Tutoria Imunologia - Infecções Bacterianas - SP 2.4

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Lucas Ferraz
Medicina – 2ºP
2
SP 2.4
OBJETIVOS:
1) Definir infecção e diferenciá-la da inflamação.
2) Descrever a biologia das bactérias (morfologia, estrutura, classificação replicação e patogênese).
3) Descrever o mecanismo de agressão por bactérias intra e extracelulares.
4) Conceituar microbiota normal, localizá-la e diferenciá-la das patogênicas.
5) Explicar os mecanismos inatos e específicos na defesa contra as bactérias.
6) Compreender sistema complemento 
7) Descrever os mecanismos de febre e a ação dos antitérmicos.
08)Discutir os tipos de imunização.
09) Entender o complexo principal de histocompatibilidade
1) Definir infecção e diferenciá-la da inflamação.
→ Infecção, segundo o Ministério da Saúde, é a penetração e desenvolvimento ou multiplicação de um agente infeccioso no organismo do homem ou outro animal. Quando a infecção gera sinais e sintomas, temos um caso de doença infecciosa. Nem sempre os agentes infecciosos, causam doenças infecciosas. Nesse processo, as células de defesa tentam combater os micro-organismos, o que normalmente dá origem ao aparecimento de pus. Alguns sintomas que podem ser causados por infecções: Febre; Dor no local infectado; Aparecimento de pus; Dores musculares; Diarreias; Fadiga; Tosse.
→ Inflamação é uma resposta do organismo a uma agressão, como cortes e batidas. A inflamação pode partir, também, do sistema imunológico. Nesse caso, são as nossas células de defesa que agridem o corpo. No processo inflamatório, ocorre dilatação dos vasos, aumento do fluxo sanguíneo e de outros fluidos corporais para o local lesionado. Por isso, esse processo causa sintomas como: Vermelhidão; Inchaço; Dor; Aquecimento da área.
→ Agentes infecciosos
Os agentes infecciosos são aqueles organismos responsáveis por desencadear infecções ou doenças infecciosas. Os principais agentes infecciosos são os vírus, bactérias, protozoários e fungos, entretanto, outros organismos como os helmintos, também podem ser assim denominados, não sendo essa, portanto, uma definição que engloba apenas micro-organismos.
Os agentes infecciosos podem penetrar no nosso organismo por diferentes vias. Alguns agentes, por exemplo, são capazes de invadir nosso corpo pela pele, outros pelas mucosas e também pela via respiratória.
→ Exemplos de doenças infecciosas
Nem sempre nosso organismo é capaz de deter um agente infeccioso, o qual acaba desencadeando lesões e resposta do hospedeiro. Nesse caso, observamos alterações no organismo e o surgimento de algumas manifestações clínicas, o que indica que o hospedeiro está com uma doença infecciosa. São exemplos: Catapora; Cólera; Dengue; Febre amarela; Gripe; Hepatite; Malária; Rubéola; Sarampo; Sífilis; Tétano; Toxoplasmose; Tuberculose.
As doenças infecciosas podem causar diferentes sintomas a depender do agente infeccioso e também da saúde de cada indivíduo. Entre os sintomas das doenças infecciosas, podemos citar febre, dor de cabeça, dor no corpo, dores abdominais, diarreia, náusea, vômito, cansaço, mal-estar, dor ao urinar, corrimento nasal, entre tantos outros.
Infecção hospitalar
A infecção hospitalar é aquela infecção que ocorre após a admissão de um paciente em um hospital. Ela pode se manifestar quando o paciente está ainda no hospital ou quando ele já recebeu alta. Nesse último caso, só se pode afirmar que se trata de uma infecção hospitalar caso seja possível determinar a origem da infecção.
Infecção generalizada
A infecção generalizada é definida pelo Instituto Latino Americano de Sepse como “uma condição de risco de vida que surge como resposta do corpo a uma infecção, danificando os seus próprios tecidos e órgãos”. Qualquer infecção pode evoluir para uma infecção generalizada, entretanto, a infecção por Pneumococcos está entre as principais causas desse problema.
Além de qualquer infecção poder desencadear uma infecção generalizada, qualquer pessoa pode apresentar esse problema. Vale salientar, no entanto, que algumas pessoas merecem atenção redobrada para evitar essa importante complicação, como é o caso de pacientes com HIV, pacientes em tratamento de câncer, recém-nascidos e idosos.
A infecção generalizada é grave e pode desencadear até mesmo a morte do indivíduo. Diante disso, é essencial destacar a necessidade de se tratar a infecção generalizada logo em seu início, sendo fundamental, portanto, um diagnóstico precoce.
Infecção urinária
A infecção urinária, ou infecção do trato urinário, é uma infecção relativamente comum, principalmente em mulheres, que pode ser grave caso não seja feito o tratamento adequado. Ela é desencadeada, geralmente, por bactérias que se instalam nas diferentes partes do sistema urinário. Comumente, a infecção urinária é causada por bactérias presentes naturalmente no intestino humano.
Quando a infecção está concentrada na uretra, chamamos o caso de uretrite. Quando a infecção atinge a bexiga, temos um caso de cistite. Quando essa atinge os rins, temos um caso de pielonefrite.
Entre os principais sintomas de infecção urinária podemos destacar: dor ao urinar, necessidade frequente de urinar, eliminação de pequena quantidade de urina a cada micção, dor na região lombar, febre e odor forte na urina.
Geralmente, as infecções urinárias são tratadas com uso de antibióticos, os quais devem ser usados no horário certo e pelo período recomendado pelo médico, mesmo que os sintomas do problema já tenham cessado. O uso incorreto está associado com a seleção de bactérias resistentes.
2) Descrever a biologia das bactérias (morfologia, estrutura, classificação replicação e patogênese).
CLASSIFICAÇÃO
As bactérias são classificadas em três grupos básicos, de acordo com a forma: cocos, bacilos e espiroquetas. Os cocos são esféricos, os bacilos exibem forma de bastonete, e os espiroquetas são espiralados.
Algumas bactérias variam quanto à forma, sendo referidas como pleomórficas (com muitas formas). A forma de uma bactéria é determinada por sua parede celular rígida. O aspecto microscópico de uma bactéria corresponde a um dos critérios mais importantes utilizados em sua identificação.
Além de suas formas características, o arranjo das bactérias é importante. Por exemplo, alguns cocos organizam-se em pares (diplococos), alguns em cadeias (estreptococos), e outros, em agrupamentos semelhantes a um cacho de uvas (estafilococos). Esses arranjos são determinados pela orientação e pelo grau de ligação das bactérias quando da divisão celular. O arranjo dos bacilos e das espiroquetas exibe menor importância médica e não será descrito neste capítulo introdutório. 
