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Gustavo e Yago - 201 Doenças Prostáticas 1. Revisão Anatomia e Fisiologia da Uretra (Deus) 2. Hiperplasia Prostática Benigna - (Harrison e WhiteBook) 3. Prostatite - (WhiteBook e resumo da Flávia Formighiri) 4. Câncer de Próstata - (Harrison) 5. Disfunção Erétil - (Harrison) 6. Drogas: Finasterida, Alfa Bloqueador e Sildenafila - (WhiteBook) Anatomia e Fisiologia da Próstata ♦ Anatomia A próstata localiza-se na pelve e é circundada pelo reto, pela bexiga e pelos plexos venosos periprostático e dorsal e por feixes neurovasculares, que são responsáveis pela função erétil, bem como pelo esfíncter urinário, que é responsável pelo controle passivo da micção. A próstata é composta de glândulas tubuloalveolares ramificadas, dispostas em lóbulos e circundadas por estroma fibromuscular. Podemos dividi-la em três regiões anátomo-histológicas distintas de acordo com a morfologia das glândulas encontradas: 1. Zona Central: composta por glândulas curtas, possui forma piramidal, com seu ápice distal à uretra prostática e sua base sob o colo vesical. Abrange 20% da próstata. 2. Zona de Transição: composta por glândulas de tamanho intermediário, se situa na face anterior da uretra prostática. 3. Zona Periférica: constituída por glândulas longas, ramificadas e tortuosas. A região periférica é separada das demais por uma fina camada de tecido fibroelástico, a cápsula cirúrgica. Hiperplasia Prostática Benígna ♦ Conceito Condição urológica crônica relacionada à proliferação do epitélio glandular, musculatura lisa e tecido conectivo na zona de transição prostática (hiperplasia estromatoglandular), relativa a sintomas do trato urinário baixo. ♦ Epidemiologia É a causa mais comum de obstrução urinária baixa em homens, que aumenta a sua frequência em relação a idade. Sendo que homens acima dos 50 anos aumenta significativamente as suas possibilidades de possuir a HPB. A prevalência da doença é de 8% em homens que possuem 31-40 anos de idade, aumentando para 40-50% quando o paciente atinge 51-60 anos, ficando então acima de 80% quando o paciente atinge idades superiores a 80 anos. Gustavo e Yago - 201 ♦ Fisiopatologia A Hiperplasia Prostática Benigna, é uma doença multifatorial, sem uma etiologia real definida, porém é possível associá-la ao aumento no número de receptores de androgênios provocados pelos excessos relativos de estrógenos. A ocorrência da HPB se dá principalmente na zona de transição ou no centro da próstata, diferendo do câncer da próstata que se origina na zona periférica. ♦ Manifestações Clínicas A sintomatologia da doença em 17% dos casos será inespecífica, podendo progredir de forma insidiosa. Os sintomas mais prevalentes na HPB são: 1. Sintomas de Armazenamento (Aumento da frequência, Noctúria, Urgência urinária); 2. Sintomas do Esvaziamento (Fluxo lento, dividido e com esforço miccional); 3. Sintomas Irritativos (Micção frequente e Urgência urinária); 4. Retenção Urinária (Idade, Sintomas, Taxa de Fluxo Urinário e Volume da Próstata); 5. Infecções urinárias recorrentes; 6. Hidronefrose; 7. Insuficiência renal; 8. Hematúria; O Prostatismo é um conjunto de sinais que incluem Urgência urinária, Polaciúria, Nictúria, Jato urinário fraco, Tenesmo urinário e Jato urinário entrecortado. Fatores de Risco: 1. Etnia negra; 2. História familiar de neoplasia de bexiga; 3. Elevados níveis de PSA; 4. Doença cardíaca e uso de betabloqueadores; Fatores Protetores: 1. Diminuição de risco de HPB foi associada ao tabagismo (1-20 cigarros/dia); 2. Maiores níveis de atividade física; ♦ Diagnóstico ▪ Exame Físico O exame físico deve incluir toque retal e exame neurológico cuidadoso no intuito de procurar evidências de neuropatia periférica ou anestesia na área da sela (os segmentos S2-S4 inervam a bexiga), passíveis de sugerir bexiga neuropática subjacente. O toque retal deve estimar o tamanho da próstata e sua consistência. Classicamente, a próstata na HPB apresenta aumento simétrico e consistência firme, semelhante à da ponta do nariz. A assimetria ou a presença de nódulos francos sugere câncer de próstata; todavia, pode haver câncer de próstata até mesmo quando a próstata exibe consistência normal. Os médicos tendem a subestimar ao toque o tamanho da próstata; se tiver aspecto aumentado geralmente isso significa que o fenômeno é real. Gustavo e Yago - 201 Além de avaliar as características prostáticas, o toque retal deve avaliar também o tônus do esfíncter anal: já vimos que se o tônus estiver reduzido, temos que considerar a existência deum distúrbio neurológico que possa estar causando bexiga neurogênica (um importante diagnóstico diferencial da “síndrome de prostatismo”). Nesse sentido, deve-se avaliar a presença de neuropatia periférica, testando a sensibilidade da região perineal e o reflexo bulbocavernoso. ▪ Exames Laboratoriais Exame de urina tipo I (EAS): A presença de hematúria deve estimular a solicitação de USG de vias urinárias, para afastar um Ca urogenital. A hematúria macroscópica indica ainda a realização de cistoscopia (complementar a avaliação para a possibilidade de Ca de bexiga). Ureia e Creatinina: Seu objetivo é avaliar a presença de uma importante complicação da HPB, a nefropatia obstrutiva, bem como a presença de outras nefropatias (hipertensiva, diabética etc.). PSA (Antígeno Prostático Específico): O PSA é uma glicoproteína próstata-específica. Logo, pode se elevar em qualquer patologia prostática inflamatória ou neoplásica. Em pacientes com > 60 anos, o valor normal é inferior a 4,0 ng/ml; níveis acima de 1,6 ng/ml estão relacionados à maior risco de progressão da HPB. Este exame acaba sendo um preditor da intensidade dos sintomas, retenção