Resistência_Imunidade a Tumores

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Resistência/Imunidade a Tumores 
 ● Tumores (neoplasias) 
 -é o processo patológico que resulta no crescimento anormal, descontrolado e 
 progessivo de tecido, mediante proliferação celular; 
 - devido a mutações desencadeadas por substâncias químicas, radiação ou 
 infecções virais, as células podem, às vezes, libertar-se das restrições que regulam 
 a divisão celular, levando as células à se proliferarem de modo descontrolado > Uma 
 célula que se prolifera de maneira descontrolada dará origem a um clone em 
 crescimento que pode tornar-se um tumor ou uma neoplasia . 
 -termo genérico: malignidade. 
 -Se essas células permanecerem juntas em um único sítio, o tumor 1 será benigno > 
 podem ser removidos cirurgicamente; 
 -Em alguns casos, as células tumorais se separam da massa neoplásica principal e 
 são carreadas pelo sangue ou pela linfa para locais distantes, onde se alojam e 
 continuam a crescer > Essa forma de tumor é maligna > Os tumores secundários 
 que surgem nesses sítios distantes são metástases ; 
 * O tratamento dos tumores malignos pode ser muito difícil, já que é impossível 
 remover cirurgicamente todas as metástases ; 
 - tumores malignos são subdivididos de acordo com seu tecido de origem 
 1. Os tumores que surgem de células epiteliais são denominados carcinomas ; 
 2. os que se originam de células mesenquimais, como musculares, linfóides ou 
 do tecido conjuntivo, são chamados de sarcomas . 
 3. A leucemia é um tumor derivado de células-tronco hematopoiéticas. 
 -células tumorais podem ser antigenicamente diferentes das células normais do 
 organismo > Por causa disso, elas podem desencadear respostas imunes > porém, 
 essa resposta imune pode ou não ser muito potente (eficiente); 
 -A diferença essencial entre uma célula normal e uma célula tumoral é o descontrole 
 do crescimento celular decorrente de mutações múltiplas > Essas mutações podem 
 também levar à expressão de proteínas anormais na superfície das células tumorais. 
 1 tumor corresponde ao aumento de volume observado numa parte qualquer do 
 corpo. Quando o tumor se dá por crescimento do número de células, ele é chamado 
 neoplasia - que pode ser benigna ou maligna. 
 ➔ Interação da célula tumoral com o Sistema Imune 
 - teoria da vigilância imunológica: surgiu a partir da hipótese de que o SI poderia 
 ser responsável pela prevenção do câncer; Segundo essa teoria, o organismo 
 constantemente produz células neoplásicas que, em indivíduos sadios, são 
 rapidamente reconhecidas e eliminadas pelo sistema imune. Assim, o câncer 
 conseguiria progredir se as células tumorais, de alguma forma, conseguissem 
 impedir seu reconhecimento pelos linfócitos T. 
 No entanto, rapidamente apresentou problemas > Os cânceres humanos comuns, 
 como os de pulmão ou mama, não se desenvolvem com maior frequência em 
 indivíduos imunodeficientes; Da mesma maneira, camundongos nude, embora 
 deficientes em linfócitos T, não são mais suscetíveis do que camundongos normais a 
 tumores quimicamente induzidos ou espontâneos; tornou-se claro que muitos 
 antígenos tumorais induzem tolerância da mesma maneira que os autoantígenos 
 normais > a maioria das evidências experimentais apoia a ideia de que o sistema 
 imunológico pode não distinguir as células tumorais das normais e saudáveis ; há 
 algumas situações em que o sistema imunológico parece reconhecer e destruir as 
 células tumorais; 
 -mais apropriado pensar no sistema imunológico como um “imunoeditor” de tumores; 
 Assim, em algumas circunstâncias, o sistema imune pode, de fato, eliminar as 
 células; Se, porém, as células tumorais forem capazes de escapar da destruição, 
 poderão sobreviver indefinidamente ou ser selecionadas pelas respostas 
 imunológicas do hospedeiro, produzindo novas populações celulares; 
 -Eventualmente, porém, algumas dessas variantes tumorais podem escapar 
 completamente do controle do sistema imunológico e se multiplicar, dando origem a 
 um câncer passível de detecção clínica; 
 -Se um tumor metastático não invadir os órgãos linfóides, ele poderá escapar da 
 vigilância tumoral; 
 1. A eliminação das células tumorais pelos mecanismos imunológicos é, 
 provavelmente, determinada, em parte, pela inflamação que causam > Dessa 
 maneira, se um tumor em metástase não invadir os órgãos linfóides, poderá 
 escapar à vigilância imunológica; 
 É possível que as células tumorais que desencadeiam a inflamação nos 
 tecidos estimulem a ativação das células dendríticas e o processamento de 
 antígeno; 
 -Por outro lado, os tumores que não desencadeiam processos inflamatórios podem 
 ser simplesmente ignorados pelo sistema imune. Alternativamente, é possível que 
 os antígenos do tumor possam ser tolerados pelo sistema imune; 
 - os tumores que invadem os linfonodos podem ser divididos em tipos imunogênicos 
 fortes e fracos ; 
 1. Os tumores fortemente imunogênicos desencadeiam potentes respostas 
 mediadas por linfócitos T após seu processamento por células dendríticas; 
 2. Os tumores fracamente imunogênicos tendem a crescer como nódulos 
 isolados, que podem não ser processados de forma suficiente para 
 desencadear respostas imunes; mais comuns em humanos; 
 - resultado da interação entre uma célula tumoral e o sistema imune pode ter um de 
 três resultados: 
 1. a eliminação do tumor ; 
 2. equilíbrio , à medida que as células mais imunogênicas vão sendo 
 destruídas, enquanto as células menos imunogênicas sobrevivem 
 (imunoedição); 
 3. ‘Tolerância’ ou escape tumoral, e nenhuma célula tumoral é afetada por 
 qualquer resposta imune que possa desencadear. 
 ● Câncer 
 -os cânceres surgem da proliferação e disseminação descontroladas de clones de 
 células malignamente transformadas . 
 -nome dado ao processo de formação de câncer - oncogênese ou carcinogênese 
 -além disso, esse processo ocorre lentamente, podendo levar vários anos para que 
 uma célula cancerosa dê origem a um tumor visível. 
 -os efeitos cumulativos de diferentes agentes cancerígenos ou carcinógenos são 
 os responsáveis pelo início, promoção, progressão e inibição do tumor. 
 -surge a partir de uma mutação genética (alteração no dna da célula), podendo 
 ocorrer em genes especiais ( proto-oncogenes ), que a princípio são inativos em 
 células normais. E quando ativados, tornam-se oncogenes, responsáveis por 
 transformar as células normais em células cancerosas. 
 ➔ Letalidade de tumores malignos é determinada por: 
 -atividade proliferativa desregulada; 
 -resistência das células tumorais à morte apoptótica; 
 -capacidade das células tumorais em invadir tecidos do hospedeiro e metastizar 
 para locais distantes. 
