Viroses Neurotrópicas Raiva e Enterovírus (Poliomielite)

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Viroses Neurotrópicas – Raiva e Enterovírus (Poliomielite)
Introdução 
• De maneira geral, as viroses que acometem o sistema nervoso central são infrequentes. 
• Normalmente causam doenças autolimitadas e relativamente sem gravidade. Pois geralmente doenças relacionadas ao SNC apresentam potencial risco de morte e danos neurológicos. Mas temos vírus que podem causar esses danos mais sérios.
• Rotas pelas quais os vírus acessam o SNC: 
- Direto pela barreira hematoencefálica; 
- Carreados por leucócitos; 
- Via nervos espinhais e cranianos. 
• Há uma série de infecções que esses patógenos inflamatórios podem causar: encefalite, meningite, mielite, radiculite, meningoencefalite, encefalomielite, mielorradiculite, meningoencefalorradiculite. 
• Essas infecções que acometem o SNC e podem causar danos neurológicos e podem levar até a morte. De maneira geral, quando complicam, podem causar: 
- Citólise ou apoptose de neurônios ou células da glia; 
- Dano à barreira hematoencefálica; 
- Ataque autoimune de células específicas; 
- Indução de genes virais e repressão de genes celulares; 
- Alteração da migração neuronal; 
- Atenuação da replicação dos progenitores neurais; 
- Bloqueio da produção e do efluxo do fluido cerebroespinhal. 
• As viroses neurotrópicas possuem diversos vírus de DNA e RNA que podem causar as infecções. 
• Quadro com exemplos de vírus de DNA que causam doenças associadas ao SNC dos seres humanos. 
• Quadro com exemplos de vírus de RNA que causam essas viroses neurotrópicas. 
• Dentre eles está o vírus da raiva, que pode causar encefalite, encefalomielite. Sua transmissão é pela saliva. 
• Outra família também importante é a do poliovírus, que causa a poliomielite. Pode causar meningite, encefalite, mielite. Transmissão fecal- oral. 
• Há vários outros vírus que podem infectar o SNC. 
Vírus da Raiva 
• Causa uma encefalomielite viral aguda, progressiva e fatal. 
• Ocorre em mais de 150 países, com maior frequência na África e Ásia, sendo endêmico. 
• É uma zoonose.
 • Grande problema de saúde pública, por causar muitos óbitos por ano, principalmente nessas regiões. 
• Tem importância econômica, pois causa impacto na criação de animais. 
• Transmitida na maioria das vezes através da mordedura de animal infectado.
• Acomete mais crianças com idade inferior a 15 anos. 
Histórico 
• Surgiu em 1800, quando ocorreu um surto na França. 
• Em 1804, Zinke conseguiu relacionar a doença com a saliva de animais raivosos. 
• Em 1808, Pasteur relacionou o vírus com uma propriedade neurotrópica. Desenvolveu a vacina. 
• Em 1903, Remlinger conseguiu filtrar esse agente infeccioso e foram feitos alguns experimentos, que mostraram os corpúsculos de inclusão – efeito citopático* do vírus na célula infectada (em neurônios infectados) 
Alteração que o vírus causa na célula hospedeira que ele infecta* 
Classificação e características 
• É da Ordem Mononegavirales, da Família Rhabdoviridae e Gênero Lyssavirus. 
• Esse gênero possui 14 espécies virais, dentro das quais há vírus rábicos e não-rábicos. Delas, 12 possuem como reservatório o morcego. 
• O vírus da raiva, RABV, genótipo 1, está presente em estirpes selvagens e vacinais. 
• É um vírus de distribuição global, com diferentes sorotipos. 
• Acomete principalmente mamíferos terrestres e morcegos. 
• É um problema de saúde pública e de importância na veterinária. 
Morfologia 
• Possui uma morfologia bem definida, semelhante a um projétil. Uma das extremidades arredondada e a outra plana. 
• A partícula completa tem entre 100 e 300 nm de comprimento (180 nm em média) por 75nm de diâmetro, variando de acordo com a amostra considerada. 
• É possível observar as espículas virais – proteínas de superfície. A glicoproteína G. 
• É um vírus envelopado (camada contínua em vermelho), o que quer dizer que ele carrega parte da membrana citoplasmática da célula hospedeira ao sair. 
• O capsídeo (em laranja), representado com os capsômeros (proteína M). 
• Seu material genético é uma fita de RNA linear com proteínas L e P, envolvidas com a biossíntese viral do material genético, entre outras proteínas importantes. 