urinária aguda e crescimento prostático. Na HPB, alguns indivíduos apresentam PSA na faixa entre 4- 10 ng/ml (a chamada “zona cinzenta”, onde tanto a HPB quanto o Ca de próstata podem explicar tal achado). ▪ Exame de Imagem: Radiografia Abdominal: Se um cálculo na bexiga for diagnosticado, ele deve ser considerado a causa da obstrução vesical e retenção urinária até que se prove o contrário; Ultrassonografia: Na HPB, a USG permite a avaliação do trato urinário superior, da espessura da parede vesical, do volume e peso da próstata e do resíduo pós-miccional. Embora seja um exame realizado de rotina, a USG se encontra indicada na presença de elevação da creatinina, na suspeita de litíase vesical e em casos de hematúria. Vale lembrar que o peso prostático é mais bem estimado pela USG transretal, exame que está indicado nos pacientes que irão se submeter à cirurgia. Cistoscopia: Indicada quando a próstata não se encontra muito aumentada, porém, o paciente apresenta sintomas obstrutivos importantes. Nesta situação devemos avaliar diagnósticos diferenciais, como a estenose de uretra. A cistoscopia é também obrigatória na presença de hematúria macroscópica, como parte da investigação para câncer de bexiga. ▪ Scores de Sintomas: Pesquisar sintomas no último mês. Gustavo e Yago - 201 ♦ Tratamento Tratamento conservador naqueles com escore de sintomas (IPSS) < 8 ou sintomas moderados ou graves naqueles sem impacto em sua qualidade de vida; Tratamento farmacológico a partir do escore de sintomas (IPSS) ≥ 8; Reavaliação terapêutica: para pacientes em terapia combinada que não experimentam uma resposta adequada em 12 a 24 meses ou não toleraram os medicamentos, deve-se considerar o tratamento cirúrgico. ▪ Esquema A – Monoterapia com α-1-adrenérgico – Paciente com sintomas leves ou moderados (Score de Sintomas IPSS ≤ 8 ou IPSS 8-19) 1. Doxazosina – 1 mg VO de 24/24h. Progredir dose a 2-4 mg ou 8 mg; 2. Tansulosina – 0,4 mg VO de 24/24h. Progredir dose até 0,8 mg; 3. Alfuzosina – 10 mg VO de 24/24h após a refeição; ▪ Esquema B – Monoterapiacom inibidor da 5- α-redutase – Pacientes com intolerância a α-1- adrenérgico 1. Finasterida - 5 mg VO de 24/24h; 2. Dutasterida - 0,5mg VO de 24/24h; ▪ Esquema C – Monoterapia com anticolinérgico (antimuscarinicos) – Paciente com predominância de sintomas irritativos (frequência, urgência e incontinência) 1. Oxibutinina – 5 mg VO de 24/24h, podendo chegar a 15 mg/dia; 2. Tolterodina – 4mg VO de 24/24h; 3. Darifenacina – 15 mg VO de 24/24h; 4. Solifenacina – 5-10 mg VO de 24/24h; ▪ Esquema D – Terapia combinada (α-1-adrenérgico + inibidor da 5-α-redutase) – Paciente com Sintomas Graves (Score de Sintomas IPSS ≥ 20) 1. Doxazosina + finasterida 2 mg + 5 mg VO de 24/24h; 2. Tansulosina + Dutasterida 0,4 mg + 0,5 mg VO de 24/24h; 3. Inibidor da fosfodiesterase-5 – em homens que tem disfunção erétil associada a IPPS ≤ 20; ▪ Modificações Comportamentais 1. Micção em posição sentada; 2. Evitar ingesta de líquidos antes de deitar-se ou sair de casa; 3. Redução do consumo de diurético leves (cafeína ou álcool); 4. Urinar duas vezes para esvaziar a bexiga completamente; Prostatite ♦ Definição Não Bacteriana: Síndrome prostática sem resultado positivo para urinocultura ou secreções prostáticas. Bacteriana: Infecção da próstata, geralmente, por Escherichia coli ou outras enterobactérias. Gustavo e Yago - 201 ♦ Epidemiologia A prevalência histológica varia amplamente, oscilando entre 6 a 98%. A prevalência de sintomas semelhantes à prostatite ou de um diagnóstico médico anterior de prostatite é de cerca de 10%. Cerca de 50% dos homens apresentam sintomas de inflamação prostática durante a vida adulta, embora em somente 5-10% desses casos exista participação bacteriana – a inflamação prostática, em > 90% das vezes, tem origem obscura ♦ Fisiopatologia Tanto a prostatite do tipo I (bacteriana aguda) quanto a do tipo II (bacteriana crônica) respondem por 5 a 10% dos casos. A exemplo das infecções do trato urinário, 80% dos casos são devidos a cepas de Escherichia coli; 10 a 15% são causados por Pseudomonas aeruginosa e espécies de Serratia, Klebsiella e Proteus; e 5 a 10%, por enterococos. Os casos restantes (> 90%) são do tipo III (não bacteriana crônica/síndrome de dor pélvica crônica), para o qual a patogenia permanece incerta. A prostatite de tipo III é ainda dividida em subtipos inflamatório (tipo IIIA) e não inflamatório (tipo IIIB), com base na presença de leucócitos em secreções prostáticas e urina obtida após massagem prostática. Muitos especialistas acreditam que a prostatite crônica/síndrome da dor pélvica crônica, tanto inflamatória quanto não inflamatória, é a mesma condição não infecciosa, que pode ou não, estar relacionada à glândula prostática. As teorias sobre a causa da prostatite do tipo IIIA (não bacteriana crônica inflamatória) incluem agentes infecciosos atípicos como Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, vírus, bactérias anaeróbicas e estafilococos coagulase-negativos; citocinas próinflamatórias; mecanismos autoimunes; processos neurogênicos; aumento da pressão tecidual da próstata; irritação química; e aumento de tensão nos músculos do colo da bexiga e uretra prostática ou de mialgia por uma tensão dos músculos do assoalho pélvico. Fatores psicológicos também têm sido implicados na gênese do quadro. ♦ Manifestações Clínicas ▪ Prostatite do tipo I: caracteriza-se por início agudo de febre, calafrios, mal-estar, dor lombar ou perineal e sintomas urinários, particularmente disúria, polaciúria e urgência. Em geral, a apresentação inicial é impressionante, e o paciente pode se apresentar toxemiado. O toque retal frequentemente revela hipersensibilidade acentuada