TUMORES

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ORIGEM DO NOME:Imunologia dos Tumores
Hipócrates, por volta do ano 400 a.C deu o nome a alguns tumores de mama de karkinoma (carcinoma), palavra grega que também significa caranguejo, e a mesma associação chegou ao latim.
Teoria humoral hipocrática: a vida era mantida pelo equilíbrio entre quatro humores: Sangue (coração), Fleuma (cérebro), Bílis Amarela (fígado) e Bílis Negra (baço). 
A doença seria devida a um desequilíbrio entre os humores, tendo como causa principal as alterações devidas aos alimentos, os quais, ao serem assimilados pelo organismo, davam origem aos quatro humores. Entre os alimentos, Hipócrates incluía a água e o ar. A febre seria devida à reação do corpo para cozer (digerir) os humores em excesso. 
Câncer é um processo clonal
Biologia do câncer:
O câncer é um distúrbio clonal 
A maioria das neoplasias surgem de uma única célula que sofreu perturbação em seu mecanismo de regulação da proliferação e apoptose.
Quais são as diferenças entre as células normais e as células neoplásicas?
Produz seus próprios sinais de crescimento
Não respeita sinais de parada de crescimento
Evade a apoptose
Angiogênese
Replicação ilimitada
Invasão de tecidos e metástase
Desregulação energética das células
Mutação e instabilidade genômica
Evade da resposta imune
Promoção da inflamação
Oncogene, proto-oncogene e gene supressor de tumor:
Oncogene: promovem proliferação celular
Proto oncogene: gene normal (versão de função normal de um oncogene) – controlam divisão e diferenciação celular
Gene supressor de tumor: inibem eventos que direcionam o câncer
A revolução dos exames preventivos e testes genéticos:
A segunda maior causa de mortes por razões naturais no Brasil é o câncer. Mas são os exames preventivos que alcançam nessa doença os resultados mais espetaculares. 
Câncer de próstata:
· Um tumor cancerígeno na próstata dobra de tamanho a cada dois anos e, nesse curto espaço de tempo, pode sair para fora da glândula. 
· Diagnosticado em fase inicial, tem chance de cura que varia de 70% a 90%, conforme o tratamento. 
· Depois de ter ultrapassado os limites da glândula e se espalhado pelo corpo, é praticamente incurável. 
· Um homem que faça exames anuais de toque retal e PSA no sangue (uma proteína indicativa de câncer) dificilmente deixará de ter o diagnóstico a tempo. 
· Só 6% dos casos escapam à combinação dos dois testes. Há alguns anos o diagnóstico precoce só 
· podia contar com o toque retal, que não flagra 30% dos casos. 
A imunologia dos tumores estuda:
Propriedades antigênicas das células transformadas;
Respostas imunológicas do hospedeiro a essas células tumorais;
Adaptações do sistema imune para reconhecer e erradicar o tumor.
NEOPLASIA neos (novo) + plasia (crescimento)
Tumores mais comuns:
Mulher: mama;
Homem: próstata.
Propriedades comuns das células tumorais malignas:
Incapacidade de responder a sinais reguladores do crescimento normal e reparo dos tecidos;
Crescimento autônomo, invasivo e metastático;
Origem monoclonal;
Diferenças antigênicas da membrana em relação às células não transformadas de mesma origem tecidual.
Transformação tumoral benigna e maligna:
Mecanismos de atividade oncogênica para desregular a divisão celular:
Agentes oncogênicos:
Carcinógenos químicos: hidrocarbonetos, aminas aromáticas (anilina);
Carcinógenos físicos: irradiação ionizante (Rx, bombas atômicas), radiação UV;
Carcinógenos virais: EBV (linfoma de Burkitt, doença de Hodgkin e carcinoma nasofaríngeo), HPV (carcinoma anogenital cervical e carcinoma cutâneo), HBV (hepatocarcinoma).
Antígeno tumoral:
A transformação maligna pode ser acompanhada por mudanças fenotípicas celulares que incluem perda de componentes normais ou ganho de outros não expressos na célula. 
Se tal componente for reconhecido pelo sistema imune como estranho é um antígeno tumoral.
Classificação dos antígenos tumorais:
A classificação varia amplamente entre os diversos autores. 