As bactérias variam em tamanho desde até cerca de 0,2 a 5 μm. As menores bactérias (Mycoplasma) exibem tamanho aproximadamente equivalente aos maiores vírus (poxvírus) e correspondem aos menores organismos capazes de existir fora de um hospedeiro. As bactérias bacilares mais longas exibem tamanho similar ao de algumas leveduras e hemácias humanas (7 μm).
estrutura
Parede celular
A parede celular é o componente mais externo, sendo comum a todas as bactérias (exceto espécies de Mycoplasma, envoltas por uma membrana celular e não por uma parede celular). Algumas bactérias exibem propriedades superficiais externas à parede celular, como uma cápsula, flagelos e pili, que correspondem a componentes menos comuns.
A parede celular é uma estrutura em multicamadas situada externamente à membrana citoplasmática. É composta por uma camada interna de peptideoglicano e uma membrana externa que varia quanto à espessura e à composição química, dependendo do tipo de bactéria. O peptideoglicano confere sustentação estrutural e mantém a forma característica da célula.
→ Paredes celulares de bactérias gram-positivas e gram-negativas 
A estrutura, composição química e espessura da parede celular diferem em bactérias gram-positivas e gram-negativas.
(1) A camada de peptideoglicano é muito mais espessa em bactérias gram-positivas que em gram-negativas. Algumas bactérias gram-positivas também apresentam fibras de ácido teicoico que se projetam para fora do peptideoglicano, fato não observado em bactériasgram-negativas. 
(2) Contrariamente, os organismos gram-negativos possuem uma camada externa complexa, consistindo em polissacarídeos, lipoproteínas e fosfolipídeos. Situado entre a camada da membrana externa e a membrana citoplasmática encontra-se o espaço periplasmático, que, em algumas espécies, corresponde ao sítio de enzimas denominadas β-lactamases, as quais degradam penicilinas e outros fármacos β-lactâmicos.
Membrana citoplasmática
Internamente adjacente à camada de peptideoglicano da parede celular localiza-se a membrana citoplasmática, composta por uma bicamada fosfolipídica similar àquela de células eucarióticas quanto ao aspecto microscópico. As duas são quimicamente similares, porém as membranas eucarióticas contêm esteróis, ao contrário dos procariotos em geral. A membrana desempenha quatro funções importantes: (1) transporte ativo de moléculas para o interior da célula, (2) geração de energia pela fosforilação oxidativa, (3) síntese de precursores da parede celular e (4) secreção de enzimas e toxinas.
Mesossomo
Esta invaginação da membrana citoplasmática é importante durante a divisão celular, quando atua como a origem do septo transverso que divide a célula pela metade, e como sítio de ligação do DNA que se tornará o material genético de cada célula-filha.
Citoplasma
O citoplasma exibe duas áreas distintas quando observado ao microscópio eletrônico: 
(1) Uma matriz amorfa que contém ribossomos, grânulos de nutrientes, metabólitos e plasmídeos; 
(2) Uma região nucleoide interna composta por DNA.
A. Ribossomos 
Os ribossomos bacterianos são o sítio da síntese proteica, como nas células eucarióticas, porém diferem dos ribossomos eucarióticos em relação ao tamanho e à composição química.
B. Grânulos 
O citoplasma contém vários tipos diferentes de grânulos que atuam como áreas de armazenamento de nutrientes e coram-se de modo característico com determinados corantes.
C. Nucleoide 
O nucleoide corresponde à região do citoplasma onde o DNA está localizado.
D. Plasmídeos
 Os plasmídeos são moléculas de DNA de fita dupla, circulares e extracromossomais, capazes de replicar-se independentemente do cromossomo bacteriano.
E. Transposons 
Os transposons são segmentos de DNA que se deslocam prontamente de um sítio a outro, tanto no interior, como entre os DNAs de bactérias, plasmídeos e bacteriófagos.
Cápsula 
A cápsula é uma camada gelatinosa que reveste toda a bactéria. É composta por polissacarídeos, exceto no bacilo do antraz, que possui uma cápsula de ácido D-glutâmico polimerizado. Os açúcares que compõem o polissacarídeo variam de uma espécie bacteriana a outra, e, frequentemente, determinam o tipo sorológico de uma espécie. Por exemplo, existem 84 tipos sorológicos distintos de Streptococcus pneumoniae, os quais são distinguidos pelas diferenças antigênicas dos açúcares da cápsula polissacarídica.
A cápsula é importante por quatro razões: 
(1) É um determinante da virulência de diversas bactérias, uma vez que limita a capacidade de fagócitos engolfarem as bactérias.
(2) A identificação específica de um organismo pode ser realizada pelo uso de um antissoro contra o polissacarídeo capsular. Na presença do anticorpo homólogo, a cápsula sofrerá um intumescimento expressivo. Esse fenômeno de intumescimento, utilizado no laboratório clínico para identificar certos organismos, é denominado reação de Quellung
(3) Os polissacarídeos capsulares são utilizados como antígenos em determinadas vacinas, uma vez que são capazes de elicitar anticorpos protetores.
(4) A cápsula pode desempenhar um papel na adesão das bactérias aos tecidos humanos, a qual consiste em uma etapa inicial importante da infecção.
Flagelos 
Os flagelos são apêndices longos, semelhantes a um chicote, que deslocam as bactérias em direção aos nutrientes e outros fatores atrativos, processo denominado quimiotaxia. O longo filamento que atua como um propulsor é composto por várias subunidades de uma única proteína, a flagelina, organizadas em diversas cadeias entrelaçadas. A energia para a movimentação, a força próton motiva, é fornecida pela adenosina trifosfato (ATP), derivada da passagem de íons através da membrana.
Os flagelos exibem importância médica por duas razões: 
(1) Algumas espécies de bactérias móveis, por exemplo, E. coli e espécies de Proteus, são causas comuns de infecções do trato urinário. Os flagelos podem desempenhar papel na patogênese por propelirem as bactérias ao longo da uretra até a bexiga. 
(2) Algumas espécies de bactérias, por exemplo, espécies de Salmonella, são identificadas no laboratório clínico pelo uso de anticorpos específicos contra proteínas flagelares.
Pili (fímbrias)
Os pili são filamentos semelhantes a pelos, que se estendem a partir da superfície celular. São mais curtos e lineares que os flagelos, sendo compostos por subunidades de uma proteína, a pilina, organizadas em fitas helicoidais. São encontrados principalmente em organismos gram-negativos. 
Os pili desempenham dois papéis importantes: 
(1) Medeiam a ligação das bactérias a receptores específicos da superfície de células humanas, etapa necessária à iniciação da infecção por alguns organismos. Mutantes de Neisseria gonorrhoeae que não formam pili não são patogênicos. 
(2) Um tipo especializado de pilus, o pilus sexual, estabelece a ligação entre as bactérias macho (doadora) e fêmea (receptora) durante a conjugação.