da glândula e calor local. ▪ Prostatite de tipo II: é observada em homens de idade mais avançada, em associação a infecções recorrentes do trato urinário. A apresentação da doença é menos notável, porém envolve sintomas das vias urinárias inferiores, dor pélvica e disfunção sexual. No toque retal, a próstata pode ser normal ou aumentada, de consistência firme ou hipersensível. ▪ Prostatite de tipo III: caracteriza-se por dor pélvica, frequentemente associada a sintomas das vias urinárias inferiores e dor durante ou após a ejaculação. Os achados de toque retal também variam. A prostatite do tipo IV é, por definição, assintomática, sendo descoberta por elevação dos níveis de PSA. ▪ Prostatite crônica: é caracterizada por um complexo de sintomas que aumentam e diminuem. Foi desenvolvido um breve questionário autoadministrado, sendo validado para quantificar os sintomas quanto à prática clínica e aos protocolos de pesquisa. Gustavo e Yago - 201 ♦ Diagnóstico Os complexos sintomáticos da prostatite crônica e da HPB superpõem-se e os pacientes de mais idade com prostatite crônica podem ter um diagnóstico incorreto de HPB. Embora alguns homens possam apresentar ambas as doenças, a dor geralmente distingue a prostatite crônica da HPB. A dosagem do PSA não é indicada para avaliação da prostatite crônica; entretanto, se tal dosagem for realizada e o nível estiver elevado, a do PSA não deve ser atribuída à prostatite crônica/síndrome de dor pélvica crônica. ▪ Prostatite do tipo I: é diagnosticada primariamente com base nos achados clínicos e cultura de urina positiva. Não se recomenda a massagem da próstata, devido à possibilidade de precipitar a bacteremia. ▪ Prostatite do tipo II e a prostatite do tipo III: são tradicionalmente diagnosticadas com o teste de quatro recipientes. Essa técnica de amostras segmentadas para cultura quantitativa consiste em coleta da amostra de urina do jato inicial, urina do jato médio, secreções prostáticas emitidas após massagem e urina após massagem. O teste simplificado de dois recipientes envolve cultura e exame microscópico da urina obtida antes e depois de massagem prostática; a sua realização é mais fácil, com características semelhantes de sensibilidade e especificidade. A prostatite tipo II é caracterizada pela presença de bactérias uropatogênicas, enquanto a prostatite tipo III é definida pela ausência de uropatógenos em quadro de dor geniturinária. ▪ Prostatite do tipo IV: é habitualmente diagnosticada de modo incidental por meio de biópsia da próstata ou detecção de leucócitos nas secreções prostáticas obtidas para avaliações de infertilidade. ♦ Tratamento ▪ Prostatite de tipo I: é relativamente fácil. Os agentes antibacterianos que normalmente se difundem pouco no líquido prostático atuam bem, provavelmente pelo fato de a inflamação intensa aumentar sua penetração. A escolha do antimicrobiano é determinada pelos resultados de cultura. Os antibióticos por via parenteral (p. ex. Ciprofloxacino IV a cada 12 horas) são necessários para pacientes mais doentes, porém as fluoroquinolonas por via oral (p. ex. Ciprofloxacino ou Levofloxacino) ou trimetoprim- sulfametoxazol são adequados para pacientes ambulatoriais. Em geral, recomenda-se tratamento com 4 semanas de duração. A modificação da dosagem de fluoroquinolonas é recomendada em pacientes com disfunção renal. ▪ Prostatite de tipo II: é mais difícil de tratar visto que o líquido prostático se torna alcalino com a inflamação crônica, reduzindo a penetração dos antibióticos. As fluoroquinolonas (p. ex. Ciprofloxacino ou Levofloxacino) e trimetoprim-sulfametoxazol penetram na próstata, porém penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos e nitrofurantoína não penetram. A duração do tratamento é geralmente de 4 semanas. ▪ Prostatite de tipo III: causa frustração para o médico e confusão e insatisfação para o paciente. Pelo fato de a causa ser desconhecida, os homens afetados são submetidos a diversas terapias empíricas. Os antibióticos, terapia de α- bloqueadores e pregabalina não foram benéficos. ▪ Prostatite de tipo IV: Não se recomenda nenhum tratamento;Gustavo e Yago - 201 Câncer de Próstata ♦ Definição Doença neoplásica maligna de células epiteliais da próstata. ♦ Epidemiologia Incidência global estimada em 1,5 milhão de casos anuais, sendo que pelo menos 366 mil pacientes vem a óbito devido a doença em todo o mundo. No Brasil, temos o câncer prostático como o segundo câncer mais prevalente em homens, sendo anualmente sendo diagnosticado 70 mil novos casos e um pouco menos que 15 mil óbitos. Na atualidade, estimasse que 40% dos cânceres de início precoce e 5 a 10% de todos os cânceres de próstata sejam hereditários. É um câncer típico de terceira idade, sendo diagnosticado geralmente após os 65 anos. Tendo um aumento no número de diagnósticos devido o uso de PSA como triagem, sendo expressivo o diagnóstico em estágios iniciais da doença. (Não é recomendado pela OMS e MS fazer PSA como medida de rastreio para o câncer, sem qualquer justificativa. Apenas indicado pela Associação de Urologia, logo sendo visto como um lobby por parte da classe.) O subtipo histológico mais prevalente é o Adenocarcinoma, sendo encontrado em 95% dos casos. As necrópsias de homens na oitava década de vida revelam alterações hiperplásicas em mais de 90% e alterações malignas em mais de 70% dos indivíduos. ♦ Fatores de Risco ▪ Histórico familiar O risco de diagnóstico de câncer de próstata aumenta em 2,5 vezes quando um parente de primeiro grau é acometido e em cinco vezes quando dois ou mais forem acometidos. ▪ Raça Os homens negros apresentam maior incidência e encontram-se em um estágio mais avançado, com tumores mais