 ● Visão geral 
 - características dos antígenos tumorais e da Resposta Imune aos tumores: 
 1. Tumores estimulam respostas imunes adaptativas específicas . 
 Observações clínicas e experimentos com animais demonstraram que, 
 embora as células tumorais sejam derivadas das células do hospedeiro, os 
 tumores provocam respostas imunes . Estudos histopatológicos mostram que 
 muitos tumores são circundados por infiltrados de células mononucleares 
 compostos por linfócitos T, células natural killer (NK) e macrófagos ativados, e 
 que os linfócitos e macrófagos ativados estão presentes nos linfonodos que 
 drenam os locais de crescimento tumoral; A presençade linfócitos infiltrados 
 em alguns tipos de melanomas e carcinomas do colo do intestino e da mama 
 é preditiva de um prognóstico melhor; podem induzir uma Resposta Imune 
 protetora; a resposta mais eficaz contra tumores surge naturalmente e parece 
 ser mediada principalmente pelos linfócitos T ; 
 primeira demonstração experimental de que tumores podem induzir uma Resposta 
 Imune protetora ocorreu a partir de estudos de tumores transplantados realizados na 
 década de 1950. Um sarcoma pode ser induzido em um camundongo isogênico 
 pincelando-se a sua pele com o carcinógeno químico metilcolantreno (MCA). Se o 
 tumor induzido pelo MCA for excisado e transplantado para outro camundongo 
 singênico, o tumor cresce. Em contrapartida, se as células do tumor original forem 
 transplantadas de volta para o hospedeiro original, o camundongo rejeita este 
 transplante e nenhum tumor cresce (ele desenvolveu uma resposta imune contra 
 ele). O mesmo camundongo que havia se tornado imune a seu tumor é incapaz de 
 rejeitar tumores induzidos por MCA em outros camundongos. Além disso, as células 
 T do animal portador do tumor podem transferir imunidade protetora contra o tumor 
 para um animal livre do tumor. Portanto, as respostas imunes contra os tumores 
 apresentam as características que definem a imunidade adaptativa, ou seja, a 
 especificidade e a memória, e constituem a função fundamental dos linfócitos . Como 
 previsto a partir destes experimentos de transplantes, a resposta mais eficaz contra 
 tumores surge naturalmente e parece ser mediada principalmente pelos linfócitos T 
 2. As respostas imunes frequentemente falham em evitar o crescimento de 
 tumores → Podem existir várias razões para que a imunidade antitumoral 
 seja incapaz de erradicar as células transformadas; muitos tumores 
 apresentam mecanismos especializados para evadir da resposta imune do 
 hospedeiro; as células tumorais são derivadas das células do hospedeiro e 
 assemelham-se a células normais em muitos aspectos (tornando difícil 
 reconhecer como estranho) > por isso muitos tumores tendem a ser 
 fracamente imunogênicos; aqueles que induzem fortes respostas imunes 
 incluem aqueles induzidos por vírus oncogênicos, nos quais as proteínas 
 virais são antígenos estranhos; Muitos tumores espontâneos induzem a 
 imunidade de forma fraca ou mesmo indetectável > Isto pode acontecer 
 porque os tumores que crescem sofreram mutações que reduzem a sua 
 capacidade de estimular fortes respostas imunes > importância da vigilância 
 imune e tumoral varia conforme o tipo de tumor; 
 o crescimento rápido e a disseminação de um tumor pode superar a 
 capacidade do sistema imune de controlar eficazmente o tumor, o que exige 
 que todas as células malignas sejam eliminadas; 
 3. O sistema imune pode ser ativado para eliminar eficazmente as células 
 tumorais e erradicar tumores >> esta descoberta tem estimulado novos 
 caminhos na imunoterapia tumoral, na qual o aumento da resposta 
 antitumoral do hospedeiro é o objetivo do tratamento; A existência de uma 
 imunidade antitumoral específica indica que tumores devem expressar 
 antígenos reconhecidos como estranhos pelo hospedeiro ; 
 ● Antígenos tumorais 
 -Para que o sistema imune reaja contra um tumor, este deve ter antígenos que são 
 reconhecidos como estranhos. Várias alterações na expressão de genes ocorrem 
 em células durante a tumorigênese > leva à expressão de novos antígenos 
 ( neoantígenos ) ou à alteração nos antígenos existentes que são encontrados nas 
 células normais; Esses antígenos incluem receptores de membrana, reguladores do 
 ciclo celular e apoptose, ou moléculas envolvidas nas vias de transdução de sinal. 
 1. antígenos específicos do tumor → são antígenos expressos em células 
 tumorais, mas não em células normais; exclusivas das células tumorais; 
 enquanto outros são compartilhados entre tumores do mesmo tipo; 
 2. antígenos associados ao tumor → Antígenos tumorais que também são 
 expressos em células normais; na maioria dos casos, eles são constituintes 
 celulares normais cuja expressão é desregulada ou aberrante nos tumores. 
 ★ Tipos de antígenos 
 1. Produtos de Genes Mutados → Os oncogenes 2 e genes supressores de 
 tumores mutados produzem proteínas diferentes das proteínas celulares 
 normais e, portanto, podem induzir respostas imunes ; Muitos tumores 
 expressam genes cujos produtos são necessários para a transformação 
 maligna ou para a manutenção do fenótipo maligno; 
 Muitas vezes, estes genes são produzidos por mutações pontuais, deleções, 
 translocações cromossômicas ou inserções de genes virais que afetam os 
 proto-oncogenes celulares ou os genes supressores de tumor; 
 Os produtos de muitos destes oncogenes mutados e genes supressores de 
 tumores são proteínas nucleares e citossólicas que são degradadas no 
 proteassoma e podem ser apresentadas às moléculas do MHC de classe I 
 nas células tumorais > Estas proteínas podem entrar na via de apresentação 
 de antígeno do MHC de classe I e classe II nas células dendríticas que 
 fagocitaram células tumorais mortas ou corpos apoptóticos derivados das 
 células tumorais; 
 Como os genes alterados não estão presentes nas células normais, os 
 peptídeos codificados por eles não induzem a autotolerância e podem 
 estimular respostas das células T no hospedeiro; No entanto, essas proteínas 
 não parecem ser alvos principais dos CTLs específicos de tumores na maioria 
 dos pacientes com diversos tumores. 