• O capsídeo do vírus da raiva, juntamente com o material genético - o RNA do vírus, forma o Complexo Ribonucleoproteico (RNP). 
• Organização do genoma: fita simples não segmentada de RNA, de polaridade negativa. Possui proteínas estruturais e não-estruturais. 
• Funções das proteínas do vírus. 
• É um vírus pouco resistente aos agentes químicos.
• Inativado por diversas soluções: éter, clorofórmio, sais, ácidos e álcalis fortes, fenol, formol, desinfetantes, detergentes, surfactantes, solventes orgânicos, agentes oxidantes, compostos quaternário de amônio, preparações iodadas, etanol a 70%, beta- propiolactona e tripsina. 
• É necessário fazer a desinfecção química de instrumentos cirúrgicos e do ambiente quando feito algum procedimento/necropsia em animais infectados. Ex:
• Os vírus da raiva podem ser inativados por agentes físicos como calor a 80 graus celsius por 2 min, radiação UV, raios X, assim como em temperatura e luminosidade excessivas (luz solar por 14 dias, a 30 graus). 
• A 4 graus C os vírus se mantem infecciosos por dias; a -70 graus C congelados ou liofilizados durante anos. 
Biossíntese 
• A primeira etapa da biossíntese viral é a adsorção – as espículas virais se ligam ao receptor específico da célula hospedeira. Um receptor da célula ao qual o vírus tem tropismo. 
• O vírus é endocitado, depois ele sai do endossomo e começa sua replicação do material genético no citoplasma da célula. 
• Primeiro é replicado o material genético – as proteínas não estruturais, enche a célula desse material; depois começa a traduzir as proteínas envolvidas com a estrutura da partícula viral, proteínas estruturais – espículas virais, as quais serão traduzidas e direcionadas para a membrana da célula hospedeira; são as proteínas do capsídeo, que vão forma-lo. 
• Após isso tudo, há a montagem da partícula viral e a liberação dela através do brotamento – carregando com ele parte da membrana citoplasmática da célula hospedeira, se tornando um vírus envelopado.
Sempre lembrando que de uma célula sai centenas/milhares de partículas virais, então essa célula será lesionada nessa biossíntese viral. 
Patogênese 
• A transmissão do vírus da raiva pode acontecer de algumas formas. A principal delas – que acontece na maioria dos casos - é através da mordedura de um animal infectado e a pessoa pode adquirir a doença. Um dos lugares onde o vírus está presente e se replica é nas glândulas salivares – tanto dos humanos quanto dos animais. E através da mordedura a lesão que causará será uma porta de entrada do vírus que está na saliva do animal entrar no ser humano. O cachorro infectado apresenta alguns sintomas, dentre eles, uma agressividade maior. 
• A mordedura lesiona a pele, permitindo que o vírus presente na saliva entre no organismo. 
• Apesar dessa forma ser a principal forma de transmissão existem outras formas: a lambedura de mucosas íntegras por um animal com raiva; através de transplante de córnea; aerossóis. 
• Após a inoculação viral pela transmissão, há a replicação do vírus no tecido muscular – na porta de entrada do vírus, onde o animal mordeu a pessoa. Depois de um tempo, com uma grande concentração de vírus no tecido muscular, eles vão invadir as fibras nervosas, através das junções neuromuscular e se deslocam via SNP até o SNC. 
• Primeiro, atingem a medula e a raiz do gânglio dorsal. Ali vão se replicar e migram para o cérebro, fazendo a infecção do tecido cerebral. 
• Após a infecção do cérebro, o vírus faz o movimento chamado antirretrógrado, pelo qual a partir do cérebro ele vai para outros sítios anatômicos, incluindo glândulas salivares, rins, córneas e vários outros tecidos. 
• O vírus da raiva pode se manifestar no animal de duas formas: pode atingir o sistema límbico, fazendo com que o animal tenha a chamada raiva furiosa ou pode atingir o neurocórtex, fazendo com que o animal tenha a chamada raiva muda – associada a depressão, coma,parada respiratória e morte. Normalmente, a raiva furiosa está mais associada a animais carnívoros, mas nada impede que tenham a raiva muda. 
Manifestações clínicas 
Raiva humana 
• O período de incubação do vírus é de 2 a 12 semanas. É variável, pois depende da quantidade de vírus e do local onde aconteceu a inoculação viral. Quanto mais perto do cérebro, mais rápido a infecção vai progredir para a infecção do tecido cerebral. 
• O infectado é assintomático durante o período de incubação.