Os Ags tumorais mais comumente mencionados são:
Produtos resultantes de mutação de ponto ou de rearranjos gênicos
Ags oncofetais
Proteínas celulares superexpressas ou anormalmente expressas
Ags tumorais codificados por genomas de vírus oncogênicos
Ags de diferenciação
Produtos resultantes de mutação de ponto ou rearranjos gênicos:
Produtos resultantes de mutação de ponto ou rearranjos gênicos:
Frequentemente as mutações ocorrem em genes que codificam partes funcionalmente importantes da proteína expressa.
	TUMOR
	MICROORGANISMO:
	Linfoma de burkitt e linfoma em imunossuprimidos
	EBV
	Câncer cervical
	Papilomavírus humano (HPV-16, 18 e outros)
	Hepatoma
	Hepatites B e C
	Carcinoma nasofaringeo
	EBV
	Câncer de pele
	Provavelmente papilomavírus humanos
	Câncer de estomago
	Helicobacter pylori
Proteína p53:
Durante o ciclo de divisão celular, a proteína p53 faz uma verificação quanto à eventual ocorrência de uma mutação na sequência do código genético em consequência de uma duplicação defeituosa do DNA (erro de replicação). 
Caso seja verificada a existência de uma mutação, é função da proteina p53, através do desdobramento de uma cascata de reações, impedir que esta célula entre em processo de mitose e complete a divisão celular. 
Para isto, dois caminhos poderão ser seguidos: a correção da mutação através da ativação de proteínas de reparo ou a indução da morte celular através da apoptose.
Antígenos oncofetais:
Ex. CEA, a-fetoproteína
Proteínas celulares superex-pressas:
Ex. PSA HER-2
Proteínas celulares superexpressas ou anormalmente expressas:
Ex. HER-2 (receptor 2 de fator de crescimento epidérmico humano)
O receptor HER-2 envia sinais estimulatórios para o núcleo da célula, induzindo a divisão celular. 
No câncer de mama, ocorre o aparecimento de um grande número de genes HER-2 no interior das células da mama.
Antígenos tumorais codificados por genes de vírus oncogênicos:
Linfoma de Burkitt (anteriormente denominado Linfoma Não-Hodgkin de alto grau de pequenas células não-clivadas) é uma neoplasia de células B maduras altamente agressiva que acomete mais a faixa etária pediátrica, sendo endêmico em regiões africanas.
 Microorganismos e tumores humanos:
Antígenos de diferenciação:
Alguns antígenos normais são expressos em estados específicos de diferenciação celular; mas podem também ser encontrados em células tumorais e são detectados com o uso de mAbs.
Ex. Os marcadores de estágio de diferenciação de linfócitos CD10, CD20, Igs podem ser encontrados em:
CD10 (Ag CALLA) – Leucemia linfocítica aguda
CD20 – Linfoma não-Hodgkin
IgM ou IgG – Mieloma múltiplo (neoplasia plasmócitos)
Teoria da imunovigilância proposta por Burnet:
Tumores sólidos removidos cirurgicamente são frequentemente caracterizados por um infiltrado celular heterogêneo de fagócitos mononucleares linfócitos, plasmócitos e mastócitos, sugerindo uma resposta imunológica inata e específica.
Em indivíduos portadores de tumor, são encontradas Igs com capacidade anti-tumoral e LTc sensibilizados para o mesmo.
A vigilância tumoral é exercida por LTc principalmente:
Resposta imune contra tumores:
· Resposta dos MØs:
· Atividade citotóxica pela secreção de enzimas lisossômicas, produção de superóxido e outros RIO e secreção de TNF (trombose)
· Ativação dos MØs pela liberação de IFN produzidas pelas células T específicas para o tumor.
· Lisam de preferência células tumorais com expressão reduzida de moléculas MHC classe I.
· Participa da ADCC (liberação de fatores citotóxicos e perforinas).
· Secreção de TNF que induz hemorragia e necrose tumoral.
Resposta dos LB:
· Induz destruição por opsonização (Acs) e fagocitose.
Lise das células tumorais mediadas por Ac (IgM e IgG) em presença de complemento induz ADCC.
No entanto, a capacidade dos Acs de eliminar céls tumorais foi extensamente demonstrada in vitro e há poucas evidências de imunidade humoral efetiva contra tumores.
 Resposta dos LT:
LT específicos anti-tumorais são encontrados no sangue periférico e entre células de tumores infiltrantes.
Destruição direta por LT citotóxicos (CD8+) principalmenteinduzidos por vírus.