 diferentes tumores de roedores, todos induzidos pelo mesmo agente 
 carcinógeno, expressavam diferentes antígenos de transplante. Os antígenos 
 tumorais identificados por essas experiências são peptídios derivados de 
 proteínas próprias mutadas e apresentados na forma de complexos 
 peptídio-MHC de classe I capazes de estimular os CTLs > Esses antígenos 
 são extremamente diversos porque os agentes carcinogênicos que induzem 
 os tumores podem mutar aleatoriamente qualquer gene do hospedeiro, e a via 
 apresentadora de antígeno do MHC de classe I pode apresentar os peptídios 
 a partir de qualquer proteína citossólica mutada de qualquer tumor 
 2. Antígenos tumorais que induzem respostas imunes podem ser proteínas 
 celulares normais, que são anormalmente expressadas nas células 
 tumorais >> proteínas não mutadas produzidas em níveis baixos nas células 
 normais e superexpressas nas células tumorais > Um desses antígenos é a 
 tirosinase > enzima envolvida na biossíntese da melanina expressa nos 
 melanócitos normais e nos melanomas; Tanto os clones de CTL CD8 + 
 restritos ao MHC de classe I como os clones de células T CD4 + auxiliares 
 restritos ao MHC de classe II de pacientes com melanoma reconhecem 
 peptídios derivados da tirosinase > capazes de responder a um antígeno 
 2 As alterações podem ocorrer em genes especiais, denominados proto - oncogenes , que a 
 princípio são inativos em células normais. Quando ativados, os proto - oncogenes 
 tornam-se oncogenes , responsáveis por transformar as células normais em células 
 cancerosas. 
 próprio normal > tirosinase é produzida normalmente em quantidades tão 
 pequenas e em tãopoucas células que não é reconhecida pelo sistema 
 imune e não induz a tolerância; o aumento da quantidade produzida pelas 
 células do melanoma pode desencadear respostas imunes; 
 A descoberta da resposta de células T específicas para tirosinase em 
 pacientes aumenta a possibilidade de que as vacinas que incluam peptídios 
 tirosinase possam estimular estas respostas contra os melanomas; ensaios 
 clínicos com essas vacinas estão em andamento; 
 Antígenos de câncer/testículos são proteínas expressas nos gametas e 
 trofoblastos e em muitos tipos de cânceres, mas não nos tecidos somáticos 
 normais. 
 obs: Os primeiros antígenos câncer/testículos foram identificados por 
 clonagem de genes de melanomas humanos que codificavam antígenos de 
 proteínas celulares reconhecidos por clones de CTL específicos de 
 melanoma derivados de pacientes portadores de melanoma. Estas foram 
 denominadas proteínas MAGE 3 e posteriormente descobriu-se que eram 
 expressas em outros tumores além dos melanomas, incluindo carcinomas da 
 bexiga, da mama, da pele, do pulmão, da próstata e alguns sarcomas, bem 
 como em testículos normais. Subsequentemente à identificação dos genes 
 MAGE, foram identificadas várias outras famílias de genes não relacionados 
 que codificam antígenos de melanoma reconhecidos por clones de CTL 
 derivados de pacientes com melanoma. Como as MAGE, estes antígenos de 
 melanoma são silenciosos na maioria dos tecidos normais, exceto nos 
 testículos ou trofoblastos na placenta , mas são expressos em vários tumores 
 malignos. Apesar de ter sido demonstrado que alguns antígenos de 
 câncer/testículos regulem a transcrição ou tradução de outros genes, as 
 funções da maior parte destas proteínas são desconhecidas; Em geral, não 
 são necessários para o fenótipo maligno das células, e as suas sequências 
 são idênticas às de genes correspondentes em células normais; isto é, eles 
 não são mutados. 
 3. Antígenos de Vírus Oncogênicos 4 >> seus produtos funcionam como 
 antígenos tumorais e induzem respostas de células T específicas que podem 
 servir para erradicar tumores; Vírus de DNA estão envolvidos no 
 desenvolvimento de uma variedade de tumores em humanos e em animais 
 experimentais; 
 Na maioria destes tumores induzidos por vírus de DNA, os antígenos 
 protéicos codificados pelos vírus são encontrados no núcleo, citoplasma ou 
 4 Oncovírus é um termo das ciências da saúde para se referir aos vírus que têm a 
 capacidade de alterar o ciclo celular das células infectadas induzindo o desenvolvimento de 
 algum tumor. 
 3 MAGE (melanoma associated gene) são antígenos reconhecidos por clones de linfócitos 
 Tc que apresentam função biológica desconhecida e não são expressos apenas em células 
 de melanoma, mas em uma variedade de tumores (mama, pulmão, bexiga, próstata, laringe 
 e sarcomas). 
 membrana plasmática das células tumorais > Estas proteínas virais 
 sintetizadas endogenamente podem ser processadas e apresentadas por 
 moléculas do MHC na superfície da célula tumoral; Como os peptídios virais 
 são antígenos estranhos, os tumores induzidos pelos vírus de DNA estão 
 entre os tumores mais imunogênicos conhecidos ; 
 constatação de que as respostas imunes adaptativas contra o vírus protegem 
 os indivíduos de cânceres induzidos pelos vírus levou ao desenvolvimento de 
 vacinas contra vírus oncogênicos ; 
 Por exemplo, a vacina contra o HPV, usada atualmente por homens e 
 mulheres, têm reduzido a incidência de lesões uterinas pré-malignas em 
 mulheres vacinadas; A vacina é composta por proteínas recombinantes do 
 capsídeo do HPV de cepas oncogênicas mais comuns, que formam as 
 partículas semelhantes aos vírus livres do genoma viral. 
 → Vírus tumorais de RNA (retrovírus) são importantes causas de 
 tumores em animais > Produtos de oncogenes retrovirais apresentam as 
 mesmas potenciais propriedades antigênicas que os oncogenes celulares 
 mutados e respostas imunes humorais e mediadas por células contra os 
 produtos de genes retrovirais nas células tumorais podem ser observadas 
 experimentalmente; 
 4. Antígenos Oncofetais >> são proteínas expressas em níveis elevados nas 
 células cancerosas e em condições normais de desenvolvimento de tecidos 
 fetais, mas não em adultos ; são identificados por meio de anticorpos 
 produzidos em outras espécies, e sua principal importância é a de fornecer 
 marcadores que auxiliam no diagnóstico de tumores; No entanto, a sua 
 expressão em adultos não está limitada aos tumores, mas encontra-se 
 aumentada em tecidos e na circulação em várias condições inflamatórias, 
 sendo estes encontrados em pequenas quantidades, mesmo nos tecidos 
 normais; Não há evidências de que sejam importantes indutores ou alvos da 
 imunidade antitumoral ; Os dois antígenos oncofetais mais bem caracterizados 
 são o 
 ➢ antígeno carcinoembrionário (CEA) - proteína de membrana 
 altamente glicosilada que é um membro da superfamília de 
 imunoglobulinas (Ig) e funciona como uma molécula de adesão 
 intercelular; A sua alta expressão normalmente está restrita às células 
 do intestino, pâncreas, fígado e durante os dois primeiros trimestres da 
 gravidez, e uma expressão reduzida é observada na mucosa de cólon 
 do intestino normal no adulto e na mama durante a lactação; A sua 
 expressão está elevada em muitos carcinomas do colo do intestino, 
 pâncreas, estômago e da mama, e os níveis séricos encontram-se 
 aumentados nestes pacientes; O nível sérico do CEA é utilizado para 
 monitorar a persistência ou recorrência de tumores após tratamento, 
 mas não é um marcador de diagnóstico porque o CEA sérico também 
 pode estar elevado em quadros de doenças não neoplásicas, como 
 doenças inflamatórias crônicas do intestino ou fígado. 