Glicocálix (camada limosa)
O glicocálix consiste em um revestimento polissacarídico secretado por muitas bactérias. Ele reveste as superfícies como um filme e possibilita a firme aderência das bactérias a estruturas variadas, por exemplo, pele, válvulas cardíacas e cateteres. Também medeia a adesão de certas bactérias, como Streptococcus mutans, à superfície dos dentes. Isso desempenha papel importante na formação da placa dental, o precursor da cárie dental.
REPLICAÇÃO
As bactérias reproduzem-se por fissão binária, processo em que uma célula parental se divide, originando duas células-filhas. Pelo fato de uma célula originar duas células-filhas, é referido que as bactérias realizam crescimento exponencial (crescimento logarítmico), ou seja, a primeira bactéria produzirá 16 bactérias após 4 gerações.
O tempo de duplicação (geração) das bactérias varia de somente 20 minutos, no caso de Escherichia coli, a mais de 24 horas, no caso de Mycobacterium tuberculosis. O crescimento exponencial e o tempo curto de duplicação de alguns organismos resultam na rápida geração de grande número de bactérias. Por exemplo, um organismo E. coli originará uma progênie superior a 1000 em aproximadamente três horas, e acima de um milhão em cerca de sete horas. O tempo de duplicação varia não somente em relação à espécie, mas também de acordo com a quantidade de nutrientes, temperatura, pH e outros fatores ambientais.
patogênese
Um micro-organismo é considerado um patógeno quando é capaz de causar doença; entretanto, alguns organismos são altamente patogênicos, isto é, frequentemente causam doença, enquanto outros raramente o fazem. Patógenos oportunistas são aqueles que raramente, ou nunca, causam doença em indivíduos imunocompetentes, mas são capazes de causar infecções graves em pacientes imunocomprometidos.
A virulência é uma medida quantitativa da patogenicidade, sendo determinada pelo número de organismos requeridos para causar a doença. A dose letal de 50% (DL50) representa o número de organismos necessários para matar metade dos hospedeiros, e a dose infectante de 50% (DI50) corresponde ao número necessário para causar infecção em metade dos hospedeiros. A dose infectante de um organismo necessária para causar doença varia significativamente entre as bactérias patogênicas. Por exemplo, Shigella e Salmonella causam diarreia ao infectarem o trato intestinal; contudo, a dose infectante de Shigella é inferior a 100 organismos, enquanto a dose infectante para Salmonella é da ordem de 100.000 organismos. A dose infectante das bactérias depende principalmente de seus fatores de virulência, como, por exemplo, se os pili permitem sua adesão adequadaà membrana mucosa, se produzem exotoxinas ou endotoxinas, se apresentam uma cápsula para proteção contra a fagocitose e se são capazes de sobreviver às diferentes defesas inespecíficas do hospedeiro, como o ácido estomacal.
As bactérias causam doenças por dois mecanismos principais: (1) produção de toxinas e (2) invasão e inflamação.
As toxinas são classificadas em duas categorias gerais; exotoxinas e endotoxinas. As exotoxinas são polipeptídeos liberados pela célula, enquanto as endotoxinas correspondem a lipopolissacarídeos (LPS) que são parte integral da parede celular. As endotoxinas são observadas apenas em bacilos e cocos gram-negativos, não são liberadas ativamente pela célula, e causam febre, choque e outros sintomas generalizados.
ESTÁGIOS DA PATOGÊNESE BACTERIANA
A maioria das infecções bacterianas é adquirida a partir de uma fonte externa, e os estágios da infecção nesses casos são descritos a seguir. Algumas infecções bacterianas são causadas por membros da microbiota normal e, como tal, não são transmitidas diretamente antes do estabelecimento da infecção. 
Uma sequência geral dos estágios da infecção ocorre das seguintes maneiras: 
(1) Transmissão a partir de uma fonte externa até a porta de entrada;
(2) Evasão das defesas primárias, como a pele ou o ácido estomacal; 
(3) Adesão às membranas mucosas, geralmente por bactérias que apresentam pili; 
(4) Colonização decorrente do crescimento das bactérias no sítio de adesão; 
(5) Sintomas da doença causados pela produção de toxina, ou invasão acompanhada de inflamação; 
(6) Respostas do hospedeiro, tanto inespecíficas como específicas (imunidade), durante os estágios 3, 4 e 5; 
(7) Progressão ou resolução da doença.
DETERMINANTES DA PATOGÊNESE BACTERIANA
1. Transmissão
Um entendimento sobre o mecanismo de transmissão de bactérias e outros agentes infecciosos é extremamente importante do ponto de vista de saúde pública, pois a interrupção da cadeia de transmissão consiste em uma ótima forma de prevenção de doenças infecciosas. O mecanismo de transmissão de várias doenças infecciosas ocorre de “humano para humano”, porém as infecções são também transmitidas por fontes não humanas, como solo, água e animais. Os fômites são objetos inanimados, como toalhas, que atuam como uma fonte de micro-organismos capazes de causar doenças infecciosas.
2. Adesão às superfícies celulares
Determinadas bactérias possuem estruturas especializadas, por exemplo, pili, ou produzem substâncias, por exemplo, cápsulas ou glicocálices, que permitem sua adesão à superfície das células humanas, aumentando assim sua capacidade de causar doenças. Esses mecanismos de adesão são essenciais para os organismos que se ligam às membranas mucosas; mutantes desprovidos desses mecanismos frequentemente não são patogênicos.
3. Invasão, inflamação e sobrevivência intracelular
Um dos dois principais mecanismos pelos quais as bactérias causam doença consiste na invasão do tecido, seguida pela inflamação.
Várias enzimas secretadas por bactérias invasivas desempenham papel na patogênese. Dentre as mais proeminentes estão
(1) a colagenase e hialuronidase, que degradam o colágeno e o ácido hialurônico, respectivamente, permitindo, assim, a disseminação das bactérias através do tecido subcutâneo;
(2) a coagulase, produzida por Staphylococcus aureus, acelera a formação de um coágulo de fibrina a partir de seu precursor, o fibrinogênio (esse coágulo pode proteger as bactérias contra a fagocitose por isolar a área infectada e revestir os organismos com uma camada de fibrina);
(3) a imunoglobulina A (IgA) protease, que degrada IgA, permitindo a adesão do organismo às membranas mucosas, sendo produzida principalmente por N. gonorrhoeae, Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae:
(4) leucocidinas, que são capazes de destruir leucócitos neutrófilos e macrófagos.
4. Produção de toxinas
O segundo principal mecanismo pelo qual as bactérias causam doenças consiste na produção de toxinas.
3) Descrever o mecanismo de agressão por bactérias intra e extracelulares.
As exotoxinas são produzidas por várias bactérias gram-positivas e gram-negativas, ao contrário das endotoxinas, presentes apenas em bactérias gram-negativas. A característica essencial das exotoxinas é serem secretadas pelas bactérias, enquanto a endotoxina é um componente da parede celular.