agressivos e de maior grau. ▪ Fatores Genéticos Mutação do gene BRCA2. ▪ Fatores Ambientais e Nutricionais Não existem comprovações documentadas sobre o aumento dos canceres devido estes fatores, entretanto, eles estão diretamente relacionados com o desencadear do crescimento e da evolução da doença em paciente que já está acometido pelo câncer prostático. Evidências levam a acreditar que o consumo elevado de gorduras, como o ác. α-linoleico. Tal como é possível identificar o aumento de canceres prostáticos em população asiática que se mudam para o ocidente. ▪ Fatores Protetores Prática de esportes, não fumar, manter o peso corporal, são medidas que reduzem significativamente o risco de desenvolver câncer prostático. Gustavo e Yago - 201 ♦ Fisiopatologia O continuum do câncer de próstata – que se estende desde o aparecimento de uma lesão pré- neoplásica e invasiva, localizada na próstata, até uma lesão metastática, que provoca sintomas e, por fim, mortalidade – pode ter uma duração de várias décadas. Para limitar o sobrediagnóstico de cânceres clinicamente insignificantes e para o manejo da doença em geral, os riscos concorrentes são considerados no contexto de uma série de estados clínicos. ♦ Score de GLEASON O Score de Gleason foi definido em 1960, sendo instituído com o sistema de avaliação do padrão histológico do câncer de próstata. É utilizado o histopatológico do paciente para delimitar em qual grau do Score o paciente se encontra. O Score é dividido em 5 graus, sendo que o grau 1 é o mais diferenciado, sendo o menos agressivo e o grau 5 o menos diferenciado e mais agressivo e com pior prognóstico. Devido ser uma doença multifocal, o paciente pelo menos estará classificado como 2 no Score de Gleason, variando então entre 2-10 pontos. Quando o paciente apresentar mais que dois focos da doença, deverão ser classificados os dois padrões mais prevalentes. ▪ Grupos de Prognóstico ▪ Progressão da doença baseado no Score: 1. Gleason de 2 a 4 – câncer com crescimento provavelmente lento; cerca de 25% de chance de disseminação do câncer para fora da próstata em 10 anos, com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida. 2. Gleason de 5 a 7 – câncer de crescimento lento ou rápido, a depender de outros fatores; cerca de 50% de chance de disseminação do câncer para fora da próstata em 10 anos, com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida. 3. Gleason de 8 a 10 – câncer de crescimento muito rápido; cerca de 75% de chance de disseminação do câncer para fora da próstata em 10 anos, com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida. Gustavo e Yago - 201 ♦ Estadiamento Classificação por TNM é aplicável apenas em Adenocarcinomas. ♦ Manifestações Clínicas ▪ Anamnese: A maioria dos pacientes não irão apresentar sintomatologia em quadros precoces, porém poderão apresentar, frequência urinária aumentada, urgência urinária, noctúria, hesitação, hematúria e hematospermia, dor óssea e hipercalcemia (podendo ocorrer devido doença metastática), síndrome urêmica. Porém podemos encontrar tais sintomas na doença hiperplástica benigna da próstata. ▪ Exame Físico: Toque Retal (TR), é o principal indício para a suspeita de qualquer malignidade na próstata, diferentemente da hiperplasia que será apenas atestado um crescimento no volume prostático, no câncer de próstata será possível também encontrar áreas assimétricas, endurecidas e irregulares. ♦ Diagnóstico ▪ PSA O aumento do PSA não faz diagnóstico, logo qualquer aumento significativo indica possível doença maligna, sendo indicado então a comprovação histológica com biopsia. ▪ Toque Retal Gustavo e Yago - 201 Pacientes com idade igual ou superior a 45 anos que apresentam fatores de risco e assimetria significativa, endurecimento ou nódulos palpáveis são indicados a biópsia para descartar doença prostática. ▪ Ultrassonografia Transretal (USTR) É utilizado para avaliar anormalidades encontradas durante o TR, porém não são utilizadas para diagnósticos ou para substituir biopsias, devido a não detecção substancial de tumores. O maior uso do USTR é como guia para realizar a biopsia, tendo em vista que a biopsia é feita às cegas. ▪ Biópsia Prostática Transretal É realizada com auxílio de USTR ou RM, visando melhorar a precisão do exame. Possui como indicações: 1. TR prostático alterado; 2. PSA > 4 ng/mL 3. PSA > 2,5 ng/mL (Pacientes < 55 anos); 4. Densidade PSA > 0,15 ng/mL/g; 5. Velocidade PSA > 0,75 ng/mL/ ano; 6. Aumento > 0,35 ng/mL em paciente com PSA entre 2,5-4 ng/mL; ▪ Rastreio O uso do rastreio para detecção precoce de câncer de próstata é controverso e não indicado pela OMS e MS. Estudos comprovam que os danos por testes diagnósticos e tratamentos excessivos são maiores que os benefícios, não alterando a mortalidade da doença. Indicações para rastreio: 1. Homens entre 50-70 anos; 2. Não rastrear em pacientes com expectativa < 10 anos; 3. Orientar quantos aos riscos e é necessário consentimento do paciente; ♦ Tratamento O tratamento deve ser feito levando em consideração os fatores de bons prognósticos, expectativa de vida e classificação da doença baseado no Score de Gleason e extensão da lesão. ▪ Risco Muito Baixo Doença detectada por biopsia prostática, com base no PSA, sem anormalidade no TR. Para esta conduta o paciente deve estar presente no grupo 1 (Gleason ≤ 6) e com PSA < 10 ng/mL. Além disso a extensão da doença dentro da próstata deve ser limitada, sendo encontrado em menos de três amostras, com menos de 50% de envolvimento em qualquer das amostras e uma densidade do PSA < 0,15 ng/mL/g. Conduta: 1. Vigilância ativa, para homens com expectativa de vida inferior a 20 anos; 2. Para homens com uma expectativa de vida mais