 ➢ α-fetoproteína (AFP) - é uma glicoproteína circulante normalmente 
 sintetizada e secretada na vida fetal pelo saco vitelino e pelo fígado; As 
 concentrações séricas fetais podem ser tão elevadas quanto 2 a 3 
 mg/mL, mas na vida adulta, a proteína é substituída pela albumina, e 
 apenas níveis baixos estão presentes no plasma . Os níveis séricos 
 dela podem estar significativamente elevados em pacientes com 
 carcinoma hepatocelular, tumores de células germinativas, e, 
 ocasionalmente, cânceres gástrico e pancreático; Um nível sérico 
 elevado é um indicador de tumores hepáticos ou de células 
 germinativas avançados ou de recidiva destes tumores após o 
 tratamento ; a detecção da AFP em cortes de tecido por meio de 
 técnicas de imuno-histoquímicas pode ajudar na identificação 
 histopatológica das células tumorais; AFP sérica não é um marcador 
 útil para o diagnóstico de tumores, porque níveis elevados também são 
 encontrados em doenças não neoplásicas, como a cirrose hepática ; 
 5. Antígenos Glicolipídicos e Glicoprotéicos Alterados >> A maioria dos 
 tumores humanos e experimentais expressam níveis acima do normal ou 
 formas anormais de glicoproteínas e glicolipídios de superfície, que podem 
 ser marcadores de diagnóstico e alvos para terapia; incluem gangliosídeos, 
 antígenos do grupo sanguíneo e mucinas; 
 ➢ gangliosídeos, incluindo GM2, GD2, GD3,são glicolipídios expressos 
 em níveis elevados em neuroblastomas, melanomas e diversos 
 sarcomas 
 ➢ Mucinas são glicoproteínas de elevado peso molecular que contêm 
 inúmeras cadeias laterais de carboidratos O-ligadas a um núcleo 
 polipeptídico > Os tumores frequentemente apresentam uma expressão 
 desregulada das enzimas que sintetizam estas cadeias laterais de 
 carboidratos, o que leva ao aparecimento de epítopos específicos de 
 tumores nas cadeias laterais carboidratos ou no núcleo polipeptídico 
 anormalmente exposto. 
 6. Antígenos de Diferenciação Tecido-Específicos >>> Os tumores podem 
 expressar moléculas que são normalmente expressas apenas nas células de 
 origem do tumor e não nas células de outros tecidos; antígenos de 
 diferenciação porque são específicos para determinadas linhagens ou 
 estágios de diferenciação de vários tipos de células ; importância é de 
 potenciais alvos para a imunoterapia e para identificação do tecido de origem 
 dos tumores ; Por exemplo, os linfomas podem ser diagnosticados como 
 tumores derivados de células B por meio da detecção de marcadores de 
 superfície característicos desta linhagem, como o CD10 (anteriormente 
 chamado antígeno da leucemia linfoblástica aguda comum, ou CALLA) e o 
 CD20; Anticorpos contra estas moléculas também são utilizados para a 
 imunoterapia antitumoral > Estes antígenos de diferenciação são moléculas 
 próprias normais, e, portanto, normalmente não induzem fortes respostas 
 imunes em hospedeiros portadores de tumor . 
 -Os mecanismos efetores tanto da imunidade natural quanto da imunidade adquirida 
 destroem células tumorais. 
 -O SI consegue reconhecer antígenos tumorais e aí começa o ‘ ataque ’ 
 ● Essa resposta é mediada principalmente por células: 
 -Células NK 
 -Linfócitos T Citotóxicos 
 -Macrófagos Ativados 
 -Anticorpos 
 ➔ Células Natural Killer (NK) 
 -são uma população distinta de linfócitos, que respondem a células anormais ou 
 estressadas, sem a necessidade de ativação prévia e pertencem ao sistema imune 
 inato; 
 -primeira linha de defesa efetiva contra células infectadas, podendo destruir células 
 infectadas por vírus, bactéria e certas linhagens de células tumorais, especialmente 
 de tumores hematopoéticos. 
 -eliminam muitos tipos de células tumorais, especialmente células que apresentam 
 expressão diminuída do MHC de classe I e expressam ligantes para receptores de 
 ativação da célula NK; 
 - Reconhecem células alteradas através da diminuição na expressão do MHC de 
 classe I que é bastante usado como meio de escape pelas células para evitar que os 
 linfócitos T CD8 as reconheçam e as lisem. 
 -e essas células usam receptores de superfície para identificar a presença de 
 moléculas de MHC classe I, nas células-alvo, se não encontrarem aí eles atacam, já 
 que a presença desses MHC I inibe a atividade nas NK; 
 -possuem dois tipos principais de receptores : 
 1. receptores inibidores : que são capazes de reconhecer a presença de 
 moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe I 
 na superfície de uma célula-alvo e, ao fazê-lo, ficam impedidas de eliminar 
 seus alvos; 
 2. receptores ativadores : que podem reconhecer a presença de certas 
 proteínas induzidas pelo estresse nas superfícies celulares e, como resultado, 
 são ativadas e eliminam as células-alvo; 
 -Assim, as células NK eliminam efetivamente dois tipos de alvos celulares : 
 1. células que falham em expressar moléculas do MHC de classe I 
 ex. alguns tumores perdem a expressão de moléculas do MHC de classe I, e 
 esta perda de moléculas do MHC de classe I torna os tumores bons alvos 
 particularmente para as células NK. 
 2. e células que expressam certas proteínas relacionadas ao estresse; 
 OBS: células NK também podem ser direcionadas para as células tumorais 
 revestidas por anticorpo IgG pelos receptores Fc (Fc RIII γ ou CD16) > ativação do 
 mecanismo de citotoxidade celular dependente de anticorpos (ADCC) , que 
 através da liberação de grânulos intracelulares são inseridas na membrana da 
 célula tumoral caracterizando a morte da célula-alvo; 
 ou seja, atuam junto com anticorpos ( citotoxidade celular dependente de 
 anticorpos (ADCC) ) > nesse mecanismo o anticorpo específico liga-se aos 
 antígenos tumorais, ativando uma célula NK, que possui um receptor Fc do anticorpo 
 e mata a célula tumoral; 
 Citotoxidade dependente do complemento , onde os anticorpos fixam-se às 
 células tumorais e ativam o sistema complemento, resultando na destruição celular 
 por desintegração osmótica . 