Bactérias gram-positivas
As exotoxinas produzidas por bactérias gram-positivas exibem vários mecanismos de ação diferentes e causam diferentes efeitos clínicos.
Os mecanismos de ação e os efeitos clínicos das exotoxinas produzidas por bactérias gram-positivas são descritas a seguir:
(1) A toxina diftérica, produzida por Corynebacterium diphtheriae, inibe a síntese proteica pela ADP-ribosilação de EF-2. A consequente morte das células leva a dois sintomas proeminentes da difteria: formação de pseudomembranas na garganta e miocardite.
(2) A toxina tetânica, produzida por Clostridium tetani, é uma neurotoxina que impede a liberação do neurotransmissor inibitório glicina. Quando os neurônios inibitórios não estão funcionais, os neurônios excitatórios não sofrem oposição, levando a espasmos musculares e a uma paralisia espástica.
(3) A toxina botulínica, produzida por Clostridium botulinum, é uma neurotoxina que bloqueia a liberação de acetilcolina na sinapse, produzindo uma paralisia flácida.
(4) Duas exotoxinas são produzidas por Clostridium difficile, ambas envolvidas na patogênese da colite pseudomembranosa. A exotoxina A é uma enterotoxina que provoca diarreia aquosa. A exotoxina B é uma citotoxina que danifica a mucosa do cólon e provoca a formação de pseudomembranas.
(5) Múltiplas toxinas são produzidas por Clostridium perfringens e outras espécies de clostrídios que causam gangrena gasosa.
Bactérias gram-negativas
As exotoxinas produzidas por bactérias gram-negativas também apresentam diferentes mecanismos de ação e produzem diferentes efeitos clínicos. Duas exotoxinas muito importantes são as enterotoxinas de E. coli e V. cholerae (toxina colérica), que induzem um aumento na quantidade de AMP cíclico no interior do enterócito, resultando em diarreia aquosa.
Os mecanismos de ação e os efeitos clínicos das exotoxinas produzidas por bactérias gram-negativas são descritos a seguir:
(1) A enterotoxina termolábil produzida por E. coli causa diarreia aquosa, não sanguinolenta, pela estimulação da atividade da adenilato ciclase nas células do intestino delgado.
(2) A verotoxina é uma exotoxina produzida por linhagens de E. coli do sorotipo O157:H7. Essas linhagens entero-hemorrágicas provocam diarreia sanguinolenta e são a causa de surtos associados à ingestão de carne mal cozida, especialmente hambúrgueres em lanchonetes.
(3) As enterotoxinas produzidas por V. cholerae, o agente da cólera, e Bacillus cereus, uma causa de diarreia, atuam de maneira similar àquela da toxina termolábil de E. coli.
(4) A toxina pertussis, produzida por B. pertussis, o agente da coqueluche, é uma exotoxina que catalisa a transferência de ADP-ribose, a partir de NAD, para uma proteína G inibitória.
4) Conceituar microbiota normal, localizá-la e diferenciá-la das patogênicas.
Microbiota normal é o termo utilizado para descrever as várias bactérias e fungos que são residentes permanentes de determinados sítios corporais, especialmente a pele, a orofaringe, o cólon e a vagina. Os membros da microbiota normal variam de um sítio a outro quanto ao número e ao tipo. Embora a microbiota normal seja encontrada povoando intensamente várias regiões do corpo, os órgãos internos habitualmente são estéreis. Regiões como o sistema nervoso central, o sangue, os brônquios inferiores e alvéolos, o fígado, o baço, os rins e a bexiga são desprovidos de organismos, exceto por aqueles organismos transientes.
MICROBIOTA NORMAL DA PELE
O organismo predominante é o Staphylococcus epidermidis, que não é patogênico quando situado na pele, porém pode causar doenças quando atinge determinados sítios, como válvulas cardíacas artificiais ou articulações prostéticas.
MICROBIOTA NORMAL DO TRATO RESPIRATÓRIOUm amplo espectro de organismos coloniza o nariz, a garganta e a boca, porém os brônquios inferiores e alvéolos tipicamente contêm poucos organismos, ou nenhum. O nariz é colonizado por uma variedade de espécies estreptocóccicas e estafilocóccicas, das quais a mais importante corresponde ao patógeno S. aureus. Surtos ocasionais de doença devido a esse organismo, particularmente em berçários, podem ser associados a profissionais de saúde portadores do organismo no nariz, na pele ou na região perianal.
MICROBIOTA NORMAL DO TRATO INTESTINAL
Em indivíduos com dieta normal, o estômago contém poucos organismos devido a seu baixo pH e suas enzimas. O intestino delgado habitualmente contém pequeno número de estreptococos, lactobacilos e leveduras, particularmente C. albicans. Grandes números destes organismos são encontrados na porção terminal do íleo.
A microbiota normal do trato intestinal desempenha importante papel nas doenças extraintestinais. Por exemplo, Escherichia coli corresponde à principal causa de infecções do trato urinário, enquanto Bacteroides fragilis é uma importante causa de peritonite associada à perfuração da parede intestinal por trauma, apendicite ou diverticulite.
5) Explicar os mecanismos inatos e específicos na defesa contra as bactérias.
As defesas do hospedeiro são compostas por dois sistemas complementares e frequentemente interatuantes: (1) as defesas inatas (inespecíficas), que protegem contra os micro-organismos em geral, e (2) a imunidade adquirida (específica), que protege contra um micro-organismo em particular.
As defesas inatas podem ser classificadas em três principais categorias: (1) barreiras físicas, como a pele e as membranas mucosas intactas; (2) células fagocitárias, como neutrófilos, macrófagos e células natural killer; e (3) proteínas, como o complemento, a lisozima e o interferon.
As defesas adquiridas são mediadas por anticorpos e linfócitos T.
Há dois principais tipos de defesas do hospedeiro contra as bactérias: a resposta piogênica e a resposta granulomatosa. A defesa contra certas bactérias, como Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, corresponde à resposta piogênica (produtora de pus), que consiste em anticorpos, complemento e neutrófilos. Essas bactérias piogênicas são frequentemente denominadas “patógenos extracelulares”, uma vez que não invadem as células. A defesa contra outras bactérias, como Mycobacterium tuberculosis e Listeria monocytogenes, corresponde à resposta granulomatosa, que consiste em macrófagos e células T CD4-positivas (auxiliares). Essas bactérias frequentemente são denominadas “patógenos intracelulares”, uma vez que podem invadir células e sobreviver no interior delas.
IMUNIDADE INATA (INESPECÍFICA)
• A pele e as membranas mucosas intactas constituem uma barreira física contra a infecção. A perda da integridade da pele, p. ex., em uma queimadura, predispõe à infecção. O baixo pH da pele, do estômago e da vagina também protege contra a infecção. 
• O trato respiratório, porta de entrada muito importante para micróbios, é protegido pelo elevador ciliar, por macrófagos alveolares, pela lisozima, por pelos do nariz e pelo reflexo de tosse. 
