não conhecem a meia vida da metadona)
Analgesia de 4 a 8 horas. 
ANTAGONIZA RECEPTOR NMDA E INIBIDORA DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NOREPINEFRINA EFICAZ TANTO PARA DOR NOCICEPTIVA COMO NEUROPÁTICA
Usada para retirada controlada de opioides e heroína de dependentes químicos a síndrome de abstinência de metadona mais suave, mas mais longa.
OXICODONA/OXIMORFONA
OPÇÃO PARA DOR REFRATARIA A CODEINA E TRAMADOL
RECEITUARIO COMUM
VIA ORAL
OXICODONA: Analgésico oral tem potência o dobro da morfina 
OXIMORFONA: 10X mais forte que morfina/ parenteral
FENTANIL
PROCEDIMENTOS QUE NECESSITAM DE INTENSA ANALGESIA DURANTE E PÓS CIRURGIA (15 A 30 MNTS DE AÇÃO)
Procedimentos que necessitam de sedação e analgesia
100X MAIS POTENTE QUE MORFINA
VIA VENOSA; VIA EPIDURAL; ANESTESIA; adesivo transdermico
OBS: SULFENTANILA; ALFENTALINA E REMIFENTANILA (usados em cirurgias que almeja efeito analgésico e sedativo)
CODEINA (OPIÓIDE FRACO)
Analgésico natural e de potência fraca indicação: DOR MODERADA
Ação analgésica: conversão de codeína em morfina
EFEITOS SEMELHANTE AO DA MORFINA- MENOR INTENSIDADE
BIODISPONIBILIDADE VIA ORAL: 30 A 40%
FORMA ISOLADA OU ASSOCIAÇÃO COM PARACETAMOL
PARTE (5-10%) É METABOLIZADA (CYP2D6) EM MORFINA
ANTITUSSÍGENO-SUPRIME O REFLEXO DA TOSSE em doses que não gera analgesia
TRAMADOL
MECANISMO DE AÇÃO INIBE RECAPTAÇÃO DE NORADRENALINA E 5-HT (SEROTONINA)
FRACA ATUAÇÃO EM RECEPTORES µ
VIAS: ORAL; IM; IV 
INDICAÇÃO: DOR LEVE A MODERADA 
Seu metabólito possui alta afinidade ao receptor mi
HIDROMORFONA e HIDROCODONA
INDICADA: primeira escolha em relação a morfina em pacientes com disfunção renal (menor acúmulo de metabólitos ativos).
AGONISTAS PARCIAIS: ativa receptor, mas tem atividade menos intensas que dos agonistas totais.
AGONISTAS ANTAGONISTAS: pacientes virgens esses atuam como agonistas e usados para alivio da dor; já em dependentes efeitos bloqueadores.
BUPRENORFINA: agonista parcial desintoxicação opioide (manifestações menos intensas em relação a metadona)
PENTAZOCINA: Dor moderada -> agonista receptor K
ANTAGONISTA OPIÓIDE:
NALOXONA E NALTREXONA
TRATAMENTO DE TOXICIDAE AGUDA COM OPIÓIDE principalmente opioides que se ligam a receptores mi
REVERTER DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA e COMA
Meia vida de 30 a 80 mnts por isso paciente tratado pode voltar a ter depressão respiratória
Ela desloca todas as moléculas opioides ligadas aos receptores opioides após 30 segundos efeitos são revertidos
EFEITOS DOS OPIÓIDES
ANTITUSSIGENO
REDUZ PERISTALSE e motilidade TGI CONSTIPAÇÃO
REDUZ ACUMULO DE LÍQUIDOS E ELETRÓLITOS NA LUZ INTESTINAL
REDUZ SECREÇÃO GÁSTRICA
SONOLENCIA E SEDAÇÃO
DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA
REDUZ DEMANDA DE O2 PELO MIOCARDIO
EUFORIA-BEM ESTAR
MIOSE
AUMENTO DO TONUS DO MUSCULO LISO INTESTINAL
AUMENTO DO TONUS DO ESFINCTER DE ODDI E AUMENTO DA PRESSÃO BILIAR
AUMENTO DO TONUS DO MUSCULO DETRUSOR
EMESE E VOMITO
USOS TERAPEUTICOS:
DOR LEVE A MODERADA CODEINA E TRAMADOL *EM ASSOCIAÇÃO COM PARACETAMOL
DOR DE FORTE INTENSIDADA MORFINA; OXICODONA E METADONA
SUPRESSÃO DA TOSSE CODEINA
TRATAMENTO DE DIARREIA AGUDA LOPERAMIDA
COMPLEMENTO ANESTÉSICO FENTANIL E REMIFENTANIL
EFEITOS ADVSERSOS 
· TOLERÂNCIA
· CONSTIPAÇÃO (EFEITO MAIS FREQUENTE)
· ESIMULAÇÃO DO SNC (AREA POSTREMA DO BULBO-NAUSEAS E VOMITOS)
· CONFUSÃO-IDOSOS
· INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA COM INIBIDORES DO SNC
DEPENDÊNCIA
RESPONSÁVEL: RECEPRORES MU
EFEITOS REFORÇADOS DE EUFORIA
RARAMENTE OCORRE EM PACIENTES