• O início da doença – primeira fase, dura de 2 a 10 dias. Sintomas: uma leve alteração de comportamento, cefaleia, sensação de angústia, elevação discreta da temperatura, dor, irritação e prurido no local da lesão. 
• Fase de excitação e agressividade. Sintomas: Sensibilidade a luz e som, dilatação da pupila, aumento da salivação, com espasmos nos músculos de deglutição, hidrofobia – por não conseguir deglutir, então se “afoga” com a água -, espasmos dos músculos respiratórios e convulsões. 
• Fase de paralisia generalizada; 
• Evolução: óbito. 
• Depois que a pessoa começa a desenvolver os sintomas, é muito difícil reverter o quadro clínico. Por causa disso é muito grave, pois a chance da pessoa morrer é muito grande. Depois que a pessoa inicia a manifestação da doença não tem mais tratamento.
Raiva canina 
• O período de incubação é de 3 a 8 semanas. 
• Depois da incubação, provoca uma mudança súbita no comportamento do animal. 
• Fase raivosa: o animal apresenta hiperexcitabilidade, nervosismo, ansiedade, aumento da salivação, sensibilidade a luz e sons e tendência a morder. 
• Fase paralítica: depressão e paralisia progressiva na faringe, laringe e membros. 
• Termina em coma e morte. 
• Nem todos os cachorros passarão pelas duas fases. Alguns podem ir diretamente desde a mudança súbita do comportamento para a fase paralítica – coma e morte. Mas na maioria das vezes passa pelas fases.
Epidemiologia 
• Distribuição geográfica mundial; 
• Em algumas regiões permanece epidêmica; 
• Possui múltiplos reservatórios, muitos animais podem ser; 
• Cães são a fonte da maior parte das infecções humanas, por conviver com humanos nos centros urbanos e são animais que mordem. 
• Infecções causam milhares de mortes todos os anos, principalmente na África e na Ásia. 
• Em 2004 na América Latina os morcegos hematófagos foram os principais transmissores. 
• No Brasil: canídeos, primatas e morcegos hematófagos são os principais transmissores da raiva. Frequente no Norte e Nordeste, maior número de casos. 
• Diversos animais mantêm esse vírus circulando: manutenção do vírus no ciclo aéreo – com os morcegos, ciclo rural – cavalos, bois, ciclo urbano – cães e gatos e ciclo silvestre – lobos, macacos e diversos outros mamíferos. Pela ampla gama de reservatórios e diversos ciclos se mantendo, é um vírus difícil de exterminar totalmente. 
Diagnóstico laboratorial 
• Detecção do antígeno viral, através de uma imunofluorescência direta, vendo no microscópio o vírus marcado. 
• Isolamento viral, da amostra da pessoa e inocula em cultura de células de neuroblastoma ou camundongos lactentes.
• Sorologia com teste de neutralização e ensaios imunoenzimáticos. 
• Técnicas moleculares são muito importantes. Obrigatórias em caso de raiva humana. Feitas através da amplificação do gene da proteína N que fica no material genético; RT-PCR e sequenciamento. 
• O vírus da raiva, por causar uma doença muito grave e ser de fácil transmissão, é um vírus de notificação compulsória, precisando ser notificado o aparecimento da doença em qualquer lugar que aparecer, no caso da raiva humana. 
Prevenção e controle 
• Não há tratamento eficaz após o aparecimento dos sintomas. Muito raro que depois do aparecimento dos sintomas alguém sobreviva a raiva. 
• É importante a vacinação de animais e o controle de morcegos hematófagos. 
• O esquema profilático pré-exposição, ou seja, a vacinação sem ter sido exposto ao vírus, está destinado apenas a grupos de risco: veterinários, pessoas que trabalham com criação de animais ou lidam com animais em geral. 
• O esquema profilático pós-exposição: para as pessoas em geral, caso sejam mordidas por um animal ou submetidas a situações de risco, podem fazer esse esquema profilático pós-exposição. As situações para fazer esse uso devem ser avaliadas.
O primeiro passo do esquema profilático pós-exposição é a assepsia do ferimento, a avaliação da exposição (local, tamanho) e decidir quais medidas serão tomadas. Se precisar, a pessoa é encaminhada para a vacinação ou vacinação e soroterapia, dependendo da situação que a pessoa foi exposta. 
• Existe um quadro com esquema da profilaxia pós exposição da raiva humana. 
• Deve-se considerar o tipo de exposição/contato que teve. A partir disso, haverá um tratamento específico. 