Ação de citocinas secretadas por LT CD4+ promove ativação de LT CD8+, LB e células NK.
Resposta das Citocinas:
IFN-g, TNF possuem efeitos anti-tumorais, pois regulam positivamente moléculas do MHC classe I e II das células tumorais.
IFN-g, IL-1 e IL-7 exercem inibição sobre o crescimento tumoral.
TNF-a é um potente causador de hemorragia e necrose dos tumores.
Tumores podem ativar e suprimir a imunidade:
Tumores podem ativar o SI: expressão de Ags por MHC classe I
 ou suprimir o SI: ativação de LT reg produtores de IL-10 e TGF). 
 O balanço determina se o câncer se torna clinicamente relevante ou não.
Mecanismos de escape dos tumores:
Fatores relacionados ao hospedeiro:
Falha do hospedeiro em responder a um tumor antigênico devido à deficiência nas APCs e/ou dos LT:
Deficiência de citocinas;
Falta de moléculas co-estimuladoras nas APCs;
Ausência de alelo do MHC que expõe o peptídeo antigênico; 
Falha no repertório dos LT;
Escape à Vigilância Imunológica:
Falta de sinais co-estimuladores
Diminuição da expressão do MHC-I
Fatores relacionados ao tumor:
Falha do tumor em oferecer um alvo adequado devido a mascaramento ou à ausência de epítopo antigênico tumoral.
Produção de substâncias inibitórias (citocinas como IL-10 e TGFb) pelo tumor.
Inovações Terapêuticas:
Imunoterapia antitumoral
Imunização ativa inespecífica:
São considerados modificadores de resposta biológica.
BCG (Bacilo Calmette Guérin): ativa MØs e células NK.
Hormônios tímicos: modulam a função dos LT.
Hormonioterapia câncer mama: terapia sistêmica (atinge células cancerosas em todo o corpo). Ex.: Tamoxifeno, Fulvestranto (bloqueia receptor estrógeno), Letrozol, Anastrazol, Exemestano (Inibidores aromatase – impedem produção estrogênio).
Citocinas: como IFN, IL-2, TNF: ativam MØs, células NK e LT, inibem o crescimento e a divisão celular. Algumas são úteis na imunoterapia passiva.
Imunização ativa Específica:
Ags tumorais purificados: Céls dendríticas internalizam vetores que codificam Ags tumorais. Ex. CEA + vírus da vaccinia.
Contra vírus oncogênicos: a melhor perspectiva é a feita para prevenir infecção com vírus potencialmente oncogênicos. Vacina contra Hepatite B, EBV e HPV.
Imunoterapia gênica (Ags recombinantes): injeção direta de DNA nas células tumorais para codificar Ags tumorais, co-estímulos ou citocinas para melhorar a resposta imunológica superando os mecanismos de escape.
Imunização passiva:
As células LAK (células Killer ativadas por linfocinas): quando cultivadas na presença de IL-2 e reinfundidas, associada a altas doses de IL-2, têm atividade citolítica sobre células tumorais. 
Terapias com MAB: Acs puros ou acoplados a drogas, pró-drogas, toxinas ou radioisótopos.
Imunização passiva específica:
· LT extraídos de tumores podem ser cultivadas in vitro e reinfundidas no hospedeiro.
· Após o cultivo, principalmente com estimulação por IL-2, os LT guardam especificidade relativa ao tumor e seu potencial citotóxico promove regressão tumoral. 
· Para aumentar a eficácia IL-2 pode ser administrada após transferência celular.
Terapias com anticorpos monoclonais:
Bevacizumab (Avastin®): Bloqueio de interação entre fator de crescimento VEGF e seu receptor: inibe a formação de neovasos, muito importantes para o crescimento do tumor.
Terapia com Mab no câncer de mama:
O Trastuzumab (Herceptina®): bloqueia a interação entre o receptor HER-2 e seu ligante natural, reduzindo o nível de expressão do receptor.
Terapia com Mab no linfoma de células B não-Hodgkin:
O Rituximab (Mabthera®) liga-se ao CD20 e induz apoptose na célula tumoral. 
Também pode promover ativação do complemento (lise tumoral) ou induzir a morte por ADCC.
Terapia com mab no melanoma:
Nivolumab (Opdivo®): Nivolumabe é um anticorpo monoclonal humano bloqueador do receptor de morte programada (PD-1) aprovado em monoterapia para o tratamento de melanoma avançado (irressecável ou metastático)