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Primeira semana do desenvolvimento humano Histologia Gametogênese: • É o processo de formação e desenvolvimento de células germinativas especializadas, os gametas, a partir de células bipotentes • A meiose dentro desse processo possibilita: o arranjo aleatório dos cromossomos materno e paterno entre os gametas; a constância do número cromossômico de geração para geração a partir da redução do número cromossômico de diploide para haploide, com a produção de gametas; recombinação gênica • A não disjunção (não separação dos homólogos) durante a primeira meiose resulta na formação de gametas anormais, podendo acarretar em trissomias (quando há 3 representantes de um cromossomo em particular) e monossomia (quando apenas um representante de um determinado par de cromossomos está presente) ➢ Espermatogênese: • As espermatogônias ficam quiescentes nos túbulos seminíferos dos testículos durante os períodos fetal e pós-natal, e aumentam em número durante a puberdade • Elas se transformam em espermatócitos primários, que sofrem meiose reducional para formar espermatócitos secundários haploides, que sofrem a segunda divisão meiótica para formar espermátides, que vão se transformar em espermatozoides a partir da espermiogênese • As células de Sertoli revestem os túbulos seminíferos, sustentam e nutrem os espermatozoides/oócitos • Os espermatozoides vão dos túbulos seminíferos para o epidídimo, ducto longo e espiralado, onde ficam armazenados e se tornam maduros durante a puberdade • No seguimento do epidídimo há o ducto deferente, que transporta os sptz para a uretra • Os sptz possuem colo, cabeça (onde fica o núcleo), acrossoma (organela que deriva do Golgi, contém várias enzimas e envolve a cabeça) e cauda (peça intermediária – muitas mitocôndrias, peça principal e peça terminal) • Proteínas da família Bcl-2 estão envolvidas na maturação de células germinativas e na sua sobrevivência em diferentes estágios. • Os genes HOX influenciam a dinâmica dos microtúbulos, o formato da cabeça e formação da cauda dos sptz ➢ Oogênese: • Todas as oogônias se desenvolvem em oócitos primários antes do nascimento • A oogênese continua até a menopausa • O oócito primário é circundado por células do tecido conjuntivo, formando apenas uma camada, as células foliculares. O oócito primário circundado por essas células constitui o folículo primário • O oócito primário é envolvido por um material glicoproteico acelular e amorfo, a zona pelúcida • Os oócitos primários iniciam a primeira divisão meiótica antes do nascimento, mas o término da prófase só ocorre na puberdade, ou seja, permanecem em repouso nos folículos ovarianos até a puberdade, por conta de uma substância conhecida como inibidor da maturação do oócito, secretada pelas células foliculares • A longa duração da primeira divisão meiótica (até 45 anos) pode ser responsável pela alta frequência de erros meióticos, como a não disjunção que ocorre com o aumento da idade materna. Além disso, oócitos primários em estágio de dictióteno são vulneráveis a radiação • Quando um folículo matura, o oócito primário antes da ovulação completa a primeira divisão meiótica, dando origem ao ovócito secundário e ao primeiro corpo polar (célula destinada a degeneração) • Na ovulação, o oócito secundário realiza a segunda divisão meiótica até a metáfase, e só é completada se um sptz o penetrar. O segundo corpo polar é formado e se degenera. A maior parte do citoplasma se concentra no oócito fecundado. Quando os corpos polares são expelidos a maturação do oócito está completa Útero: • As paredes do corpo do útero são constituídas por 3 camadas: perimétrio (fina camada externa); miométrio (espessa camada de músculo liso) e endométrio (fina camada interna) • Durante a fase lútea do ciclo menstrual, o endométrio possui 3 camadas: • Uma fina camada compacta de tecido conjuntivo em torno dos colos das glândulas uterinas • Uma espessa