• A raiva tem uma importância muito grande, inclusive há o dia da raiva pela OMS – para conscientização sobre o vírus, a gravidade da doença e o que ele pode causar. Dia 28 de Setembro. Começou em 2016.
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Enterovírus 
• É o vírus da poliomielite.
• É da família Picornaviridae, que tem diversos Gêneros, entre eles, os Enterovírus e Hepatovírus. 
• Dentre os enterovírus, estão os poliovírus – vírus da poliomielite. 
Classificação e característica – Enterovírus
• São vírus não envelopados. 
• Possui capsídeo icosaédrico – capa proteica que protege o material genético do vírus. Formado pelos capsômeros – proteína Vp1, Vp2 e Vp3 principalmente. 
• O material genético do vírus é de RNA, com proteína ligada ao genoma. 
• Os enterovírus (EV) são estáveis em uma faixa de pH de 3 a 9. 
• São rapidamente inativados por formaldeído a 0,3%; ácido clorídrico a 0,1N; cloro residual livre na proporção de 0,3 a 0,5 ppm; e glutaraldeído a 2%. 
• O grau de inativação desses compostos depende da concentração do vírus, do pH, da presença de material orgânico e do tempo de contato. 
• Os vírus são resistentes a muitos desinfetantes usados nos laboratórios, como álcool etílico a 70%, lisol a 5%, álcool isopropílico (70 a 95%) e compostos quaternários de amônio a 1%, além de solventes lipídicos como éter e clorofórmio. 
• São termolábeis, sendo destruídos pela exposição a 42 graus C. E podem ficar estáveis por anos, em temperaturas entre -20 graus C e -70 graus C. 
• São inativados pela luz UV ou por dessecação, principalmente em superfícies. 
• A organização do genoma é uma fita simples de RNA, de polaridade positiva. 
Conseguimos ver as proteínas estruturais representadas pelas proteínas do capsídeo. E também vemos as não estruturais, relacionadas a replicação do material genético do vírus, dentro da célula hospedeira.
Biossíntese viral 
• A primeira etapa é a adsorção, quando o vírus se liga aos receptores específicos da célula hospedeira. Ocorre a penetração/o desnudamento – dissolução do capsídeo do vírus e a exposição/liberação do material genético no citoplasma da célula hospedeira. 
• É um vírus de RNA e será processado no citoplasma, na mesma forma de biossíntese que vemos aprendendo. Replica o RNA, enche a célula dele e começa a produção de proteínas estruturais. 
• Ocorre a montagem da partícula viral e ele é liberado por lise. Ocorre a lise da célula depois que ela está cheia de partículas virais formadas, ocorrendo a liberação das partículas virais. 
Vírus da Poliomielite 
• É uma doença infecciosa aguda, que em sua forma grave afeta o SNC. 
• Ocasiona a destruição dos neurônios motores na medula espinhal, causando paralisia flácida. 
• A forma paralítica da poliomielite corresponde a menos de 1% dos infectados com os poliovírus.
• A maioria dos casos são assintomáticos ou com sintomas brandos. 
• São enterovírus típicos. 
• Há três sorotipos de Poliovirus: 1, 2 e 3. 
Patogênese 
• A fase inicial da poliomielite ocorre na orofaringe e no TGI. O vírus possui tropismo pelas células da mucosa da orofaringe e tonsilas e pela mucosa intestinal e das placas de Peyer. 
• A transmissão do vírus é através da ingestão ou inalação dos vírus,levando ao contato com as mucosas e células às quais possui tropismo, fazendo a biossíntese, pela qual acontece a lise das células. Fase inicial. 
• O vírus está presente na saliva e fezes. 
• Quando os vírus chegam no TGI, também replicam, fazendo lise das células, liberando as partículas virais. 
• A partir da infecção, fase inicial, onde o vírus está o TGI e SR, ocorre a infecção e replicação dos vírus nos linfonodos cervicais e mesentéricos profundos. Fase chamada de disseminação linfática. 
• Com essa replicação nos linfonodos, os vírus ganham a corrente sanguínea e a pessoa tem a viremia primária. Disseminação sanguínea. 
• Essa viremia primária pode dar acesso ao SNC, para que o vírus invada e dê início à fase neurológica. 
• Outra possibilidade, a partir da viremia primária, é a invasão do sistema retículo endotelial (SRE) – e com ele nódulos linfáticos, medula espinhal e baço. A partir desse SRE, ocorre uma viremia secundária, a qual gera invasão do SNC, dando início a fase neurológica da poliomielite. 
Manifestações clínicas 
• Poliomielite abortiva: forma mais comum e mais leve, podendo apresentar febre, cansaço, sonolência, cefaleia, náusea, vômito, prisão de ventre e dor na garganta. 