 -Ambas as condições podem ser comumente aplicadas às células tumorais; 
 - capacidade tumoricida delas é aumentada pelas citocinas , incluindo o interferon-γ 
 (IFN-γ) > que também restringe a angiogênese tumoral e estimula a imunidade 
 adaptativa ; IL-15 e IL-12, e os efeitos antitumorais destas citocinas são parcialmente 
 atribuídos à estimulação da atividade das células NK; 
 -As células NK ativadas por IL-2, chamadas de células assassinas ativadas por 
 linfocina (LAK), são obtidas por cultura de células em doses elevadas de IL-2 a 
 partir do sangue periférico ou de linfócitos infiltrativos do tumor de pacientes com 
 tumores; Estas células são as assassinas mais potentes de tumores do que as 
 células NK não ativadas ; 
 -utilização de células LAK na imunoterapia adaptativa de tumores; 
 -formação das respostas imunes através da produção de citocinas e quimiocinas; 
 -Têm ação citotóxica: através da liberação de perforinas e granzimas que agem na 
 célula alvo formando poros onde através da ativação das proteínas intracelulares a 
 célula é induzida a entrar em apoptose; 
 -expressam CD95L (FasL) e TRAIL (ligantes de apoptose relacionado ao TNF) 
 >> apoptose do tumor; é outro mecanismo de morte celular mediado por células NK, 
 através da ligação de receptores específicos presentes nas células alvo com 
 ligantes na superfície das células NK . 
 Esses ligantes pertencem à superfamília do TNF e a sua ligação induz à apoptose 
 da célula alvo; Muitas células tumorais não expressam Fas (receptor que se liga a 
 FasL), mas as células NK podem diretamente induzir a expressão de Fas em células 
 tumorais através da secreção de TNF, ou seja, células tumorais expressam 
 receptores de morte ativadores a partir dos respectivos ligantes presentes nas 
 células NK; A atividade citotóxica mediada por TRAIL é relativamente seletiva 
 porque mata linhagens celulares tumorais humanas e não causa efeito nas células 
 normais. 
 ➔ Linfócitos T 
 ● Linfócito T citotóxico: Peptídeos produtos de genes mutados ou proteínas 
 celulares expressas anormalmente podem ser expressos e apresentados aos 
 linfócitos T; Como resultado disso, linfócitos de alguns animais portadores de 
 tumor podem eliminar células tumorais cultivadas in vitro; 
 Uma proteína reguladora da mitose chamada ciclina B1 , por exemplo, é 
 pouco expressa em células normais, entretanto, expressa em grandes 
 quantidades por diversos tumores, onde pode estimular a citotoxicidade 
 mediada por linfócitos T; 
 principal mecanismo de proteção imune adaptativa contra tumores está na 
 eliminação das células tumorais por CTL CD8 + ; 
 A capacidade dos CTLs > de proporcionarimunidade antitumoral eficaz in 
 vivo; podem desempenhar uma função de vigilância por reconhecer e destruir 
 células potencialmente malignas que expressam peptídios derivados de 
 antígenos tumorais que são apresentados associados a moléculas do MHC 
 de classe I; CTLs específicos de tumor podem ser isolados de animais e 
 seres humanos com tumores estabelecidos; mais eficazes em neoplasias 
 associadas à vírus; liberam perforinas e granzinas; 
 O ligante de FAS ( CD95L) ativa caspases 5 que induz o tumor à apoptose a 
 um receptor TRAIL (receptor de morte); 
 As respostas de células T CD8 + específicas para antígenos tumorais podem 
 exigir apresentação cruzada dos antígenos tumorais pelas células 
 dendríticas; A maioria das células tumorais não são derivadas de APCs e, 
 portanto, não expressa os coestimuladores necessários para iniciar as 
 respostas das células T ou das moléculas de MHC de classe II necessárias 
 5 tipo de proteases, ou classe de enzimas que decompõe outras proteínas. 
 para estimular as células T auxiliares, que promovem a diferenciação de 
 células T CD8 + . Uma explicação provável de como as respostas das células 
 T contra tumores são iniciadas é e que as células tumorais ou seus antígenos 
 sejam ingeridos pelas APCs do hospedeiro, particularmente pelas células 
 dendríticas, e os antígenos tumorais sejam processados no interior das APCs. 
 Os peptídios derivados destes antígenos são em seguida exibidos ligados às 
 moléculas do MHC de classe I para reconhecimento pelas células T CD8 + . 
 As APCs expressam coestimuladores que fornecem os sinais necessários 
 para a diferenciação de células T CD8 + em CTLs antitumorais. Uma vez 
 sendo gerados os CTL efetores, eles são capazes de reconhecer e destruir as 
 células tumorais sem a necessidade de haver uma coestimulação 
 As células T CD4 + podem desempenhar um papel nas respostas imunes 
 antitumorais, proporcionando citocinas para a diferenciação de células T CD8 
 + naive e de memória em CTL efetores ; 
 as células T auxiliares (Linfócito T cd4+) específicas para antígenos 
 tumorais (tumores-específicos) são capazes de secretar citocinas do tipo 1 
 (Th1) , como TNF e IFN-γ (após a ativação do antígeno tumoral), que podem 
 atrair macrófagos para a localização do Ag, aumentar expressão do MHC de 
 classe I pelas células tumorais e a sensibilidade à lise por CTLs; O IFN-γ 
 também pode ativar macrófagos para eliminar células tumorais; 
 secretar citocinas do tipo 1 (Th1): IL-2 > proliferação e expansão clonal de 
 NK; IL-2 e IFN-y > ativam NK; 
 ➔ Macrófagos 
 -são capazes tanto de inibir como de promover o crescimento e a propagação de 
 cânceres, dependendo do seu estado de ativação; 
 -Classicamente, os macrófagos M1 ativados, ativados pela exposição ao IFN-γ, 
 podem destruir muitas células tumorais; 
 -Como os macrófagos são ativados por tumores não foi descoberto ainda > 
 Possíveis mecanismos incluem o reconhecimento de padrões moleculares 
 associados a danos a partir das células tumorais em processo de morte por 
 macrófagos TLRs e outros receptores da imunidade inata, e ativação dos 
 macrófagos pelo IFN-γ produzido pelas células T específicas do tumor; 
 -podem destruir células tumorais por mecanismos que eles também usam para matar 
 organismos infecciosos; 
 -secretam moléculas citotóxicas, incluindo potentes oxidantes (ex. óxido nítrico 
 (NO) ; 
 -A ativação inespecífica dos macrófagos, por bacilos CalmeĴe-Guérin (BCG) ou 
 Propionebacterium acnes, leva à produção aumentada de IL-1 ou TNF-α e à 
 subsequente ativação de linfócitos T auxiliares (Linfócito T CD4+) e de células NK ; 
 1. IL-1 apresenta efeito citostático em alguns tumores; 
 2. TNF-α pode exercer potente atividade antitumoral; adm em animais com 
 tumores podem causar hemorragia e necrose de tumores. 