• A microbiota normal da pele e as membranas mucosas ocupam os receptores, reduzindo a possibilidade de adesão dos patógenos, um processo denominado resistência à colonização. A supressão da microbiota normal por antibióticos predispõe à infecção por determinados organismos. Dois importantes exemplos são a supressão da microbiota do cólon, predispondo à colite pseudomembranosa causada por Clostridium difficile, e a supressão da microbiota vaginal, predispondo à vaginite causada por Candida albicans. 
• A inflamação, isto é, vermelhidão, edema, calor e dor, corresponde a uma importante defesa do hospedeiro. A vermelhidão, o edema e o calor resultam do aumento do fluxo sanguíneo e do aumento da permeabilidade vascular, que apresentam o efeito de conduzir as células e proteínas de nossas defesas até o sítio da infecção. O aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular são causados por mediadores, como a histamina, as prostaglandinas e os leucotrienos. 
• As células fagocitárias predominantes na inflamação são os neutrófilos e macrófagos. Os neutrófilos são observados na resposta inflamatória piogênica contra bactérias como Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, enquanto os macrófagos são observados na resposta inflamatória granulomatosa contra bactérias como Mycobacterium tuberculosis. 
• Em resposta à maioria das infecções bacterianas, há um aumento no número de neutrófilos no sangue. Esse aumento é causado pela produção de fatores de estimulação de granulócitos pelos macrófagos.
• Após os neutrófilos serem atraídos pelas quimiocinas ao sítio infectado, eles se ligam ao endotélio, utilizando inicialmente as selectinas presentes no endotélio e, em seguida, pela interação de integrinas (proteínas LFA) presentes nos neutrófilos com as proteínas ICAM no endotélio. A concentração de proteínas ICAM é aumentada pelas citocinas liberadas por macrófagos ativados, resultando na atração de neutrófilos para o sítio infectado. 
• Os neutrófilos então migram através do endotélio (diapedese) e ingerem as bactérias. IgG e C3b são opsoninas que intensificam a ingestão das bactérias. Existem receptores para a cadeia pesada de IgGs e para C3b na superfície dos neutrófilos. 
• A morte das bactérias no interior do neutrófilo é causada por hipoclorito, peróxido de hidrogênio e superóxidos. Os lisossomos contêm várias enzimas degradativas e fundem-se com o fagossomo, originando um fagolisossomo, no interior do qual ocorre a morte bacteriana. 
• Infecções piogênicas recorrentes e graves ocorrem em indivíduos que apresentam neutrófilos inadequados. Por exemplo, indivíduos com neutrófilos defectivos, indivíduos exibindo menos de 500 neutrófilos/μl, submetidos a esplenectomia ou que apresentam diabetes melito, têm maior risco de infecções piogênicas.
IMUNIDADE ADQUIRIDA (ESPECÍFICA)
A imunidade adquirida resulta da exposição ao organismo (imunidade ativa) ou do recebimento de anticorpos pré-formados, produzidos em outro hospedeiro (imunidade passiva).
A imunidade passiva adquirida consiste em uma proteção temporária contra um organismo, sendo adquirida pela administração de soro contendo anticorpos pré-formados oriundos de outro indivíduo ou animal. A imunização passiva ocorre naturalmente na forma de imunoglobulinas transferidas da mãe para a criança através da placenta (IgG) ou do leite materno (IgA). Essa proteção é muito importante durante os primeiros dias de vida, quando a criança apresenta capacidade reduzida de desenvolver uma resposta ativa.
A imunidade passiva tem a importante vantagem de suas capacidades protetoras estarem presentes de imediato, ao passo que a imunidade ativa ocorre dentro de poucos dias a poucas semanas, dependendo de tratar-se de uma resposta primária ou secundária. Contudo, a imunidade passiva apresenta a importante desvantagem da concentração de anticorpos sofrer rápida redução à medida que as proteínas são degradadas, de modo que a proteção persiste usualmente por apenas um mês ou dois.
A imunidade ativa adquirida é uma proteção baseada na exposição ao agente na forma de doença aparente; infecção subclínica, isto é, uma infecção sem sintomas; ou uma vacina. Essa proteção desenvolve-se mais lentamente, porém é de maior duração que a imunidade passiva. A resposta primária usualmente demanda 7-10 dias para que os anticorpos se tornem detectáveis.
6) Compreender sistema complemento 
O sistema complemento consiste em aproximadamente 20 proteínas encontradas no soro humano normal (e de outros animais). O termo “complemento” refere-se à capacidade de essas proteínas complementarem, isto é, aumentarem os efeitos de outros componentes do sistema imune, por exemplo, anticorpos. O complemento é um importante componente de nossas defesas inatas. 
O complemento exibe três efeitos principais: (1) lise de células bacterianas, de aloenxertos e tumorais; (2) geração de mediadores queparticipam da inflamação e atraem neutrófilos; e (3) opsonização, isto é, intensificação da fagocitose. As proteínas do complemento são sintetizadas principalmente pelo fígado. O complemento é termolábil, isto é, é inativado quando o soro é aquecido a 56o C por 30 minutos. As imunoglobulinas não são inativadas nesta temperatura.
ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
Vários componentes do complemento são pró-enzimas, que devem ser clivadas parar gerar as enzimas ativas. A ativação do sistema complemento pode ser iniciada por complexos antígeno-anticorpo ou por uma variedade de moléculas não imunológicas, p. ex., endotoxina.
A ativação sequencial dos componentes do complemento ocorre por uma dentre três vias: a via clássica, a via de lectina e a via alternativa. Dessas, as vias de lectina e alternativa são mais importantes quando somos infectados pela primeira vez por um micro- -organismo, porque os anticorpos necessários ao desencadeamento da via clássica não se encontram presentes. As vias de lectina e alternativa são, portanto, membros do ramo inato do sistema imune.
As três vias levam à produção de C3b, a molécula central da cascata do complemento. A presença de 3b na superfície de um micróbio identifica-o como exógeno e alvo de destruição. C3b desempenha duas funções importantes: (1) associa-se a outros componentes do complemento, gerando C5 convertase, a enzima que leva à produção do complexo de ataque à membrana e (2) opsoniza bactérias, uma vez que fagócitos possuem receptores de C3b em sua superfície.
REGULAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO
A primeira etapa regulatória da via clássica ocorre no nível do anticorpo. O sítio de ligação ao complemento da cadeia pesada de IgM e IgG encontra-se indisponível ao componente C1 do complemento quando o antígeno não se encontra ligado a esses anticorpos. Isso significa que o complemento não é ativado por IgM e IgG, apesar desses anticorpos encontrarem-se sempre presentes no sangue. Todavia, quando o antígeno se liga a seu anticorpo específico, ocorre uma alteração conformacional que permite a ligação do componente C1 e a iniciação da cascata.
