AULA 12 - Bases moleculares do câncer

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Patologia
FACULDADE ESTÁCIO DO RIO GRANDE DO SUL
CAMPUS CENTRO
GRADUAÇÃO EM DISCIPLINAS DA SAÚDE
Prof. Andrew Oliveira Silva, Msc. PhD.
Pós-Doc PPG Patologia - UFCSPA
andrew.silva@estacio.br
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Bases Moleculares do Câncer
FACULDADE ESTÁCIO DO RIO GRANDE DO SUL
CAMPUS CENTRO
GRADUAÇÃO EM DISCIPLINAS DA SAÚDE
Prof. Andrew Oliveira Silva, Msc. PhD.
Pós-Doc PPG Patologia - UFCSPA
andrew.silva@estacio.br
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NeoplasiaConceito
Proliferação excessiva, progressiva, autônoma e descoordenada de
clones celulares.
Conjunto de doenças da célula  originada
a partir de uma célula geneticamente alterada.
3
Alterações genéticas não corrigidas (mutações)
ou epigenéticas
Mutação Hereditária ou adquirida (espontânea ou por agentes mutagênicos)
Mutações que alteram o funcionamento de genes importantes na
manutenção de funções cruciais para a fisiologia celular
Doença de evolução lenta, gradual e silenciosa
Crescimento excessivo e descontrolado de um grupo de células afetadas 
 desorganização estrutural do tecido afetado  disfunções teciduais.
NeoplasiaConceito
Doença que pode sofrer mutações cruciais e 
diretamente tornar-se uma neoplasia
Doença que pode progredir gradual e
lentamente a partir de uma adaptação ou lesão.
> Acúmulo de novas alterações genéticas
> Seleção Darwiniana
> Surgimento de subpopulações de células alteradas
1013 células (10 trilhões)
~200 tipos celulares diferentes
Manifestação das informações genéticas  Informações genéticas 
(proveniente dos genitores), epigenéticas (adquiridas) e ambientais
Fisiologicamente…União dos gametas
Formação do Zigoto
(1 única célula)
Homeostase do organismo Fisiologicamente…
20 células
O número de células deve
ser mantido relativamente
constante no organismo
Funcionamento 
adequado do 
tecido ou órgão
Estímulo estressor 
danos celulares
Homeostase do organismo Fisiologicamente…
20 células
Funcionamento 
adequado do 
tecido ou órgão
O número de células deve
ser mantido relativamente
constante no organismo
Para uma célula de dividir,
são necessários sinais
do ambiente tecidual.
19 células
Desequilíbrio no 
Funcionamento 
adequado do tecido 
ou órgão
Homeostase do organismo Fisiologicamente…
O número de células deve
ser mantido relativamente
constante no organismo
Para uma célula de dividir,
são necessários sinais
do ambiente tecidual.
Sinais ambientais indicam
a necessidade de novas
células no tecido
19 células
Desequilíbrio no 
Funcionamento 
adequado do tecido 
ou órgão
Homeostase do organismo Fisiologicamente…
20 células
Funcionamento 
adequado do 
tecido ou órgão
O número de células deve
ser mantido relativamente
constante no organismo
Para uma célula de dividir,
são necessários sinais
do ambiente tecidual.
Sinais ambientais indicam
a necessidade de novas
células no tecido
19 células
Desequilíbrio no 
Funcionamento 
adequado do tecido 
ou órgão
Processo pré-patológico
20 células
Funcionamento 
adequado do 
tecido/órgão
O número de células deve
ser mantido relativamente
constante no organismo
Para uma célula de dividir,
são necessários sinais
do ambiente tecidual.
Sinais ambientais indicam
a necessidade de novas
células no tecido
Exposição à agentes mutagênicos
Mutações  Transformação celular
CarcinogêneseEtapa de Iniciação
Surgimento de uma célula inicial transformada
Alterações genéticas que predispõe as células 
ao desenvolvimento de uma neoplasia:
> Afetam genes que regulam o controle do ciclo celular 
> Afetam genes que regulam o desencadeamento do 
processo de morte celular programada (apoptose)
> Afetam genes que regulam o reconhecimento e o 
desencadeamento do sistema de reparo de danos ao DNA
Célula iniciada
Vantagens proliferativas ou de sobrevivência
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Carcinogênese
Exposição a novos (ou constantes) 
estímulos agressores com capacidade mutagênica
Mutação não-oncogênica  não afetam genes
decisivos para o controle proliferativo e de sobrevivência da
célula ou afetam regiões intergênicas na molécula de DNA
Célula iniciada
SUPRESSÃO TUMORAL
Ativação de mecanismos 
antitumorais endógenos
Reparo 
do DNA
Senescência celular
Apoptose
Estima-se que nosso organismo elimine 
cerca de 1 célula tumoral por hora
Quebras de fita simples
Mal pareamento de bases Quebras de fita dupla Ligação cruzada intrafita
Ligação cruzada interfitas
Parada no ciclo 
celular
REPARO 
DO DNA
Morte celular programadaSobrevivência celular
Reconhecimento do dano no DNA
Mecanismos AntitumoraisMecanismos endógenos responsáveis pela
prevenção de uma lesão celular, pelo reparo
dos danos gerados por uma agressão ou
eliminação da célula lesada.