 -Existem evidências de que alguns macrófagos em tumores contribuem para a 
 progressão tumoral e apresentam um fenótipo M2 > tumores malignos inibem a 
 atividade dos macrófagos; secretam fator de crescimento endotelial vascular 
 (VEGF), fator transformador do crescimento β (TGF-β), e outros fatores solúveis que 
 promovem a angiogênese tumoral; 
 -Macrófagos ativados são encontrados em local de regressão de um tumor; 
 ➔ Anticorpos 
 -anticorpos contra células tumorais são encontrados em muitos animais acometidos 
 por neoplasias; 
 ex. cerca de 50% dos soros de cães com linfossarcomas contêm anticorpos 
 antitumorais. 
 -Esses anticorpos podem, juntamente com o sistema complemento, lisar células 
 tumorais livres presentes na corrente sanguínea; 
 -Os anticorpos não são eficazes na destruição de células de tumores sólidos. 
 ● Falha Imunológica Contra Tumores 
 -diversos mecanismos pelos quais o sistema imune falha em rejeitar as neoplasias; 
 1. Imunossupressão - animais acometidos por tumores são imunossuprimidos; 
 mais comum em tumores linfóides; tumores de linfócitos B tendem a suprimir 
 a formação de anticorpos, enquanto os tumores originários de linfócitos T 
 suprimem as respostas imunes mediadas por células e a atividade das 
 células NK; Os mecanismos de imunossupressão podem incluir defeitos no 
 reconhecimento de antígenos, na coestimulação e na produção de citocinas; 
 Algumas moléculas derivadas do tumor podem redirecionar as atividades 
 macrofágicas, promovendo o crescimento do tumor > As citocinas IL-4, IL-6, 
 IL-10, TGF-β e o fator estimulador de colônias de macrófagos, além da 
 prostaglandina E2 , sintetizados pelo tumor, podem desativar os macrófagos 
 ou suprimir a ativação dessas células e as respostas Th1; O TGF-β pode 
 converter células efetoras antitumorais em células Treg; Muitos tumores 
 produzem indolamina 2,3-dioxigenase (IDO), um potente agente 
 imunossupressor e supressor das funções das células NK; 
 células tumorais podem suprimir a produção de citocinas pelos macrófagos e 
 burlar a citotoxicidade mediada por essas células; Os tumores também podem 
 escapar das respostas mediadas pelos linfócitos T, devido à falha no 
 desencadeamento da inflamação e de outras respostas inatas . A sinalização 
 induzida por interferon é prejudicada em linfócitos T e B de muitos pacientes 
 com câncer. Uma vez que os tumores tenham imunossuprimido efetivamente 
 o hospedeiro, eles entram na fase de escape, momento em que seu 
 crescimento é descontrolado. 
 2. Expressão do Ligante de CD95 (CD95L) - é normalmente expresso pelos 
 linfócitos T citotóxicos e pelas células NK; Quando se liga ao receptor de 
 morte CD95 nas células-alvo, desencadeia a apoptose; também foi, no 
 entanto, detectado em algumas células T e NK leucêmicas, nas células do 
 adenocarcinoma de cólon, nos melanomas e em carcinomas hepatocelulares. 
 Visto que os linfócitos T citotóxicos também podem expressar CD95, é 
 possível que a citotoxicidade possa atuar ao contrário, e que essas células 
 tumorais CD95L+ possam destruir os linfócitos Tc; Ao mesmo tempo, essas 
 células tumorais podem regular negativamente sua própria expressão de 
 CD95, tornando-se resistentes à citotoxicidade mediada por células; Algumas 
 células tumorais, como as do carcinoma pulmonar, podem secretar receptores 
 falsos para o CD95L > Esses receptores ligam-seao CD95L e bloqueiam sua 
 interação com o CD95 > Dessa maneira, as células tumorais, que podem 
 regular negativamente o CD95 ao mesmo tempo em que regulam 
 positivamente sua expressão de receptores falsos, podem ser resistentes às 
 células citotóxicas. 
 3. Células Reguladoras - Grande parte da imunossupressão observada nos 
 indivíduos acometidos por tumores pode ser devida às atividades das 
 populações de células reguladoras; Essas células supressoras podem ser 
 linfócitos Treg CD4+, linfócitos Th2 secretores de IL-10, macrófagos M2 
 ou mesmo linfócitos B; Cães com osteossarcomas demonstraram possuir 
 elevados números de células Treg (CD4+, CD25+) e poucas células CD8+ no 
 sangue, nos linfonodos e nos tumores; A taxa CD8/Treg estava 
 significativamente diminuída em cães portadores de tumores, e os animais 
 com a maior diminuição tinham um tempo de sobrevivência diminuído; Os 
 números de Tregs no sangue também foram avaliados em cães com 
 carcinomas > As taxas CD8/Treg estão diminuídas em cães com linfomas de 
 células T, o que implica que os animais portadores de tumores podem estar 
 sendo imunossuprimidos pelas Tregs e que a inibição da atividade das Tregs 
 pode promover a imunidade antitumoral. 
 4. Células Supressoras de Origem Mielóide (MDSCs) - são células mielóides 
 imaturas que normalmente geram macrófagos e células dendríticas ; inibem as 
 respostas dos linfócitos T pelo bloqueio do receptor das células T (TCR) por 
 meio da secreção de peroxinitrito > que provoca a adição de nitrato ao TCR 
 e, com isso, inativa esses receptores; também produzem arginase , que 
 prejudica a função dos linfócitos T, reduzindo a expressão de CD3ζ; O fator 
 vascular de crescimento endotelial (VEGF) promove a produção de MDSCs, 
 bloqueando a maturação de células dendríticas; A IL-1β também promove a 
 produção de MDSCs; podem provocar imunossupressão, promovendo a troca 
 das células M1 para M2. 
 5. Anticorpos Bloqueadores - Embora as células tumorais possam ser 
 antigênicas e estimular o estabelecimento de respostas imunes protetoras 
 mediadas por células, os anticorpos podem exercer o efeito oposto; o soro de 
 animais acometidos por tumores pode fazer as neoplasias de outros animais 
 crescerem ainda mais depressa – fenômeno de exacerbação ; Esse soro 
 também pode inibir a citotoxicidade mediada pelos linfócitos T. Muitos 
 tumores liberam grandes quantidades de antígenos de superfície na corrente 
 sanguínea, que podem se ligar aos linfócitos T citotóxicos, saturando os 
 receptores de antígenos dessas células e bloqueando sua habilidade de se 
 ligar às células-alvo; Alternativamente, anticorpos bloqueadores podem ser 
 produzidos; Esses anticorpos antitumorais, não ativadores do sistema 
 complemento, podem se ligar a antígenos tumorais e mascará-los, 
 protegendo as células neoplásicas do ataque de linfócitos T citotóxicos; De 
 forma geral, a presença ou a ausência desses fatores bloqueadores é bem 
 correlacionada com o estado de progressão do tumor. 