EFEITOS BIOLÓGICOS DO COMPLEMENTO
Opsonização
Micróbios como bactérias e vírus são melhores fagocitados na presença de C3b, devido à presença de receptores de C3b na superfície de diversos fagócitos. 
Quimiotaxia 
C5a e o complexo C5, 6, 7 atraem neutrófilos. Neutrófilos exibem migração especialmente favorecida em direção a C5a. C5a também intensifica a adesão de neutrófilos ao endotélio.
Anafilatoxina 
C3a, C4a e C5a promovem a degranulação de mastócitos, com a liberação de mediadores, por exemplo, histamina, levando ao aumento da permeabilidade vascular e contração da musculatura lisa, especialmente dos bronquíolos, resultando em broncoespasmo. As anafilatoxinas também se ligam diretamente às células da musculatura lisa dos bronquíolos, causando broncoespasmo.
Citólise 
A inserção do complexo C5b,6,7,8,9 na membrana celular promove a morte ou lise de diferentes tipos de células, incluindo eritrócitos, bactérias e células tumorais.
Intensificação da produção de anticorpos 
A ligação de C3b a seus receptores na superfície de células B ativadas intensifica de modo significativo a produção de anticorpos, comparada àquela de células B ativadas apenas pelo antígeno. As baixas concentrações de anticorpos e C3b prejudicam sobremaneira as defesas do hospedeiro, resultando em múltiplas infecções piogênicas graves.
7) Descrever os mecanismos de febre e a ação dos antitérmicos.
Mecanismo de febre
A febre ocorre pela ação de fatores pirogênicos sobre o centro termorregulador do hipotálamo, elevando o limiar térmico e desencadeado respostas metabólicas de produção e conservação de calor (tremores, vasoconstrição periférica, aumento do metabolismo basal). Essa ação pode se dar por basicamente duas vias: a via humoral 1 e a via humoral 2.
A via humoral 1 consiste na ativação dos receptores TLR-4 na barreira hematoencefálica pelos fatores exógenos (principalmente microorganismos). Estes pirogênios exógenos estimulam os leucócitos a liberar pirogênios endógenos como a IL-1 e o TNF que aumentam as enzimas (ciclo-oxigenases) responsáveis pela conversão de ácido araquidônico em prostaglandina. No hipotálamo, a prostaglandina (principalmente a prostaglandina E2) promove a ativação de receptores do núcleo pré-optico, levando ao aumento do ponto de ajuste hipotalâmico.
A via humoral 2 pode ser direta ou indireta. No caso da via indireta, as citocinas irão ativar os receptores TLR-4 na barreira hematoencefálica, desencadeado toda a sequência descrita na via humoral 1. Já na via direta, as citocinas atuam diretamente no núcleo pré-óptico, aumentando o ponto de ajuste hipotalâmico.
Quando a temperatura ultrapassa o novo limiar, são desencadeados mecanismos de dissipação de calor (vasodilatação periférica, sudorese e perspiração) que tendem a reduzi-lá novamente. Desta forma, na resposta febril a termorregulação é preservada, ainda que em nível mais elevado, mantendo-se inclusive o ciclo circadiano fisiológico (temperatura máxima entre 16 e 20hrs, mínima entre 4 e 6hrs).
Os principais pirogênios endógenos são as IL-1 e IL-6, o TNF e o IFN e, mais recentemente descritos, a IL-8 e o MIP-1. Já principais os pirogênios exógenos são os microorganismos intactos, produtos microbianos, complexos imunes, antígenos não-microbianos, drogas e outras agentes farmacológicos.
Ação dos antitérmicos
Os neurônios no hipotálamo controlam o equilíbrio entre a produção e a perda de calor, regulando, assim, a temperatura corporal normal. A febre ocorre quando há um desequilíbrio deste “termostato” hipotalâmico que aumenta a temperatura corporal. Os AINE reajustam o termostato. Uma vez que haja retorno ao ponto de ajuste normal, os mecanismos reguladores da temperatura (dilatação de vasos superficiais, sudorese etc.) entram em ação para reduzir a temperatura. A temperatura corporal normal no homem sadio não é afetada pelos AINE
Os AINE exercem sua ação antipirética fundamentalmente por meio da inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo. Durante a infecção, endotoxinas bacterianas provocam a liberação da IL-1 dos macrófagos (ver Capítulo 18). No hipotálamo, essa citocina estimula a geração de prostaglandinas do tipo E que elevam o ponto de ajuste da temperatura. A COX-2 pode ter participação no processo, porque a IL-1 induz essa enzima no endotélio vascular no hipotálamo. Há evidências de que as prostaglandinas não sejam os únicos mediadores de febre e, por isso, os AINE podem ter um efeito antipirético adicional por mecanismos ainda desconhecidos.
08)Discutir os tipos de imunização.
As doenças bacterianas podem ser prevenidas pelo uso de imunizações que induzem a imunidade ativa ou passiva. A imunidade ativa é induzida por vacinas preparadas a partir de bactérias ou seus produtos. Este capítulo apresenta um resumo dos tipos de vacinas (Tabela 12-1); a informação detalhada referente a cada vacina é apresentada nos capítulos que abordam os organismos específicos. A imunidade passiva é fornecida pela administração de anticorpos pré-formados, em preparações denominadas imunoglobulinas. As imunoglobulinas úteis contra doenças bacterianas são descritas a seguir. A imunidade passiva-ativa envolve a administração de imunoglobulinas para conferir proteção imediata e uma vacina para fornecer proteção a longo prazo. Essa abordagem é descrita a seguir, na seção sobre a antitoxina tetânica. 
Imunidade ativa 
As vacinas bacterianas são compostas por polissacarídeos capsulares, exotoxinas proteicas inativadas (toxoides), bactérias mortas ou bactérias vivas atenuadas. As vacinas bacterianas disponíveis e suas indicações são descritas a seguir. A Tabela 12-2 relaciona as vacinas bacterianas (e virais) recomendadas para crianças de 0 a 6 anos em 2007. 
A. Vacinas de polissacarídeos capsulares: 
(1) A vacina de Streptococcus pneumoniae contém os polissacarídeos capsulares dos 23 tipos mais prevalentes. É recomendada para indivíduos com idade acima de 60 anos e pacientes em qualquer idadeque apresentem doenças crônicas, como diabete e cirrose, ou com função esplênica comprometida ou esplenectomizados. Uma segunda vacina, contendo o polissacarídeo capsular de 7 sorotipos pneumocóccicos associado a uma proteína carreadora (toxoide diftérico), encontra-se disponível para a proteção de crianças que não respondem adequadamente à vacina não conjugada. 
Um problema em potencial em relação ao uso da vacina pneumocóccica contendo 7 sorotipos corresponde à substituição do sorotipo. A vacina reduzirá a incidência da doença causada pelos sorotipos presentes na vacina, porém não a incidência geral de doença pneumocóccica, uma vez que outros sorotipos ausentes na vacina poderão agora causar a doença? Dados atuais indicam que a substituição do sorotipo não ocorreu em grau significativo, entretanto a possibilidade ainda está sendo avaliada. 