camada esponjosa de tecido conjuntivo edematoso (com muito fluido) formada pelas porções dilatadas e tortuosas das glândulas uterinas • Uma delgada camada basal formada pelo fundo cego das glândulas uterinas, ela possui seu próprio suprimento sanguíneo e não se desintegra durante a menstruação • As camadas compacta e esponjosa (camada funcional) desintegram-se e descamam-se durante a menstruação e após o parto Tubas uterinas: • É dividida em infundíbulo, ampola, istmo e porção uterina • Uma delas conduz o oócito de um dos ovários; conduz o zigoto em clivagem para a cavidade uterina • Conduzem os sptz que entram pelo útero pata alcançar a ampola, que é o local de fecundação Ovários: • São glândulas reprodutivas que produzem oócitos,; estrogênio e progesterona Ciclos reprodutivos femininos: • O hormônio liberador de gonadotrofina é sintetizado pelas células neurossecretoras do hipotálamo. Ele é transportado pela rede de capilares da circulação porta hipofisária para o lobo anterior da glândula hipófise • Ele estimula a liberação de 2 hormônios hipofisários: folículo-estimulante (FSH), que estimula o desenvolvimento dos folículos ovarianos e produção de estrogênio pelas células foliculares e luteinizante (LH), que age como “disparador” da ovulação e estimula células foliculares e corpo lúteo a produzirem progesterona • Esses hormônios induzem o crescimento dos folículos ovarianos e do endométrio Ciclo ovariano: • Cessa na menopausa. As alterações endócrinas, somáticas e psicológicas que ocorrem nesse período são denominadas climatéricas ➢ Desenvolvimento folicular: • O desenvolvimento folicular é caracterizadp por: crescimento e diferenciação de um oócito primário; proliferação das células foliculares; formação da zona pelúcida; desenvolvimento das tecas foliculares • Conforme o folículo primário cresce, o tecido conjuntivo ao seu redor forma uma cápsula, a teca folicular • A teca interna é vascularizada e glandular e a externa é uma camada capsular • Células tecais produzem fatores angiogênicos que estimulam o crescimento dos vasos sanguíneos na teca interna, viabilizando nutrientes para o desenvolvimento folicular • Em torno das células foliculares forma-se uma cavidade, o antro, que armazena líquido folicular. Após isso o folículo ovariano é denominado folículo secundário • O oócito primário é envolvido por um acúmulo de células foliculares; e o folículo cresce até estar maduro e formar uma dilatação (estigma folicular) na superfície ovariana • Quem produz estrogênio? folículos em desenvolvimento; a teca interna; as células tecais secretam androgênios que vão para células foliculares, que os convertem em estrogênio; glândula intersticial do ovário ➢ Ovulação: • Por volta da metade do ciclo ovariano, o FSH e o LH atuam no folículo ovariano, que sofre um surto de crescimento, produzindo uma saliência e um estigma (ponto avascular) na superfície ovariana. • Ocorre uma onda de produção de LH, devido a alta concentração de estrogênio, e a ovulação ocorre de 12-24h após o pico de LH • Os altos níveis de LH induzem o término da primeira divisão meiótica do oócito primário • O estigma se rompe, e o oócito secundário é expelido (graças a pressão intrafolicular e a contração da teca externa, estimulada pelas prostaglandinas) junto com o líquido folicular • As proteínas MAPK 3/1 ou ERK1/2 regulam as vias de sinalização que controlam a ovulação • A plasmina e as metalproteases da matriz atuam na ruptura do folículo • O oócito secundário expelido está circundado pela zona pelúcida e pela corona radiata (células foliculares organizadas) • A zona pelúcida é composta por 3 glicoproteínas (ZPA, ZPB, ZPC) ➢ Corpo lúteo: • Após a ovulação, as paredes do folículo ovariano e da teca folicular colapsam e se tornam pregueadas • O LH faz com que elas formem ocorpo lúteo, estrutura glandular que secreta progesterona e alguma quantidade de estrogênio, o que faz com que o endométrio se prepare para a implantação