longa, Prostatectomia radial, Radioterapia são as escolhas para o tratamento; Gustavo e Yago - 201 3. Se o paciente não for candidato ao tratamento devido a idade ou comorbidade, mas estiver sintomático, pode-se realizar o bloqueio hormonal medicamentoso; ▪ Risco Baixo Doença clinicamente localizada, não possui tumor aparente na próstata, sem anormalidades no TR, sendo a doença localizada em apenas um lóbulo da próstata, com PSA < 10ng/mL e estadiado como grupo 1 (Gleason ≤ 6). Conduta: 1. Vigilância ativa com monitoramento seriado de PSA semestral e biópsia anual, em caso de evidência de progressão da doença iniciar tratamento definitivo; 2. Para homens com uma expectativa de vida mais longa, Prostatectomia radial, Radioterapia são as escolhas para o tratamento; 3. Se o paciente não for candidato ao tratamento devido a idade ou comorbidade, mas estiver sintomático, pode-se realizar o bloqueio hormonal medicamentoso; ▪ Risco Intermediário Clinicamente localizado, pode apresentar tumor prostático mais extenso, evolvendo mais da metade de um lobo da próstata (T2b) ou com doença bilateral (T2c), em TR ou exame de imagem, porém sem extensão extracapsular detectável ou envolvimento da vesícula seminal. Pacientes com doença T1 ou T2a também são classificados como intermediário quando apresentam PSA 10-20 ng/mL ou Grupo 2 ou 3 (Gleason 7) à biopsia. Conduta: 1. Radioterapia com ou sem bloqueio hormonal concomitante (estudos mostram que a depleção androgênica por 3-8 meses, resultam em níveis séricos de PSA reduzidos em 96%, existindo também uma redução do volume da próstata de 34% e em casos cirúrgicos as margens foram reduzidos de 41% para 17%); 2. Prostatectomia radical com dissecção linfática pélvica (presença de características adversas na amostra de estadiamento cirúrgico pode ser indicação de radioterapia adjuvante); 3. Se o paciente não for candidato ao tratamento devido a idade ou comorbidade, mas estiver sintomático, pode-se realizar o bloqueio hormonal medicamentoso; 4. A vigilância ativa não é indicada nesses pacientes, exceto para aqueles pacientes com expectativa de vida limitada devido a idade ou comorbidades; ▪ Risco Alto Cancer de próstata clinicamente localizado de maior extensão, com base na presença de acometimento extracapsular presumida pelo TR (T3a), ou classificado como sendo de alto risco com PSA > 20 ng/mL ou Grupo 4 ou 5 (Gleason 8-10) à biopsia. Conduta: 1. Radioterapia local, com terapia de privação de androgênio por 2-3 anos; 2. Prostatectomia radical com dissecção estendida dos linfonodos pélvicos é uma opção para pacientes sem acometimento de órgãos ou tecidos adjacentes; 3. Presença de características patológicas adversas na amostra de estadiamento cirúrgico como margem positiva, extensão extracapsular ou acometimento de vesícula seminal pode ser Gustavo e Yago - 201 indicação de radioterapia adjuvante e terapia de privação de androgênio para pacientes com doença linfonodal; 4. Em paciente cirúrgico que apresente no anatomopatológico metástase linfonodal, proceder com bloqueio hormonal, com ou sem radioterapia adjuvante; 5. Se o paciente não for candidato ao tratamento devido a idade ou comorbidade, mas estiver sintomático, pode-se realizar o bloqueio hormonal medicamentoso ou orquiectomia bilateral; 6. Recorrência bioquímica (recidiva de PSA); a) Após ressecção cirúrgica realizar radioterapia de salvamento concomitante ao bloqueio hormonal; b) Após a radioterapia, manter bloqueio hormonal medicamentoso ou realizar orquiectomia em pacientes que apresentam alto risco de recidiva ou de tempo curto de duplicação de PSA; ▪ Risco Muito Alto (T3b ou T4) Paciente com envolvimento de vesícula seminal ou acometimento de órgãos adjacentes ou Grupo 4 ou 5 (Gleason 8-10) à biopsia. Conduta: 1. Radioterapia; 2. Terapia de privação de androgênio; 3. Prostatectomia radical combinada com dissecção estendida de linfonodos pélvicos; 4. Pacientes com envolvimento linfático; a) Pacientes com comprometimento de linfonodos são classificados como doença estágio IV, estágio metastático; b) Pacientes com metástases linfáticas mas sem metástase a distância são tratados com radioterapia associada a terapia de privação de androgênio; ▪ Medicamentos Para Terapia De Privação Hormonal Cetoconazol (200-400mg de 8/8h): Inibe a síntese de androgênios, além de ter um efeito citotóxico direto nas células malignas da próstata; Glicocorticoides: Prednisona, dexametasona, hidrocortisona reduzem a produção de ACTH hipofisário; Estrógenos e progestágenos: Estrógenos inibem a liberação de GnRH hipotalâmico; Disfunção Erétil ♦ Definição A disfunção erétil é a incapacidade de o homem conseguir obter e manter uma ereção do pênis suficiente que possibilite uma atividade sexual satisfatória. ♦ Epidemiologia A disfunção erétil não é considerada uma parte normal do processo de envelhecimento. Está relacionada com processos fisiológicos e psicológicos relacionados com a idade. Gustavo e Yago - 201 A incidência de DE é mais alta entre homens portadores de certos distúrbios clínicos, tais como diabetes melito, obesidade, sintomas do trato urinário inferior secundários à hiperplasia prostática benigna (HPB), cardiopatia, hipertensão arterial, níveis reduzidos de lipoproteína de alta densidade (HDL) e doenças associadas à inflamação sistêmica. ♦ Fisiopatologia São três mecanismos básicos: 1. Dificuldade de iniciação (psicogênica, endócrina ou neurogênica); 2. Dificuldade de enchimento (arteriogênica); 3. Dificuldade de manutenção de um volume sanguíneo adequado dentro da rede lacunar (disfunção venoclusiva). Esses mecanismos podem acontecer isoladamente ou associados. ▪ Vasculogênica O distúrbio do fluxo de sangue de entrada e saída do