• Poliomielite não-paralítica: é uma meningite viral, com os mesmos sintomas da poliomielite abortiva e além deles a pessoa apresenta: rigidez na nuca e dor nas costas e na nuca. Dura de 2 a 10 dias, com recuperação relativamente rápida e completa. 
• Poliomielite paralítica: a mais grave. Representa menos de 1% das infecções (mas é um vírus de fácil transmissão). Nessa manifestação clínica, a doença se manifesta de 4 a 10 dias, que é o tempo de incubação, com a paralisia já se apresentando de 2 a 5 dias após o aparecimento dos sintomas iniciais inespecíficos. O que leva a essa paralisia é que há uma inflamação e destruição da massa cinzenta do SNC, especialmente a medula espinhal – 80% dos pacientes têm paralisia residual. 
• Outros enterovírus também podem causar essa paralisia flácida – EV-71. 
• Síndrome Pós-polio: com o passar do tempo, décadas após a pessoa ter a poliomielite paralítica, pode haver a síndrome, pela qual o indivíduo apresentará fraqueza, fadiga e dor. Esses sintomas começam nas áreas afetadas. Acontece atrofia muscular progressiva pós-poliomielite. 
Epidemiologia 
• Apresentou três fases no mundo: a endêmica – presente em todos os lugares, era uma doença normal. Com as medidas de higiene e saneamento básico sendo desenvolvidas, passou a ser epidêmica – prevalência em alguns locais. Após a chegada da vacina, com sua cobertura de vacinação bastante eficaz, temos a fase pós-vacinal – na qual é erradicada em muitos países, inclusive no Brasil. 
• Ocorria no mundo todo. Em 1955 – Europa, América do Norte e Oceania. E, com a vacina, houve 99% de queda dos casos. 
• Atinge grupos etários diversos, com as crianças sendo mais suscetíveis. 
• Os humanos são o único reservatório dessa doença. 
• No Brasil foi erradicada em 1994, através da imunização em massa de todas as crianças menores que 5 anos, 2x ao ano. 
• Taxa de incidência no Brasil. Era alta até 1980, marcando os dias nacionais da campanha de vacinação em massa das crianças. Essa cobertura vacinal cresceu e como consequente, a incidência da doença diminuiu, até ser erradicada.
• Os movimentos anti-vacinas representam um perigo de retorno dessas doenças, e de outras já erradicadas. 
• Os casos de paralisia flácida causados pela poliomielite – rosa bem clara; 
• Casos por outras causas, sem ser a poliomielite – na barra com rosa mais escuro. 
• Desde a erradicação, erradicou-se essa paralisia flácida por poliomielite. Mostrando a importância da vacinação em massa.
É uma doença de notificação compulsória, pela forma de transmissão fácil e por poder causar uma doença grave. Tem que ser notificada assim que aparecer em qualquer lugar.
Diagnóstico 
• Observação de aspectos clínicos e epidemiológicos. 
• Confirmação laboratorial. Através de amostras de fezes, urina e swab retal. 
• Cultura de células – inocular esse amostra de pacientes em células suscetíveis a esse vírus e observar os efeitos citopáticos, que são as alterações específicas que o vírus vai causar naquela célula. 
• Teste de Neutralização com antissoro. 
• RT-PCR. 
• Sequenciamento. 
Prevenção e controle 
• Vacinação: 
- Vacina Salk (VIP): intramuscular. Possui vírus inativados. Aplicada em crianças de 2 meses, 4 meses e 6 meses, ou crianças de 15 meses e 4 anos imunocomprometidas. Qualquer pessoa pode tomar, pois ela é muito segura. 
- Vacina Sabin (VOP): oral. Possui vírus atenuados. A partir dos 15 meses em crianças saudáveis, sem imuno- comprometimentos. Ela deve ser aplicada em crianças mais velhas porque existem casos (raros) de poliomielite associada à vacina, e geralmente está envolvida a algum tipo de imunossupressão. Aplicada nos 15 meses e 4 anos, como reforço, em crianças saudáveis. 
Outros casos por enterovírus 
• Esses vírus podem causar doenças, além do vírus da poliomielite: 
- Meningite viral (EV-17); 
- Encefalite; 
- Doenças cardíacas; 
- Doenças musculares; 
- Diabetes tipo 1;
- Infecções oculares
Dentro dos enterovírus existem diferentes classes, diferentes tipos, sorotipos de vírus que podem causar diferentes doenças.