do blastocisto • Se o oócito é fecundado, o corpo lúteo cresce e forma o corpo lúteo gestacional, que fica ativo nas primeiras 20 semanas de gestação, e aumenta a produção hormonal.. A gonadotrofina coriônica humana (hormônio secretado pelo sinciciotrofoblasto do blastocisto) impede a degeneração do corpo lúteo. A placenta assume a produção de estrogênio de progesterona • Se o oócito não é fecundado, o corpo lúteo se degenera 10-12 dias após a ovulação, e é chamado de corpo lúteo menstrual. Ele se torna uma cicatriz branca no tecido ovariano (corpo albicans) Uma dor abdominal chamada mittelschmerz acompanha a ovulação. Nesses casos, a ovulação causa sangramento leve no interior da cavidade abdominal, que resulta em dor súbita e constante. Essa dor pode ser um indicador secundário da ovulação Anovulação: Algumas mulheres não ovulam devido a liberação inadequada de gonadotrofina. A ovulação pode ser induzida pela administração de gonadotrofinas ou de um agente ovulatório (citrato de clomifeno ex.), substância que estimula a liberação de FSH e LH, resultando na maturação de vários folículos ovarianos e várias ovulações. Nesses casos, a incidência de gravidez múltipla aumenta Ciclo Menstrual: • É o período que o oócito amadurece, é ovulado e entra na tuba uterina • O tempo médio é de 28 dias, sendo o primeiro dia do ciclo quando se inicia o fluxo menstrual 1. Fase Menstrual: • A camada funcional da parede uterina desintegra-se e é expelida na menstruação. Após a menstruação, o endométrio fica delgado 2. Fase Proliferativa: • Dura aproximadamente 9 dias e coincide com o crescimento dos folículos, que vão liberar estrogênio que vai controlar essa fase. A superfície do epitélio se refaz e recobre o endométrio, que vai aumentar em espessura e em conteúdo de água. Glândulas aumentam em número e comprimento e artérias espiraladas se alongam 3. Fase Secretora (fase lútea): • Dura aproximadamente 13 dias e coincide com a formação, funcionamento e crescimento do corpo lúteo. A progesterona produzida por ele estimula o epitélio glandular a secretar um material rico em glicogênio. As glândulas crescem, e o endométrio se espessa por conta dela e do estrogênio do corpo lúteo, e por conta do aumento de fluido no tecido conjuntivo • As artérias espiraladas crescem e se tornam tortuosas; a rede venosa se torna mais complexa e há o desenvolvimento de lacunas. As anastomoses arteriovenosas são importantes • Se a fecundação não ocorre: o corpo lúteo se degenera; níveis de estrogênio e progesterona diminuem e o endométrio secretor entra na fase isquêmica; ocorre a menstruação 4. Fase Isquêmica: • Ocorre a constrição das artérias espiraladas como resultado da diminuição da secreção de hormônios, por conta da degradação do corpo lúteo • Há parada da secreção glandular, perda de fluido intersticial e adelgaçamento do endométrio • No fim dessa fase, as artérias se contraem por longos períodos, provocando a estase venosa (congestão e diminuição da circulação venosa) e necrose isquêmica (morte) dos tecidos superficiais • Logo, ocorre a ruptura da parede dos vasos lesionados e o sangue penetra no conjuntivo adjacente. Lacunas de sangue se formam e rompem na superfície endometrial, resutando em sangramento para a cavidade uterina e através da vagina. Pequenos fragmentos de endométrio também caem na cavidade e são expelidos com o sangue • Remanescentes da camada esponjosa e basal permanecem para que se regenerem • Se a fecundação ocorrer: inicia-se clivagem do zigoto e blastogênese; início da implantação do blastocisto no endométrio (6 dia da fase lútea); a gonadotrofina coriônica humana mantém o corpo lúteo secretando estrogênio e progesterona; fase lútea prossegue e menstruação não ocorre 5. Gestação: • Ciclos menstruais cessam e endométrio vai para a fase gravídica. Com o término da gestação os ciclos ovariano e menstrual voltam a funcionar após um período de 6 a 10 semanas se a mulher não estiver amamentando. Transporte