REPARO DE DNA
DEFESAS 
ANTIOXIDANTES
MORTE CELULAR 
PROGRAMADA
SISTEMA IMUNE
DIFERENCIAÇÃO 
CELULAR
SENESCÊNCIA
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Mecanismos AntitumoraisDEFESAS ANTIOXIDANTES
Radicais livres  Oxidação do DNA Mutações
Estresse Oxidativo = desbalanço entre
mecanismos pró-oxidante e anti-oxidantes
Antioxidantes endógenos (enzimas) e Exógenos
(vitaminas) evitam a ação dos radicais livres
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Mecanismos AntitumoraisREPARO DE DNA
Vias moleculares responsáveis pelo reconhecimento do dano ao
DNA e desencadeamento do seu reparo, na tentativa de preservar
a informação genética ou, ao menos, preservar a estrutura do DNA
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DIFERENCIAÇÃO CELULAR Mecanismos Antitumorais
Sinalização celular induz a diferenciação celular de uma célula-tronco
afetada por uma lesão no DNA  tentativa de torná-las menos
proliferativa e com menor capacidade de transformação
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SENESCÊNCIA Mecanismos Antitumorais
Incapacidade de Reparo do DNA + incapacidade
de desencadeamento da apoptose  Senescência
Parada irreversível no ciclo celular  bloqueio da proliferação celular
Senescência replicativa  desencadeada após um número
determinado de divisões celulares  Encurtamento dos telômeros
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Mecanismos Antitumorais
 Incapacidade de reparo das mutações
MORTE CELULAR PROGRAMADA
 Reconhecimento da célula tumoral pelo sist. Imune
Desencadeamento da morte celular programada como último recurso
para eliminação de uma célula danificada, com potencial tumoral.
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Mecanismos Antitumorais
Reconhecimento das células tumorais pelos leucócitos  desencadeamento
da morte celular nas células tumorais.
SISTEMA IMUNE
Célula tumoral apresenta várias estratégias de
“escape” da identificação pelo sistema imune
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Carcinogênese
Exposição a novos (ou constantes) 
estímulos agressores com capacidade mutagênica
Mutações oncogênicas  afetam genes
decisivos para o controle proliferativo e de
sobrevivência da célula
Célula pré-tumoral 
(pré-neoplásica)
PROMOÇÃO TUMORAL
Escape dos mecanismos 
antitumorais endógenos
Mecanismos endógenos protetivos não funcionam
Célula iniciada
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Progressão tumoral
Velocidade de proliferação maior  imprecisão 
no controle das etapas do ciclo celular
Aumento da 
INSTABILIDADE GENÉTICA
Aumento nas chances de surgimento e 
permanência de alterações no DNA
Exposição a novos agentes mutagênicos 
(ou manutenção do estímulo agressor com potencial mutagênico)
Célula tumoral (neoplásica)
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Progressão tumoral
Acúmulo de mutações espontâneas
Intensifica a 
INSTABILIDADE GENÉTICA
Surgimento de Sub-populações
com perfis distintos de mutações
Cada célula tumoral possui seu 
próprio histórico de mutações
Exposição à agentes mutagênicos
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Malignização
Maior o tempo  Maior acúmulo de mutações
Combinação de um conjunto de mutações proporciona 
um descontrole não só nos mecanismos proliferativos, 
mas também em outros mecanismos celulares 
Benigno  maligno
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MetástaseRedução na adesão célula-célula
Produção de enzimas de degradação dos 
componentes da matriz extracelular
Invasão dos tecidos adjacentes 
alcançam o sistema vascular
Estabelecimento de focos 
tumorais secundários
Acúmulo de alterações genéticas  vantagens adaptativas 
Mutações
Acúmulo de mutações = 
surgimento de novas subpopulações
Heterogeneidade 
intratumoral
Cada cor, 
uma história
Evolução Tumoral28
Evolução TumoralCarcinogênese = processo de “evolução celular”, onde
as células mais adaptadas e capazes de sobreviver em
uma condição específica são selecionadas e
perpetuam o seu perfil genético alterado.