 ● IMUNOTERAPIA ANTITUMORAL 
 -pode ser ativa ou passiva; 
 -três abordagens gerais têm sido usadas na tentativa de eliminar o tumor ou 
 modificar seu crescimento por meio da imunoterapia; 
 -pode ser estimulado por várias vias para se obter uma melhor RI; 
 1. Imunoterapia ativa - o sistema imunológico do próprio paciente é estimulado a 
 responder ao tumor; mais simples é estimular o sistema imune de maneira 
 não específica por imunoestimulantes ; Quaisquer melhoras nas habilidades 
 imunológicas do animal tenderão a aumentar sua resistência aos tumores, 
 embora se espere a ocorrência de cura apenas quando a massa neoplásica é 
 pequena ou cirurgicamente removida; O imunoestimulante mais amplamente 
 utilizado é a cepa atenuada de Mycobacterium bovis (BCG) > ativa 
 macrófagos e estimula a liberação de citocinas, promovendo as respostas 
 mediadas por linfócitos T; pode ser sistemicamente administrado ou injetado 
 diretamente na massa neoplásica; A injeção direta de BCG nas metástases 
 de melanomas cutâneos pode levar à completa regressão não apenas das 
 lesões que receberam o estimulante, mas também, ocasionalmente, das 
 metástases cutâneas não inoculadas; Porém, pode causar graves lesões nos 
 sítios de inoculação e, ocasionalmente, hipersensibilidade sistêmica; Outros 
 imunoestimulantes que têm sido empregados na imunoterapia antitumoral 
 incluem o P. acnes, o levamisol e diversas vacinas bacterianas mistas; 
 2. Imunoterapia passiva - células imunes ou seus produtos são administrados; 
 Terapia com Citocinas (IFN-y, IL-2, TNF-a) > Os interferons, apenas são 
 eficazes contra certos tipos de tumores; Assim, de 70% a 90% dos pacientes 
 com tricoleucemia tratados com IFN-α apresentam remissão completa ou 
 parcial do tumor; As atividades antitumorais do TNF-α são sinérgicas às dos 
 interferons; a administração de IL-2 a pacientes com melanomas ou câncer de 
 células renais induz remissões parciais ou completas em 15% a 20% dos 
 casos; grande dificuldade na terapia com citocinas é sua toxicidade ; Quando 
 administrado em doses farmacológicas, o TNF-α produz sinais clínicos 
 similares aos induzidos pela endotoxina; A IL-2 é também extremamente 
 tóxica > Em baixas doses, essa citocina induz febre, calafrios, náusea e 
 ganho de peso, assim como uma síndrome de extravasamento capilar que 
 leva a um extenso edema pulmonar, produz anemia, trombocitopenia e 
 eosinofilia, pacientes podem apresentar erupções cutâneas altamente 
 pruriginosas, alterações neuropsiquiátricas e anomalias endócrinas; 
 empregabilidade limitada quando usada de forma isolada; a IL-4 apresenta 
 efeitos tóxicos similares; importante notar que a aplicação local de IL-2 pode 
 produzir efeitos benéficos . Doses relativamente baixas de IL-2 recombinante 
 humana, por exemplo, quando injetadas localmente em papilomas ou 
 carcinomas vulvares em bovinos, induzem a remissão em 83% dos animais 
 tratados; Algumas remissões completas foram observadas. A terapia com IL-2 
 levou a uma taxa de remissão completa em 63% dos bovinos acometidos por 
 carcinoma de células escamosas ocular; 
 Terapia com Linfócitos T > Linfócitos autólogos cultivados e expandidos na 
 presença de IL-2 por 4 dias desenvolvem propriedades citotóxicas; A 
 inoculação dessas células ativadas, chamadas células killer ativadas por 
 linfocina (LAKs), em camundongos com tumores pulmonares experimentais, 
 pode levar à remissão do câncer; Resultados animadores têm sido obtidos 
 com a administração combinada de células LAK e IL-2 a pacientes com 
 câncer; A IL-2 recombinante humana estimula a atividade citotóxica dos 
 linfócitos sanguíneos de cães; 
 Terapia com Anticorpos > Apesar do risco de exacerbação associado aos 
 anticorpos, alguns resultados positivos foram obtidos quando anticorpos 
 monoclonais foram usados na terapia antitumoral; Os anticorpos 
 monoclonais 6 podem ser usados para destruir tumores quando administrados 
 isoladamente ou ligados a drogas altamente citotóxicas ou radioisótopos 
 potentes, que são, então, carreados diretamente às células tumorais; 
 ex. Um anticorpo monoclonal contra linfócitos T decães (CL/MAb231) 
 apresentou resultados encorajadores no tratamento de linfomas nessa 
 espécie; Esse anticorpo aumentou a expectativa de vida após dois ciclos de 
 quimioterapia com L-asparaginase/vincristina/ciclofosfamida/doxorrubicina, 
 que levaram à remissão do linfoma; O anticorpo monoclonal foi dado por 5 
 dias, iniciando-se 3 semanas após a conclusão da quimioterapia . 
 3. Estimulação Imune Inespecífica 
 6 anticorpos produzidos por um único clone de um único linfócito B parental, que é clonado e 
 imortalizado, produzindo sempre os mesmos anticorpos, em resposta a um agente 
 patogénico. 
 ● TIPOS DE TUMORES 
 ➔ Carcinomas: câncer do endo ou ectoderma, com forte tendência de invadir 
 tecidos vizinhos ex. pele, camada epitelial dos órgãos, mama, pulmão; 
 ➔ Sarcomas: câncer do mesoderma; ex. ossos, gorduras, cartilagens, 
 musculatura, vasos sanguíneos, tecidos moles ; 
 ➔ Leucemia: células anormais na medula óssea que substituem as células 
 sanguíneas normais; 
 ➔ Linfomas: Tumores malignos que podem atingir glândulas linfáticas; 
 ex. 
 ★ Sarcomas Associados ao Sítio de Injeção 
 -A maior parte das reações locais a vacinas injetáveis em felinos resolve-se rápida e 
 completamente; 
 -Em alguns gatos, entretanto, alguns tumores podem se desenvolver nesses sítios 
 de injeção alguns meses ou anos após a vacinação; 
 -As células dos sarcomas associados ao sítio de injeção possuem grandes núcleos 
 irregulares, muitas vezes pleomórficos e com altos índices mitóticos > Agregados de 
 linfócitos e macrófagos podem circundar o tumor > Esses macrófagos podem ter o 
 citoplasma espumoso contendo um material granular azulado; 
 -Os tumores são, principalmente, fibrossarcomas, histiocitomas malignos e 
 osteossarcomas . 