de Gametas: ➢ Transporte do oócito: • Durante a ovulação, extremidades fimbriadas da tuba uterina se aproximam do ovário.. A ação de varredura das fímbrias e a corrente de fluido produzida pelo cílios das células mucosas das fímbrias “varrem” o oócito secundário para o infundíbulo afunilado da tuba uterina. O oócito vai para a ampola como resultado da peristalse, que conduz o oócito na direção do útero ➢ Transporte dos espermatozoides: • A ejaculação do sêmen é dividida em 2 fases: I. Emissão: o sêmen é enviado para a uretra pelos ductos ejaculatórios após a peristalse dos ductos deferentes; a emissão é uma resposta autônoma simpática II. Ejaculação: O fechamento do esfíncter vesical no colo da bexiga, a contração do músculo eretral e dos bulboesponjosos fazem com que o sêmen seja expelido da uretra através do óstio uretral externo • Os sptz saem do epidídimo e vão para a uretra por peristalse dos ductos deferentes. • Glândulas sexuais acessórias (próstata, glândulas seminais, glândulas bulbouretrais) produzem secreções que são adicionadas no fluido espermático ne uretra e ductos deferentes • Durante o sexo, sptz são depositados ao redor do óstio uterino externo e no fórnice da vagina. Eles passam através do colo uterino • A enzima vesiculase (produzida por glândulas seminais) coagula parte do sêmen ejaculado e forma um tampão vaginal, impedindo seu retorno para a vagina. Além disso, essa glândula secreta frutose: fonte de energia para sptz • Durante a ovulação, o muco do colo uterino aumenta e se torna menos viscoso, facilitando a passagem dos sptz • As prostaglandinas no sêmen estimula contrações uterinas durante o sexo e auxiliam passagem do sptz para a tuba uterina • Os sptz só se tornam móveis na ejaculação e sua velocidade varia de acordo com pH do meio: mais rápidos no útero (alcalino) e mais lentos na vagina (ácido) • A maioria dos sptz se degenera e é reabsorvida pelo trato genital feminino Maturação dos espermatozoides: • Sptz recém-ejaculados são incapazes de fecundar um oócito. Eles passam por um período de capacitação, pela ação de substâncias secretadas pela tuba uterina ou útero enquanto eles estão nessas regiões, em que a cobertura glicoproteica e de proteínas seminais é removida da superfície do acrossoma • Componentes da membrana são alterados, mas os sptz capacitados não mostram alterações morfológicas, mas são mais ativos • Na fertilização in vitro tal processo é induzido pela incubação dos sptz em um meio específico • Logo, o acrossoma do sptz capacitado se liga a glicoproteína (ZP3) da zona pelúcida. • M.P do sptz, íons de Ca++, prostaglandinas e progesterona possuem importante papel na reação acrossômica • Quando os sptz entram em contato com a corona radiata, eles sofrem alterações que resultam em perfurações no acrossoma, o que permite pontos de fusão entre a M.P do sptz e a membrana acrossômica, que vão se romper e produzir aberturas, por onde enzimas da vesícula acrossômica são liberadas e auxiliam a fecundação (hialuronidase e acrosina) Viabilidade dos gametas: • Oócitos são fecundados cerca de 12 horas após ovulação; não podem ser fecundados após 24 horas pois se degeneram • Maioria dos sptz não sobrevivem mais de 48 horas no trato genital feminino • Alguns sptz ficam armazenados em pregas da mucosa do colo uterino e gradualmente liberados, o que aumenta chances de fecundação • Sptz e oócitos podem ser congelados por muitos anos para serem usados na fertilização in vitro Sequência da fecundação: • Normalmente a fecundação ocorrena ampola da tuba uterina. Se o oócito não for fecundado ele vai para o corpo do útero e é degenerado e reabsorvido • Oócitos e células foliculares circundantes liberam sinais químicos que guiam sptz para o oócito (quimiotaxia dos sptz) ➢ Fases da Fecundação: • Passagem de um sptz através da corona radiata: a dispersão de células foliculares da corona radiata que circunda zona pelúcida + oócito é resultado da hialuronidase. Além