FARMACOCINÉTICA DOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES

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Beatriz Almeida
FARMACOCINÉTICA DOS BNM
Os diversos grupos musculares apresentam graus diferentes de sensibilidade aos BNMs. O diafragma e a musculatura da laringe são os músculos mais resistentes ao bloqueio. É necessário ter quase 90% dos receptores bloqueados para que sua força contrátil comece a diminuir. 
O músculo adutor do polegar começa a ter sua força reduzida com 75% dos receptores ocupados. Por esse motivo, a recuperação da musculatura envolvida na ventilação ocorre antes do adutor do polegar, tornando a monitorização por meio desse músculo muito confiável. Como exemplo, a dose de BNM necessária para bloquear o diafragma é 1,5 a 2 vezes maior que a do músculo adutor do polegar.
A musculatura da faringe, da deglutição e de proteção das vias aéreas é a mais sensível ao efeito dos BNMs. Com isso, ao final da cirurgia, o paciente pode ter recuperado a capacidade de ventilar, mas ainda não ter recuperado a capacidade de proteger as vias aéreas contra aspiração e/ou obstrução.
Curva dose-resposta para o pancurônio no diafragma e no músculo adutor do polegar. O diafragma requer aproximadamente o dobro da dose de pancurônio para um mesmo grau de bloqueio do músculo adutor do polegar, indicando a maior resistência do diafragma aos bloqueadores neuromusculares.
Os bloqueadores neuromusculares (BNM) são fármacos usados em Anestesiologia para produzir relaxamento da musculatura esquelética, facilitar a intubação traqueal (IT) e proporcionar boas condições cirúrgicas.
A potência dos BNM é medida a partir da relação dose-resposta no músculo adutor do polegar. A DE95 dos BNM é a dose que diminui em 95% a força muscular no paciente anestesiado em resposta ao estímulo simples, obtida pela estimulação do nervo ulnar e pelo registro da resposta mecânica do músculo adutor do polegar.
Ela permite comparar a potência das diversas substâncias, sendo que as mais potentes apresentam uma DE95 menor (porque drogas mais potentes precisam de uma menor dose para alcançar o bloqueio adequado). Para efeitos práticos, é a dose a ser empregada para se obter um bom relaxamento cirúrgico (lembrando que o DE95 para obter um bom relaxamento do diafragma e laringe é maior, pois são musculaturas mais resistentes ao BNM). 
Quando se menciona a DE95 de um BNM, está-se fazendo referência ao músculo adutor do polegar. Entretanto, cada músculo possui uma DE95 própria, dependendo da sua sensibilidade ao BNM. Quanto mais resistente à ação dos BNMs, maior a DE95 do músculo. Por exemplo, a DE95 do diafragma é maior que a do adutor do polegar, ao passo que a da musculatura palpebral é menor.
DOSE PARA INTUBAÇÃO
Como é desejável ter um bloqueio completo para realizar a intubação traqueal, é aconselhável utilizar uma dose de duas DE95 para assegurar que mesmo os pacientes relativamente resistentes desenvolvam um bloqueio adequado. (as condições de intubação clinicamente aceitáveis por laringoscopia direta, ou seja, as condições que asseguram que o bloqueio foi adequado são: mandíbula relaxada, cordas vocais abertas e imóveis e ausência de movimentos diafragmáticos).
Portanto, a DE95 representa uma resposta média para se obter um bom relaxamento cirúrgico, porém, devemos levar em consideração a singularidade de cada indivíduo e os diferentes graus de sensibilidade dos grupos musculares, ou seja, existem indivíduos relativamente sensíveis ou resistentes que terão respostas diferentes a DE95 dos BNMs, da mesma forma que terão músculos mais resistentes (laringe e diafragma), que necessitaram de uma DE95 maior, sendo adequado o uso de duas DE95.
PICO DE AÇÃO
É o tempo decorrido entre o término da injeção do BNM e a ausência total de resposta do músculo adutor do polegar a um estímulo (o tempo que deve ser esperado para que a intubação possa ser realizada em ótimas condições).
 O pico de ação dos BNMs é função de sua potência molar e de sua solubilidade em lipídeos:
· Quanto menor a potência molar do BNM (DE95 alta), mais rápido seu pico de ação. Isso ocorre porque quanto menos potente a substância, maior o número de moléculas administradas, permitindo uma ocupação mais rápida dos receptores nicotínicos pelas moléculas e, consequentemente, um pico de ação mais curto. 