(2) A vacina de Neisseria meningitidis contém polissacarídeos capsulares de quatro tipos importantes (A, C, W-135, e Y). Duas formas da vacina encontram-se disponíveis: uma contém os polissacarídeos conjugados a uma proteína carreadora (toxoide diftérico), enquanto a outra contém apenas os polissacarídeos. É administrada quando existe risco elevado de meningite, por exemplo, durante um surto, quando os estudantes ingressam na faculdade e moram em alojamentos, quando recrutas militares ingressam nos campos de treinamento ou quando indivíduos viajam para regiões onde a meningite é hiperendêmica. 
(3) A vacina de Haemophilus influenzae contém o polissacarídeo do tipo b conjugado ao toxoide diftérico ou outra proteína carreadora. É administrada em crianças com idade entre 2 e 15 meses para prevenir a meningite. O polissacarídeo capsular individualmente é pouco imunogênico em crianças, porém a associação deste a uma proteína carreadora aumenta significativamente a imunogenicidade. Uma vacina combinada, consistindo nesta vacina mais as vacinas de difteria, coqueluche e tétano (DPT, do inglês, diphtheria, pertussis, tetanus), encontra-se disponível. 
(4) Uma das vacinas contra a febre tifoide contém o polissacarídeo capsular de Salmonella typhi. Ela é indicada para indivíduos que vivem ou viajam para áreas onde há alto risco de febre tifoide, bem como para indivíduos em contato próximo com pacientes infectados ou portadores crônicos.
B. Vacinas de toxoides 
(1) A vacina de Corynebacterium diphtheriae contém o toxoide (exotoxina tratada com formaldeído). A imunização contra difteria é indicada para todas as crianças, sendo administrada em três doses, aos 2, 4 e 6 meses de idade, com reforços administrados após 1 ano e em intervalos subsequentes. 
(2) A vacina de Clostridium tetani contém o toxoide tetânico, sendo administrada a todos os indivíduos precocemente e, em seguida, na forma de reforços como proteção contra o tétano. 
(3) A vacina de Bordetella pertussis contém o toxoide pertussis, entretanto inclui também outras proteínas. Portanto, é descrita na próxima seção. 
C. Vacinas de proteínas purificadas:
(1) Existem dois tipos de vacinas de B. pertussis: vacina acelular contendo proteínas purificadas e vacina contendo as bactérias mortas inteiras. Atualmente recomenda-se, nos Estados Unidos, a vacina acelular. O principal antígeno da vacina acelular consiste na toxina pertussis inativada (toxoide pertussis); porém, outras proteínas, como a hemaglutinina filamentosa e pertactina, são também requeridas para a proteção total. A toxina pertussis utilizada na vacina é inativada geneticamente pela introdução de duas alterações de aminoácidos a fim de eliminar sua atividade tóxica (ADP-ribosilação), porém mantendo sua antigenicidade. Esta é a primeira vacina a conter um toxoide inativado geneticamente. A vacina é indicada a todas as crianças como proteção contra coqueluche. É geralmente administrada em combinação com os toxoides diftérico e tetânico (vacina DPT ou DTaP). 
(2) A vacina de Bacillus anthracis contém o “antígeno protetor” purificado a partir do organismo. É administrada a indivíduos cuja ocupação os coloca em risco de exposição ao organismo.
D. Vacinas com bactérias vivas, atenuadas 
(1) A vacina contra tuberculose contém uma linhagem viva atenuada de Mycobacterium bovis denominada BCG, sendo recomendada, em alguns países, para crianças sob alto risco de exposição à tuberculose ativa. 
(2) Uma das vacinas contra a febre tifoide contém Salmonella typhi vivas atenuadas. É indicada para indivíduos residentes ou que viajam por regiões onde existe risco elevado de febre tifoide, bem como para indivíduos em contato próximo com pacientes infectados ou portadores crônicos. 
(3) A vacina contra tularemia contém células vivas atenuadas de Francisella tularensis, sendo utilizada principalmente em indivíduos expostos devido a sua ocupação, como profissionais de laboratório, veterinários e caçadores.
E. Vacinas com bactérias mortas 
(1) A vacina de Vibrio cholerae contém organismos mortos, sendo administrada a indivíduos que viajam para regiões onde a cólera é endêmica. 
(2) A vacina de Yersinia pestis contém organismos mortos, sendo indicada para indivíduos com alto risco de contrair a peste. 
(3) A vacina contra tifo contém células mortas de Rickettsia rickettsiae, sendo utilizada principalmente na imunização de membros das forças armadas. 
(4) A vacina contra a febre Q contém células mortas de Coxiella burnetii, sendo utilizada para imunizar indivíduos com alto risco de exposição a animais infectados pelo organismo
Imunidade passiva 
As antitoxinas (imunoglobulinas) podem ser utilizadas no tratamento e na prevenção de certas doenças bacterianas. As seguintes preparações encontram-se disponíveis: 
(1) A antitoxina tetânica é utilizada no tratamento do tétano e em sua prevenção (profilaxia). Como tratamento, uma vez que o objetivo consiste em neutralizar qualquer toxina não ligada a fim de prevenir o agravamento da doença, a antitoxina deve ser prontamente administrada. Na prevenção, a antitoxina é administrada a indivíduos imunizados inadequadamente que apresentam ferimentos contaminados (“sujos”). A antitoxina é produzida em humanos a fim de evitar reações de hipersensibilidade. Além da antitoxina, estes indivíduos devem receber o toxoide tetânico. Este é um exemplo de imunidade passiva-ativa. O toxoide e a antitoxina devem ser administrados em sítios corporais distintos para evitar que a antitoxina neutralize o toxoide. 
(2) A antitoxina botulínica é utilizada no tratamento de botulismo. Uma vez que a antitoxina pode neutralizar a toxina não ligada, impedindo a progressão da doença, ela deve ser prontamente administrada. Ela contém anticorpos contra as toxinas botulínicas A, B, e E, os tipos de ocorrência mais comum. A antitoxina é produzida em cavalos, de modo que a hipersensibilidade pode ser um problema. 
(3) A antitoxina diftérica é utilizada no tratamento de difteria. A antitoxina pode neutralizar a toxina não ligada, prevenindo a progressão da doença; portanto, a antitoxina deve ser prontamente administrada. A antitoxina é produzida em cavalos, de modo que a hipersensibilidade pode ser um problema.
Imunidade passiva-ativa
Envolve o fornecimento de proteção imediata (porém de curto prazo) na forma de anticorpos, assim como proteção de longo prazo na forma de imunização ativa. Um excelente exemplo do uso de imunidade passiva-ativa corresponde à prevenção de tétano em indivíduo não imunizado que apresenta ferimento contaminado. Tanto a antitoxina tetânica como o toxoide tetânico devem ser administrados. Devem ser administrados em sítios distintos a fim de que os anticorpos da antitoxina não neutralizem o toxoide.