pênis é a causa orgânica mais comum de DE. As doenças arteriais, aterosclerótica ou traumática podem diminuir o fluxo para os espaços lacunares, resultando em redução da rigidez do pênis e em aumento do tempo necessário para que a ereção esteja completa. Um fluxo de saída em excesso pelas veias, mesmo com influxo adequado, também pode contribuir para DE Alterações estruturais dos componentes fibroelásticos dos corpos podem causar perda da complacência e incapacidade de comprimir as veias da túnica. Essa situação pode decorrer de envelhecimento, entrecruzamento aumentado das fibras de colágeno, hipoxemia ou alteração da síntese de colágeno associada à hipercolesterolemia. ▪ Neurogênica Distúrbios que afetem a medula espinal sacral ou as fibras autonômicas dirigidas ao pênis impedem o relaxamento do músculo liso peniano pelo sistema nervoso e, dessa forma, provocam DE. Nos pacientes que sofreram traumatismo raquimedular, o grau de disfunção erétil depende da extensão e do nível da lesão. Embora 75% dos pacientes que sofreram traumatismo raquimedular apresentem alguma capacidade de ereção, apenas 25% conseguem ereções suficientes para a penetração. Outras doenças neurológicas que podem estar associadas à DE são esclerose múltipla e neuropatia periférica. A neuropatia periférica frequentemente é causada por diabetes melito ou por alcoolismo. Existe riscos em cirurgias pélvicas que pode causar DE em razão de ruptura do suprimento nervoso autônomo. ▪ Endocrinológica Os androgênios aumentam a libido, mas sua participação exata na função erétil permanece incerta. A terapia de reposição de androgênio pode melhorar a função erétil deprimida quando ela for secundária a hipogonadismo; entretanto será inútil para a DE quando os níveis de testosterona endógena forem normais. Gustavo e Yago - 201 A prolactina aumentada pode diminuir a libido por suprimir o hormônio liberador das gonadotrofinas (GnRH), além de reduzir também os níveis de testosterona. O tratamento da hiperprolactinemia com agonistas da dopamina pode restabelecer a libido e a testosterona. ▪ Diabética A DE ocorre em 35-75% dos homens com diabetes melito. Os mecanismos patológicos estão relacionados principalmente com as complicações vasculares e neurológicas associadas ao diabetes. As complicações macrovasculares do diabetes estão relacionadas principalmente com a idade, enquanto as microvasculares se relacionam com a duração do diabetese com o grau de controle glicêmico. ▪ Psicogênica Dois mecanismos contribuem para a inibição da ereção na DE psicogênica: 1. Em primeiro lugar, os estímulos psicogênicos na medula sacra podem inibir respostas reflexogênicas, bloqueando, assim, a ativação dos impulsos vasodilatadores para o pênis. 2. Em segundo lugar, a estimulação simpática excessiva no homem ansioso pode aumentar o tônus da musculatura lisa peniana. As causas mais comuns de DE psicogênica são ansiedade quanto ao desempenho, depressão, conflito na relação, perda de atração, inibição sexual, conflitos acerca de preferência sexual, abuso sexual na infância e temor de gestação ou de doença sexualmente transmissível. ▪ Relacionada com Medicamentos Os efeitos adversos relacionados com terapias farmacológicas são aditivos, especialmente em homens idosos. Além do efeito do próprio medicamento, é provável que a doença sob tratamento contribua para a disfunção sexual. Entre os agentes anti-hipertensivos, os diuréticos tiazídicos e os betabloqueadores são os implicados com maior frequência. Antidepressivos e antipsicóticos – em particular neurolépticos, tricíclicos e ISRSs – estão associados a dificuldades de ereção, ejaculação, orgasmo e desejo sexual. Se houver associação evidente entre a instituição de um fármaco e o início de DE, deve-se considerar a possibilidade de utilizar medicamentos alternativos. Do contrário, em geral é mais prático tratar a DE sem tentar muitas alterações na medicação, ♦ Abordagem do Paciente A relação médico paciente frente a uma DE é um dos pilares mais importantes para, diagnosticar e tratar os pacientes, haja vista que para muitos se trata de um assunto constrangedor e pessoal. A vergonha do paciente somada a falta de atenção do médico pode contribuir para um desfecho inadequado, portanto, é imprescindível que o médico deixe o paciente confortável para expor seus Gustavo e Yago - 201 problemas e por consequência conseguir realizar uma boa anamnese, avaliando se a causa base da DE é orgânica, psicogênica ou multifatorial. Um relato de ereções noturnas ou matinais é útil para se distinguir a DE fisiológica da psicogênica. As ereções noturnas ocorrem durante o sono com movimentos oculares rápidos (REM) e requerem sistemas neurológico e circulatório íntegros. Causas orgânicas de DE geralmente caracterizam-se por alteração gradual e persistente na rigidez ou incapacidade de manter ereções noturnas, durante o coito ou autoestimuladas. O paciente deve ser perguntado acerca da presença de curvatura peniana ou de dor durante o coito. É importante enfocar a libido, pois o impulso sexual diminuído e a DE às vezes são os primeiros sinais de anormalidades endócrinas (p. ex., níveis de prolactina elevados, níveis de testosterona diminuídos). É útil questionar se o problema ocorre apenas com uma ou também envolve outras parceiras; a DE surge não raramente associada a relações sexuais novas ou extraconjugais. A DE circunstancial, diferentemente da constante, sugere causas psicogênicas. Devem-se identificar fatores de risco relevantes, tais como diabetes melito, doença arterial coronariana (DAC) ou distúrbios neurológicos. A história cirúrgica do paciente deve ser explorada com ênfase em procedimentos realizados no intestino, na bexiga, na