Ex: 1 DE95 do rocurônio (potência molar = 0,6 mmol⋅kg−1) contém 12 vezes mais moléculas do que uma dose equipotente do vecurônio (potência molar = 0,05 mmol⋅kg−1). Ou seja, o pico de ação do rocurônio é mais curto do que o vecurônio, pois sua potência molar é menor, portanto, a droga começa a agir mais rapidamente quando adm rocurônio se comparado ao vecurônio
· Outro fator que influencia o pico de ação é a solubilidade em lipídeos. Quanto maior a solubilidade, maior a constante de equilíbrio entre o plasma e o sítio efetor (ke0), tornando o pico de ação mais rápido. 
Ex: O rocurônio é o BNMA com menor potência molar e maior solubilidade em lipídeos, justificando seu rápido pico de ação.
O pico de ação dos BNMs é diferente nos diversos grupos musculares. A musculatura localizada no compartimento circulatório central (como músculos da laringe, mandíbula e diafragma) é bloqueada mais precocemente do que a musculatura periférica (músculo adutor do polegar), onde é medido o pico de ação dos BNMs. Isso ocorre porque, apesar de a musculatura respiratória ser mais resistente ao bloqueio, sua localização no compartimento central faz ela ser irrigada primeiro. O tempo circulatório para a musculatura da laringe é de 32 segundos e, para o músculo adutor do polegar, 56 segundos. Por isso, o pico de ação dos BNMs na musculatura da laringe e diafragma ocorre antes que no músculo adutor do polegar. 
DURAÇÃO
Adendo Para monitorizar se o bloqueio está sendo feito de forma correta é possível utilizar o TOF (train-of-four stimulation) que é um estimulador de nervo periférico. A partir da avaliação por esse aparelho veremos os momentos mais adequados para a intubação, a administração de uma nova dose do medicamento e a extubação segura do paciente. O nervo ulnar e o músculo adutor do polegar constituem a unidade motora mais utilizada, já que a estimulação desse nervo, e não a estimulação direta do músculo, causa a adução do polegar. Objetivo: medir a força de contração de um músculo periférico em resposta a uma estimulação elétrica do seu nervo motor
DURAÇÃO CLÍNICA
Corresponde ao tempo efetivo de relaxamento muscular. É o tempo que vai desde a injeção de BNM até que a resposta ao estímulo simples alcance 25%. Nesse momento, o relaxamento em geral não é mais adequado, tornando-se necessária uma dose suplementar. Caso a cirurgia esteja em seu final, nesse ponto também a reversão é facilmente obtida com anticolinesterásicos.
• Duração ultracurta (< 5 minutos): succinilcolina. 
• Duração curta (10-20 minutos): mivacúrio. 
• Duração intermediária (20-50 minutos): vecurônio, rocurônio, atracúrio, cisatracúrio. 
• Duração longa (> 50 minutos): pancurônio.
DURAÇÃO TOTAL
É o tempo necessário para que o paciente recupere plenamente a sua força muscular. É o tempo que vai desde a injeção do BNM até um TOF > 90%.
MANUTENÇÃO
Costuma ser realizada mediante administração de doses suplementares de BNM, de acordo com as necessidades clínicas, ou pela monitorização com o estimulador de nervo periférico (TOF 25%).O principal cuidado na manutenção é evitar o uso de doses acima das necessárias, pois isso prolonga a recuperação e aumenta os efeitos colaterais
Obs: Os anestésicos inalatórios potencializam e aumentam a duração de todos os BNMs e, com isso, ampliam o espaço de tempo entre as doses suplementares
MANUTENÇÃO COM INFUSÃO CONTÍNUA 
A manutenção do relaxamento para cirurgias de média ou longa duração pode ser realizada por infusão contínua de BNMA de duração curta ou intermediária. Os BNMAs de longa duração não devem ser usados devido ao efeito cumulativo e à consequente demora na recuperação.
A taxa de administração do fármaco vai ser determinada pela resposta farmacodinâmica (bloqueio neuromuscular adequado ou inadequado). Para isso, é fundamental a monitorização do bloqueio com o estimuladorde nervo periférico, bem como o ajuste na dosagem de infusão de acordo com a resposta, já que existe uma grande variabilidade individual no efeito dos BNMs.