09) Entender o complexo principal de histocompatibilidade
A descoberta do papel do MHC no reconhecimento antigênico pelas células T CD4 + e CD8 + foi fundamental para a nossa atual compreensão acerca da ativação e das funções dos linfócitos. O MHC foi descoberto a partir de estudos sobre transplante de tecido em camundongos, e foi somente depois de muitos anos que a estrutura e a função das moléculas do MHC foram elucidadas.
O MHC humano foi descobertodurante a busca de moléculas de superfície celular em um indivíduo que seriam reconhecidas como estranhas por outro indivíduo. Essa tarefa se tornou viável quando foi descoberto que indivíduos que receberam múltiplas transfusões sanguíneas e pacientes que receberam transplantes de rim tinham anticorpos que reconheciam células dos doadores de sangue ou de rim, e que mulheres multíparas tinham anticorpos circulantes que reconheciam células paternas. As proteínas reconhecidas por esses anticorpos foram chamadas antígenos leucocitários humanos (HLA, do inglês, human leukocyte antigens) (leucocitários, porque os anticorpos foram testados por meio da ligação aos leucócitos de outros indivíduos; e antígenos, porque as moléculas foram reconhecidas pelos anticorpos). Análises subsequentes mostraram que, assim como em camundongos, a herança de genes (alelos HLA) codificadores de antígenos HLA particulares constitui um dos principais determinantes de aceitação ou rejeição de enxertos (Capítulo 17). Estudos bioquímicos forneceram o gratificante resultado de que as proteínas codificadas no locus H-2 murino e as proteínas HLA identificadas em seres humanos tinham estruturas básicas muito parecidas. A partir desses resultados, chegou-se à conclusão de que os genes determinantes do destino dos tecidos enxertados estão presentes em todas as espécies de mamíferos e são homólogos aos genes H-2 primeiramente identificados em camundongos. Esses genes são os chamados genes do MHC. Outros genes polimórficos que contribuem para a rejeição de enxertos, porém em menor grau, são chamados genes de histocompatibilidade menor.
Genes da Resposta Imune:
Por quase 20 anos após a descoberta do MHC, seu único papel comprovado era na rejeição a enxertos. Isso era um enigma para os imunologistas, porque o transplante não é um fenômeno natural e não havia motivo para que um conjunto de genes devesse ser preservado ao longo da evolução, se a única função dos genes era controlar a rejeição de enxertos de tecidos estranhos. Nos anos 1960 e 1970, foi descoberto que os genes do MHC tinham importância fundamental para todas as respostas imunes a antígenos proteicos. Os imunologistas constataram que linhagens consanguíneas de uma única espécie (cobaias ou camundongos) diferiam quanto à capacidade de produzir anticorpos contra alguns polipeptídeos sintéticos simples, e a responsividade era herdada como um caráter mendeliano dominante. Os genes relevantes foram chamados genes de resposta imune (Ir, do inglês, immune response) e estavam todos localizados no MHC. Hoje, sabemos que os genes Ir na verdade são os genes de MHC codificadores das moléculas do MHC, que diferem quanto à habilidade de se ligar e exibir peptídeos derivados de vários antígenos proteicos. As linhagens responsivas, que podem montar respostas imunes a um antígeno polipeptídico particular, herdam alelos de MHC cujos produtos se ligam a peptídeos derivados desses antígenos e formam complexos peptídeo-MHC que podem ser reconhecidos pelas células T auxiliares. Essas células T, então, ajudam as células B a produzirem anticorpos. As linhagens não responsivas expressam moléculas do MHC incapazes de se ligar a peptídeos derivados do antígeno polipeptídico e, portanto, são linhagens incapazes de gerar células T auxiliares ou anticorpos específicos para o antígeno. Também foi posteriormente mostrado que muitas doenças autoimunes estavam associadas à herança de alelos de MHC particulares, consolidando firmemente a posição desses genes no centro dos mecanismos que controlam as respostas imunes. Esses estudos forneceram o impulso para a realização de análises mais detalhadas dos genes do MHC e de suas proteínas.
Propriedades Gerais das Moléculas do MHC:
Todas as moléculas do MHC compartilham certas características estruturais essenciais ao seu papel na exibição do peptídeo e no reconhecimento do antígeno pelos linfócitos T. 
• Cada molécula de MHC consiste em uma fenda de ligação ao peptídeo extracelular, seguida de um domínio tipo imunoglobulina (Ig) e de domínios transmembrana e citoplasmático. As moléculas de classe I são compostas por uma cadeia polipeptídica codificada no MHC e por uma segunda cadeia não MHC-codificada, enquanto as moléculas de classe II são constituídas por duas cadeias polipeptídicas MHC-codificadas. Apesar dessa diferença, as estruturas tridimensionais gerais das moléculas de classes I e II são similares. 
• Os resíduos de aminoácidos polimórficos das moléculas do MHC estão localizados na e adjacentes à fenda de ligação ao peptídeo. Essa fenda (também chamada sulco) é formada pelo dobramento das porções aminoterminais das proteínas MHC-codificadas, sendo composta por α-hélices pareadas formando as duas paredes da fenda, repousando em um assoalho constituído por uma folha β-pregueada com oito alças. Os resíduos polimórficos, que são os aminoácidos variáveis entre alelos de MHC diferentes, estão localizados no assoalho e nas paredes desta fenda. Esta porção da molécula de MHC se liga aos peptídeos para mostrá-los às células T, e os receptores antigênicos das células T interagem com o peptídeo exibido e também com as α-hélices das moléculas do MHC (Fig. 6.1). Devido à variabilidade dos aminoácidos nessa região, diferentes moléculas do MHC se ligam e exibem diferentes peptídeos, sendo reconhecidas pelos receptores antigênicos de diferentes células T. 
• Os domínios tipo Ig não polimórficos das moléculas do MHC de classes I e II contêm sítios de ligação para as moléculas CD4 e CD8 da célula T, respectivamente. CD4 e CD8 são expressos em subpopulações distintas de linfócitos T maduros, participando junto com os receptores antigênicos, no reconhecimento do antígeno. Por esse motivo, CD4 e CD8 são chamados correceptores da célula T (Capítulo 7). O CD4 se liga seletivamente a moléculas do MHC de classe II, enquanto o CD8 se liga às moléculas de classe I. É por isso que as células T auxiliares CD4 + reconhecem moléculas do MHC de classe II exibindo peptídeos, enquanto as células T CD8 + reconhecem moléculas do MHC de classe I com peptídeos ligados. Dito de outro modo, as células T CD4 + são restritas ao MHC de classe II e as células T CD8 + são restritas ao MHC de classe I.
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