disso, algumas enzimas da mucosa da tuba uterina também Fertilidade masculina: A infertilidade pode resultar de uma baixa contagem de sptz, de pouca motilidade, do uso de medicamentos ou drogas, de alterações endócrinas, da exposição a poluentes ambientais, do tabagismo, de sptz anormais ou da obstrução de um ducto genital Vasectomia: Remoção cirúrgica de todo ou um segmento dos ductos deferentes. Após tal processo não há sptz no sêmen Dispermia e triploidia: 2 sptz podem participar da fecundação (dispermia), que resulta em um zigoto com um conjunto de cromossomo a mais. Embriões triploides (69 cromossomos) quase sempre são abortados espontaneamente ou morrem logo após o nascimento auxiliam a dispersão. Movimentos da cauda dos sptz são importantes na penetração • Penetração da zona pelúcida: As enzimas esterase, acrosina (proteolítica e mais importante) e neuraminidase causam a lise (dissolução) da zona pelúcida., formando uma passagem para o sptz penetrar o oócito • Assim que o sptz adentra a zona pelúcida ocorre a reação zonal, em que propriedades da zona se alteram, tornando-a impermeável a outros sptz. Essa reação é resultante da ação de enzimas lisossomais liberadas por grânulos corticais próximos a MP do oócito. O conteúdo desses grânulos, que são lilberados no espaço perivitelino, também provoca alterações na MP tornando-a impermeável a outros sptz • Fusão das MP do oócito e do sptz: As MP se fundem e se rompem. A cabeça e a cauda do sptz entram no citoplasma do oócito mas a MP e mitocôndrias espermáticas não entram • Término da 2ª divisão meiótica do oócito e formação do pronúcleo feminino: Quando o sptz penetra o oócito, o oócito maduro e um 2º corpo polar são formados. Os cromossomos maternos descondensam e o núcleo do oócito maduro se torna o pronúcleo feminino • Formação do pronúcleo masculino: No citoplasma do oócito o núcleo do sptz aumenta e forma o pronúcleo masculino e a cauda degenera • O oócito contendo dois pronúcleos haploides é denominado oótide. Quando se fundem a oótide se torna um zigoto, e os cromossomos se organizam em fuso de clivagem, em preparação para as sucessivas divisões • Metade dos cromossomos é paterna e a outra metade materna. O crossing-over dos cromossomso produz uma recombinação do material genético. O sexo cromossômico do embrião é determinado na fecundação dependendo do tipo de sptz (X ou Y) que fecunde o oócito ❖ Pré-seleção do sexo do embrião: Técnicas microscópicas separam sptz X e Y usando: diferenças nas capacidades natatórias dos sptz x e y; diferença na velocidade de migração dos sptz em um campo elétrico; difereça na forma (X e Y); diferença no DNA entre os sptz X (tem mais) e Y ❖ Fertlização in vitro (FIV): folículos ovarianos são estimulados a se desenvolverem e amadurecerem pela administração de gonadotrofina ou citrato de clomifeno (superovulação); oócitos maduros são aspirados de folículos maduros através da laparoscopia; oócitos são colocados em placa de Petri, que contém sptz capacitados; fertilização dos oócitos e clivagem dos zigotos em meio de cultura até alcançar estágio de 4 a 8 células; transferência de 1-3 embriões formados para interior do útero introduzindo-se um cateter através da vagina e colo uterino; paciente permanece em posição supina por várias horas; as chances de gravidez múltipla e abortos espontâneos são maiores ❖ Injeção Intracitoplasmática de sptz: Sptz pode ser injetado diretamente no citoplasma de um oócito maduro ❖ Fertilização assistida in vivo: A transferência intrafalopiana de gametas envolve a superovulação, coleta de sptz e oócitos e a colocação deles no interior das tubas (laparoscopia). A fecundação ocorre na ampola ❖ Mães substitutas: A FIV pode ser realizada em mulheres sem útero, mas que produzem oócitos maduros, onde o embrião é transferido para útero de outra mulher, onde se desenvolverão até o parto Clivagem do zigoto: • Ela ocorre conforme o zigoto passa pela tuba uterina em direção ao