próstata ou nos vasos sanguíneos. Também é importante uma anamnese farmacológica completa. ♦ Tratamento ▪ Orientações ao Paciente A orientação do paciente e dos parceiros é fundamental para o tratamento da DE. Na terapia guiada por objetivo, a orientação facilita a compreensão da doença, dos resultados dos testes e da escolha do tratamento. A discussão das opções terapêuticas ajuda a esclarecer como o tratamento pode ser mais eficiente e a estratificar as terapias como de primeira e segunda linha. Os pacientes que apresentem problemas relacionados com comportamentos de alto risco, como obesidade, tabagismo, abuso de álcool ou uso de drogas ilícitas, devem ser informados sobre a participação desses fatores no desenvolvimento de DE. ▪ Agentes Orais Sildenafila, tadalafila, vardenafila e avanafila são os únicos agentes orais aprovados e efetivos para o tratamento de DE. Esses quatro medicamentos melhoraram sobremaneira o tratamento da DE porque são efetivos para uma ampla gama de causas, incluindo a psicogênica, a diabética, a vasculogênica, a pós-prostatectomia radical (procedimentos que preservam nervos) e o traumatismo raquimedular. Tais fármacos pertencem à classe dos inibidores seletivos e potentes da PDE-5, a isoforma de fosfodiesterase predominante no pênis. São administrados em doses graduais e acentuam a ereção após estimulação sexual. O início da ação dá-se em aproximadamente 30-120 minutos, dependendo do medicamento utilizado e de outros fatores, tais como ingestão recente de alimentos. Alguns pacientes podem não responder ao tratamento com PDE-5i por diversos motivos. Alguns não toleram os PDE-5i em razão de eventos adversos produzidos pela vasodilatação em tecidos não penianos que expressam a PDE-5 ou em razão da inibição de isoenzimas homólogas não penianas. Gustavo e Yago - 201 A suplementação de testosterona associada ao uso de um PDE-5i pode ser benéfica na melhora da função erétil em homens portadores de hipogonadismo e DE que não tenham respondido bem ao uso isolado do inibidor de PDE-5i. Esses medicamentos não afetam a ejaculação, o orgasmo ou o impulso sexual. Os efeitos colaterais associados aos PDE-5i incluem cefaleia (19%), rubor facial (9%), dispepsia (6%) e congestão nasal (4%). ▪ Androgênio A reposição de testosterona é usada para tratar o hipogonadismo tanto primário quanto secundário. A suplementação de androgênios em paciente com níveis normais de testosterona raramente é eficaz no tratamento da DE e não é recomendada. Os pacientes do sexo masculino tratados com testosterona devem ser reavaliados após 3 a 6 meses e no mínimo 1 vez ao ano em diante. As avaliações devem incluir níveis de testosterona, função erétil e efeitos adversos, incluindo ginecomastia, apneia do sono, desenvolvimento ou agravação de sintomas do trato urinário inferior ou de HPB, câncer da próstata, redução do HDL, eritrocitose, alteração nas provas de função hepática e redução da fertilidade. A reavaliação periódica deve incluir hemograma completo e dosagem do PSA além de toque retal. ▪ Dispositivos de Constrição a Vácuo Os dispositivos de constrição a vácuo (DCVs) fazem parte de terapia não invasiva bem estabelecida. Eles são uma alternativa razoável de tratamento para determinados pacientes que não possam fazer uso de sildenafila ou não desejem outras intervenções. Os DCVs direcionam sangue venoso para o pênis e utilizam um anel de constrição para limitar o retorno venoso e manter a tumescência. Os eventos adversos relacionados com o uso dos DCVs incluem dor, dormência, formação de hematoma e ejaculação alterada. ▪ Alprostadil Intrauretral Se um paciente não responde bem a agentes orais, outra opção razoável é a administração intrauretral ou por autoinjeção de substâncias vasoativas. A prostaglandina E1 intrauretral (alprostadil), em forma de comprimido semissólido é administrada com um aplicador. Aproximadamente 65% dos homens que utilizam alprostadil intrauretral respondem com uma ereção quando testados no consultório, mas apenas 50% conseguem coito bem-sucedido em casa. ▪ Cirurgia Uma forma menos utilizada de terapia para DE é a implantação cirúrgica de prótese peniana semirrígida ou inflável. A escolha do tipo de prótese depende da preferência do paciente e devem ser levadas em consideração a compleição física e a destreza manual dos pacientes, que podem afetar a capacidade de manipular o dispositivo. Esses tratamentos cirúrgicos estão associados a uma baixa taxa de complicações potenciais, porém são geralmentereservados para o tratamento da DE refratária ou para homens que não conseguem tolerar tratamentos menos invasivos. Drogas ♦ Finasterida ▪ Nomes Comerciais Pronasteron®, Fendical®, Finalop®, Prohair®, Excalv®, Capyla-hair®, Flaxin®, Finastil®, Finarid® Gustavo e Yago - 201 ▪ Classe Antiandrogênico. ▪ Mecanismo de Ação Inibe competitivamente e especificamente a 5-α-redutase do tipo II. ▪ Uso Clínico Hiperplasia prostática benigna; Prevenção de eventos urológicos para reduzir o risco de cirurgias, incluindo a ressecção transuretral da próstata e prostatectomia; Alopecia androgenética ▪ Farmacocinética Absorção: Absorção é completa depois de 6-8 horas; Distribuição: A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 93%. O volume de distribuição da Finasterida é de aproximadamente 76 litros. A Finasterida foi detectada no líquor (líquido cefalorraquidiano - LCR), mas a medicação parece não se concentrar preferencialmente no LCR. Uma quantidade muito pequena de Finasterida também foi detectada no líquido seminal de indivíduos sob uso de Finasterida; Metabolismo: A Finasterida é metabolizada principalmente pela subfamília 3A4 do sistema enzimático do citocromo P450. Foram identificados 2 