 -Formas menos comuns incluem rabdomiossarcomas, hemangiossarcomas, 
 condrossarcomas, lipossarcomas e linfossarcomas > são altamente invasivos, e 
 até 24% deles podem ocasionar metástases distantes; 
 -O sucesso do tratamento requer a combinação de excisões cirúrgicas radicais e 
 terapias adjuntas, incluindo radiação, imunoterapia (como tratamento com IL-2) e 
 quimioterapia, mas, ainda assim, recidivas são comuns. 
 -foram notados pela primeira vez após a introdução de potentes vacinas felinas 
 inativadas com adjuvantes, como aquelas dirigidas contra raiva e leucemia felina;- 
 -Gatos portadores de sarcomas no local em que as vacinas são comumente 
 aplicadas foram comparados com gatos que desenvolveram sarcomas em locais 
 diferentes dos sítios de injeção de vacinas > Os animais que receberam a vacina 
 FeLV estavam 5,5 vezes mais propensos a desenvolver um sarcoma no local da 
 injeção do que animais que não tinham recebido a vacina. O risco tornou-se 2 vezes 
 maior nos animais que receberam a vacinação contra raiva. Porém, o risco não foi 
 muito alto. 
 -Calcula-se que de 1 a 3,6 sarcomas desenvolvam-se num total de 10.000 
 vacinações administradas contra FeLV e raiva; 
 -O risco também aumenta com o número de doses da vacina que foram 
 administradas. Ocorre um aumento de cerca de 50% após a primeira dose, 127% 
 após a segunda dose e 175% após 3 ou 4 vacinações. 
 - tendem a ocorrer em animais jovens e tendem a ser também maiores e mais 
 agressivos que os sarcomas que surgem em outros locais; 
 -formam metástases em 25% a 70% dos casos; 
 -Em um estudo, desenvolveram-se, em média, 26 meses após a vacinação contra 
 raiva e 11 meses após a vacinação contra FeLV; 
 -acontece ao longo de múltiplos passos, associados à inflamação prolongada e ao 
 dano tecidual > Os potentes adjuvantes encontrados nas vacinas mais modernas 
 resultam em uma proteção que dura por diversos anos. Além disso, esses produtos 
 são administrados por rotas subcutâneas mais convenientes. Como resultado disso, 
 os adjuvantes podem permanecer no local da injeção por um longo período; 
 também tem sido associado ao uso de vacinas sem adjuvantes e até mesmo à 
 injeção de outras substâncias (que não vacinas), incluindo antibióticos de longa 
 duração ou esteróides, bem como à presença de material de sutura persistente, 
 compressas cirúrgicas retidas ou microchips implantados; 
 Não existe nenhuma evidência de que o vírus do sarcoma felino, o vírus da 
 imunodeficiência felina ou o vírus da leucemia felina possa causar esses tumores 
 -Irritações prolongadas podem aumentar o estado de ativação das células 
 envolvidas na inflamação e no reparo tecidual > O processo de reparo envolve a 
 produção de células-tronco que podem se diferenciar para repor as células perdidas. 
 Essas células-tronco são de vida longa e, por isso, têm muitas oportunidades para 
 acumular mutações. As vias de sinalização podem ser ativadas nas células-tronco e 
 promoverão autorregeneração celular. A irritação crônica prolongada pode levar ao 
 aumento de células-tronco no local e à possibilidade de alguma sofrer mutação. 
 Durante a inflamação crônica, os macrófagos secretam fatores de crescimento e 
 fatores angiogênicos que favorecerão o crescimento celular. Esses fatores 
 aumentam a atividade do NF-κB nos tecidos afetados. Os oxidantes liberados pelos 
 macrófagos ativados podem agir como carcinógenos, especialmente em células que 
 se dividem rapidamente; NF-κB promove transformação maligna e metástases e 
 pode, ainda, promover a formação do tumor, inibindo a apoptose das células 
 pré-malignas; 
 -Os fibroblastos são estimulados para proliferar nos sítios de inflamação crônica e 
 durante a cicatrização. Em alguns desses fibroblastos, o oncogene sis pode ser 
 ativado, enquanto em outros existem mutações no gene codificante para o fator 
 supressor de tumor p53 ; 
 O oncogene sis codifica o receptor para o fator de crescimento derivado de 
 plaquetas (PDGF), e tem sido mostrado que sarcomas associados à vacinação 
 podem expressar tanto PDGF quanto seu receptor. 
 tumores não associados à vacinação e linfócitos normais de gatos são negativos 
 para PDGF . 
 -Tem sido sugerido, então, que linfócitos presentes nos sarcomas associados a 
 vacinações secretam PDGF, que, por sua vez, funciona como fator de crescimento 
 para os fibroblastos. Essa combinação de anormalidades pode resultar na perda do 
 controle do crescimento celular de fibroblastos envolvidos nos processos 
 inflamatórios crônicos; 
 -A fim de diminuir os riscos de desenvolver tumores nos sítios de vacinação, tem 
 sido recomendado que as vacinas sejam administradas em locais padronizados em 
 felinos. 
 Um exemplo disso é a recomendação recorrente de que a vacina contra raiva seja 
 aplicada no membro pélvico direito e que a vacina contra FeLV seja aplicada no 
 membro pélvico esquerdo . 
 -As vacinas devem ser administradas tão distantes quanto possível para permitir a 
 amputação, caso seja necessário; 
 -O local de vacinação e o produto utilizado devem ser registrados para cada vacina, 
 com o intuito de ajudar na avaliação de fatores de risco. 
 ★ Sarcoma ou Tumor Venéreo Transmissível (TVT) 
 -neoplasia transmitida entre cães durante a cópula, por meio do transplante de 
 células tumorais; 
 -Com efeito, as células tumorais são agentes patogênicos; 
 -Para colonizar um novo hospedeiro, essas células devem ser capazes de se 
 estabelecer em hospedeirosalogênicos. Isso nem sempre ocorre de maneira 
 satisfatória e, após uma fase inicial de crescimento, o tumor acaba por regredir e é 
 eliminado. Ainda assim, metástases letais ocorrem em animais imunossuprimidos. 
 Quando crescem de forma agressiva, essas células tumorais não conseguem 
 expressar β2 - microglobulina e, em decorrência disso, os antígenos do MHC classe 
 I não são montados na superfície das células; 
 -Os cães expostos, independentemente de desenvolverem neoplasias progressivas 
 ou não, produzem anticorpos contra as células tumorais, embora o soro de cães com 
 tumores em regressão seja mais eficaz na inibição do crescimento do tumor; 
 - Na fase regressiva, entre 30% e 40% das células expressam moléculas do MHC 
 classes I e II; Os cães cujos tumores regridem também desenvolvem linfócitos T 
 citotóxicos; 
 -Se os cães receptores forem imunossuprimidos, a tendência de crescimento 
 maligno será maior. 
 -Essas células tumorais parecem secretar um fator citotóxico que destrói os linfócitos 
 B.