útero, e consiste em divisões mitóticas repetidas do zigoto, resultando em aumento do número de células (blastômeros), que se tornam menores.. O zigoto continua dentro da zona pelúcida, e a divisão se inicia 30 horas após a fecundação • Após o estágio de 9 células, os blastômeros se agrupam uns com os outros (compactação), sendo mediados por glicoproteínas de adesão. Isso possibilita uma maior interação célula-célula e é um pré-requisito para a separação de células internas que formam o embrioblasto (massa célular interna) do blastocisto • Quando há 12-32 blastômeros a bola compacta passa a ser chamada de mórula. Ela se forma 3 dias após a fecundação e chega ao útero ❖ Mosaicismo: A não disjunção (falha na separação de cromátides irmãs) durante divisões inicias da clivagem, forma um embrião com 2 ou mais linhagens celulares com número cromossômico diferente. Indivíduos em que há um mosaicismo numérico são chamados mosaicos. Ex: zigoto com cromossomo 21 a mais = algumas células com esse complemento e outras sem ele. Indivíduos que são mosaicos para uma dada trissomia são menos gravemente afetados do que aqueles com a condição não mosaico Formação do Blastocisto: • Logo após a mórula ter alcançado o útero (4 dias após fecundação), no interior dela a cavidade blastocística (preenchida por líquido vindo da cavidade uterina e que passou pela zona pelúcida) se forma. O líquido conforme aumenta separa os blastômeros em 2 partes: • Trofoblasto, delgada camada celular externa, que formará a parte embrionária da placenta; e o embrioblasto, grupo de blastômeros centrais, que formará o embrião • O fator de gestação inicial (ptn imunossupressora) é secretado pelas células trofoblásticas e aparece no soro materno cerca de 24-48 hrs após fecundação. É a base do teste de gravidez durante 10 primeiros dias • Durante a blastogênese, o concepto (embrião e suas membranas) é chamado de blastocisto. Depois que o blastocisto flutuou pelas secreções uterinas por 2 dias a zona pelúcida gradualmente se degenera e desaparece, o que vai permitir o rápido crescimento do blastocisto • A secreção das glândulas uterinas nutre o blastocisto enquanto ele flutua no útero • Aproximadamente 6 dias após a fecundação, o blastocisto adere ao epitélio endometrial, adjacente ao polo embrionário. Logo, o trofoblasto se prolifera e se diferencia em 2 camadas: • Uma camada interna: citotrofoblasto • Uma camada externa: sinciciotrofoblasto, massa protoplasmática multinucleada sem limites celulares observáveis • O fator de crescimento transformador Beta (TGF-B) regula a proliferação e diferenciação do trofoblasto por interação de ligantes com receptores dos tipos I e II das quinases proteicas serina/treonina • Em torno de 6 dias, prolongamentos do sinciciotrofoblasto se estendem pelo epitélio endometrial e invadem tecido conjuntivo. Ele também se expande no polo embrionário e produz enzimas que erodem tecidos maternos, possibilitando o blastocisto se implantar no endométrio • No final da primeira semana o blastocisto está implantado na camada compacta do endométrio e obtém nutrição de tecidos maternos erodidos • Por volta de 7 dias, uma camada de células, o hipoblasto (endoderma primário) aparece na superfície do embrioblasto voltada para a cavidade blastocística ❖ Diagnóstico genético pré-implantação: Pode ser feito entre 3-5 diasapós a FIV do oócito. 1 ou 2 blastômeros são removidos do embrião que apresenta risco de defeito genético. As células são analisadas antes da transferência para o útero. O sexo do embrião também pode ser determinado a partir de um blastômero de um zigoto com 6-8 células por PCR e FISH. O corpo polar também pode ser testado para doenças em que a mãe seja portadora ❖ Embriões anormais e abortos espontâneos: A implantação pode falhar devido a produção inadequada de estrogênio e progesterona pelo corpo lúteo. O aborto espontâneo precoce ocorre por vários motivos e um deles é presença de anomalias cromossômicas