metabólitos da Finasterida que possuem apenas uma pequena fração da atividade inibitória da 5-α-redutase da Finasterida; Eliminação: Após uma dose oral de Finasterida marcada com C14 em homens, 39% da dose foram excretados na urina na forma de metabólitos (para todos os efeitos, não se encontrou medicamento inalterado na urina) e 57% da dose total foram excretados nas fezes. A meia-vida terminal média é de aproximadamente 5-6 horas em homens de 18-60 anos de idade e de 8 horas em homens com mais de 70 anos de idade. ▪ Efeitos Adversos Impotência sexual, diminuição do volume de ejaculação e diminuição da libido. ▪ Contraindicações Mulheres e crianças; Hipersensibilidade aos componentes. Gustavo e Yago - 201 ♦ Alfa Bloqueador ▪ Nomes de compostos ▪ Classe Antagonista do receptores α-adrenérgicos ▪ Mecanismo de Ação Bloqueadores α-adrenérgicos são fármacos antagonistas dos receptores adrenérgicos tipo alfa, utilizados no tratamento da hipertensão arterial sistêmica, disfunção erétil, bexiga neurogênica e da hiperplasia prostática benigna. Muitas das ações importantes das catecolaminas endógenas são mediadas pelos receptores α- adrenérgicos. Os receptores α1 medeiam a contração dos músculos lisos arteriais, venosos e viscerais, enquanto os receptores α2 estão envolvidos na supressão do tônus simpático, aumento do tônus vagai, facilitação da aglutinação das plaquetas, inibição a liberação de NE e acetilcolina das terminações nervosas e regulação dos efeitos metabólicos (p. ex., supressão da secreção de insulina e inibição da lipólise). Os receptores α2 também medeiam a contração de algumas artérias e veias. Os α-antagonistas exibem um amplo espectro de especificidades farmacológicas e são quimicamente heterogêneos. Alguns desses fármacos possuem afinidades marcadamente diferentes pelos receptores α1 e α2. Por exemplo, a prazosina é muito mais potente no bloqueio dos receptores α1 do que dos receptores α2 (i.e., é α1-seletiva), enquanto a ioimbina é α2-seletiva. A fentolamina tem afinidade semelhante pelos dois subtipos. Mais recentemente, foram desenvolvidos fármacos que discriminam os vários subtipos de determinado receptor; assim, por exemplo, a tansulosina é mais potente nos receptores α1A do que nos receptores α1B. O bloqueio dos receptores α1 pode aliviar alguns dos sintomas da HPB, que incluem resistência à emissão da urina. Isto resulta da pressão mecânica na uretra devido ao aumento na massa muscular lisa e ao aumento do tônus muscular liso na próstata e no colo da bexiga mediado pelo receptor α- adrenérgico. O antagonismo α1 permite o relaxamento do músculo liso e diminui a resistência à emissão da urina. A próstata e o trato urinário inferior exibem uma alta proporção de receptores α1A https://pt.wikipedia.org/wiki/Receptor_adren%C3%A9rgico https://pt.wikipedia.org/wiki/Hipertens%C3%A3o_arterial https://pt.wikipedia.org/wiki/Disfun%C3%A7%C3%A3o_er%C3%A9til https://pt.wikipedia.org/wiki/Bexiga_neurog%C3%AAnica https://pt.wikipedia.org/wiki/Hiperplasia_prost%C3%A1tica_benigna Gustavo e Yago - 201 ▪ Uso Clínico Disfunção erétil; Hipertensão arterial sistêmica; Bexiga neurogênica; Hiperplasia prostática benigna; Insuficiência cardíaca congestiva; ▪ Efeitos Adversos Hipotensão postural, síncope, hipotensão ortostática, cefaleia, tontura, astenia; ♦ Sildenafila ▪ Nomes Comerciais Directus®, Viagra®, Virineo®, Viasil®, Vasifil®, Videnfil®, Avafil®, Blupill®, Dejavú®, Revatio®, Sollevare®, Suvvia®, Ah-zul®, Denavas®, Prilo®, Redatim®, Sildara® ▪ Classe Inibidor da 5-fosfodiesterase. ▪ Mecanismo de Ação Disfunção erétil: O mecanismo fisiológico de ereção do pênis envolve a liberação de óxido nítrico (NO) no corpo cavernoso durante a estimulação sexual. O NO então ativa a enzima guanilato ciclase, que resulta em níveis aumentados de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), produzindo relaxamento do músculo liso e influxo de sangue para o corpo cavernoso. A Sildenafila aumenta o efeito do NO ao inibir a fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), que é responsável pela degradação do cGMP no corpo cavernoso. A inibição de PDE-5 pela Sildenafila causa níveis aumentados de cGMP no corpo cavernoso, resultando em relaxamento do músculo liso e influxo de sangue para o corpo cavernoso; Hipertensão arterial pulmonar: Inibe a fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5) no músculo liso da vasculatura pulmonar, onde a PDE-5 é responsável pela degradação do monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). O aumento da concentração de cGMP resulta no relaxamento da vasculatura pulmonar. ▪ Uso Clínico Disfunção erétil; Hipertensão arterial pulmonar; ▪ Farmacocinética Absorção: Rapidamente absorvida; Distribuição: A Sildenafila e o seu principal metabólito circulante, o N-desmetil, apesentam uma ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 96%; Metabolismo: Hepático, principalmente pelas isoenzimas microssomais CYP3A4 (via principal) e CYP2C9 (via secundária); Eliminação: Fezes (~80%, com metabólitos), urina (13%); Gustavo e Yago - 201 ▪ Efeitos Adversos Cefaleia, rubor, tontura, distúrbios visuais, cianopsia, náusea, dispepsia, congestão nasal, rinite, hipersensibilidade, sonolência, taquicardia; hipotensão, mialgia, rash cutâneo, vomito, boca seca, DRGE, convulsão, sensação anormal nos olhos, fechamento ou aperto da garganta, hipoestesia oral, priapismo; ▪ Contraindicações Menores de 18 anos; Pacientes que fazem uso de medicamentos doadores de óxido nítrico, nitratos ou nitritos sob qualquer forma; Hipersensibilidade as componentes; Coadministração com estimuladores da guanilato ciclase, tais como Riociguat;
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