Teoria do 
Darwinismo 
Mecanismos Moleculares
Hallmarks of cancer
(Assinaturas tumorais)
Conjunto de alterações moleculares, que 
conferem vantagens às células tumorais. 
 Maior velocidade de proliferação 
 Maior capacidade de sobrevivência
“Super-poderes” adquiridos pela célula tumoral
a partir das mutações acumuladas em genes específicos no DNA
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Genes do câncerGenes supressores tumorais
Genes que evitam com que ocorra o surgimento de um tumor
Mutação  Inativação desses genes durante a tumorigênese
> Regulação negativa do ciclo celular
> Ativação da apoptose
> Identificação de mutações e indução
do reparo do DNA
Cerca de 80 genes já identificados:
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Genes do câncerOncogenes
Envolvidos na ativação de mecanismos de proliferação e sobrevivência celular
Mutação  ativação ou superexpressão do oncogene tumorigênese
> Indução de proliferação
> Indução de sobrevivência
Oncogenes (cerca de 320 já identificados):
PROTO-ONCOGENES funcionamento normal
Mutação
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Perda de função
Ganho de função
HallmarksManutenção de Sinais Proliferativos
Mutações que mantém as vias de sinalização de
proliferação celular permanentemente ativadas.
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HallmarksEscape dos sinais supressores de crescimento
Mutações em genes supressores tumorais que modulam
negativamente o mecanismo de proliferação celular.
Comprometimento da inibição por contato
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HallmarksEscape do Sistema Imune
Células tumorais liberam sinais químicos que
modulam negativamente a resposta imune
contra as células tumorais (imunossupressão).
Evitam o reconhecimento ou 
Reduzem a atividade das células imunes
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HallmarksAquisição de Imortalidade Replicativa
Células tumorais evitam o encurtamento dos
telômeros (extremidades cromossomais) e o
desencadeamento da senescência replicativa.
Superativação da enzima telomerase 
reposição dos telômeros  imortalidade replicativa
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HallmarksInflamação promotora do tumor
Microambiente tumoral com a liberação de inúmeras
moléculas pró-inflamatórias progressão tumoral
Produção de ROS  Mutações
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HallmarksAtivação da invasão e metástase
Metástase  Capacidade de sobreviver sem adesão na
circulação, de evadir dos leucócitos circulantes e de sobreviver
em outros microambientes teciduais
Produção de enzimas de degradação da MEC  invasão
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HallmarksIndução da Angiogênese
Expressão de fatores angiogênicos (VEGF)  formação de
novos vasos sanguíneos  aporte nutricional e de oxigênio.
Células do microambiente tumoral contribuem para a
indução da neoangiogênese.
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HallmarksInstabilidade Genética e Mutação
Aumento da instabilidade genética  acúmulo
progressivo de alterações  malignização tumoral
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HallmarksResistência à morte celular
Alterações moleculares que bloqueiam ou
dificultam o desencadeamento dos mecanismos
de morte celular  favorecimento da sobrevivência
Aumento de proteínas anti-apoptóticas
Redução de proteínas pró-apoptóticas
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HallmarksDesregulação Energética
Desregulação na produção energética
Preferência pela glicólise aeróbica (Efeito Warburg)
ao invés da fosforilação oxidativa (mitocondrial)
Metabolismo energético menos eficiente
Maior consumo de moléculas orgânicas
Caquexia nos pacientes neoplásicos
Acidificação do microambiente tumoral
Adaptação à ausência de oxigênio
Glicólise Aeróbica:
Favorece a degradação da MEC
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Fluxograma dos Hallmarks of Cancer
Cada tipo tumoral possui um histórico de
alterações genéticas que atribuem as
assinaturas do câncer em ordens diferentes
Nem todos os tumores possuem as 
mesmas assinaturas.
Célula gástrica normal Célula gástrica tumoral
TimeLapse = 24h TimeLapse = 24h
Epidemiologia, características clínicas 
e tratamentos para o câncer
CAPÍTULO 5 – Patologia Básica – Priscila F. Lima
CAPÍTULO 5 – Robbins Patologia Básica – Vinay Kumar
CAPITULO 5 – Fundamentos de Rubin: Patologia – Donna Hansel
Questionário – Microsoft Forms
Resolver até o dia anterior à próxima aula
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