ABBAS 18 - IMUNOLOGIA DOS TUMORES - MED 3

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IMUNOLOGIA DOS TUMORES 
Elusa paiva – med 3 
 Vigilância imune  S.I = reconhecimento e 
destruição de clones de cél. transformadas 
antes que elas se tornem tumores; 
eliminação de tumores 
 
Visão geral da imunidade tumoral 
 
 Tumores estimulam respostas imunes 
adaptativas específicas 
- embora as cél. tumorais sejam derivadas 
das cél. do hospedeiro, os tumores 
provocam respostas imunes 
- a resposta mais eficaz surge naturalmente e 
parece ser mediada principalmente pelos 
linfócitos T 
 Geralmente, as respostas imunes falham ao 
evitar o cresc. tumoral, pois (3) 
- muitos tumores conseguem evadir a 
resposta imune 
- as cél. tumorais e as cél. do hospedeiro são 
semelhantes 
 * respostas fortes  tumores induzidos por 
vírus oncogênicos, pois a proteína viral é um 
Ag. estranho 
 * respostas fracas ou inexistentes  
tumores espontâneos 
- o cresc. rápido e a disseminação de um 
tumor pode superar a capacidade do S.I. de 
controlar eficazmente o tumor 
 O S.I. pode ser ativado para eliminar as cél. 
tumorais de forma eficiente e eliminar o 
tumor 
 
 Ag. tumorais 
 Ag. específicos do tumor  expressos em cél. 
tumorais, mas não em cél. normais; podem 
ser exclusivos de um certo tipo de tumor ou 
não 
 Ag. ao tumor  também são expressos em 
cél. normais que tem sua expressão 
desregulada ou aberrante nos tumores 
 
Produtos de genes mutados 
 Os oncogenes e genes supressores de 
tumores mutados produzem proteínas ≠ das 
proteínas celulares normais 
- portanto, podem induzir respostas imunes 
- os produtos de muitos desses oncogenes e 
genes são proteínas nucleares e citossólicas 
que são degradadas no proteassoma e 
podem ser apresentadas às moléculas do 
MHC de classe I nas cél. tumorais 
 Como os genes alterados não estão 
presentes nas cél. normais, os peptídeos 
codificados por eles não induzem a auto 
tolerância e podem estimular respostas das 
cél. T no hospedeiro 
 Ag. tumorais podem ser produzidos por 
genes mutados aleatoriamente cujos 
produtos não estão relacionados ao fenótipo 
maligno 
 Esses Ag. são extremamente diversos, uma 
vez que os agentes carcinogênicos que 
induzem os tumores podem mutar 
aleatoriamente qualquer gene 
 
Proteínas celulares não mutadas, mas 
anormalmente expressadas 
 Alguns Ag. tumorais são proteínas não 
mutadas produzidas em níveis baixos nas cél. 
normais e superexpressas nas cél. tumorais 
 Um desses Ag. é a tirosinase, uma enzima 
envolvida na biossíntese da melanina 
expressa nos melanócitos normais e nos 
melanomas 
 Ag. de câncer/testículos são proteínas 
expressas nos gametas e trofoblastos e em 
muitos tipos de cânceres, mas não nos 
tecidos somáticos normais 
 Proteínas MAGE  são silenciosas na 
maioria dos tecidos normais, exceto nos 
testículos ou trofoblastos na placenta, mas 
são expressos em vários tumores malignos 
 
 
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 Ag. de vírus oncogênicos 
 Vírus de DNA estão envolvidos no 
desenvolvimento de uma variedade de 
tumores em humanos 
- ex: vírus Epstein-Barr (EBV), HPV 
 Proteínas virais sintetizadas endogenamente 
podem ser processadas e apresentadas por 
moléculas do MHC na superfície da cél. 
tumoral 
 
 Ag. oncofetais 
 São proteínas expressas em níveis elevados 
nas cél. cancerosas e em condições normais 
de desenvolvimento de tecidos fetais, mas 
não em adultos 
 Genes que codificam estas proteínas são 
silenciados durante o desenvolvimento e são 
reativados na transformação maligna 
 Os dois Ag. oncofetais mais bem 
caracterizados são o Ag. 
carcinoembrionário (CEA) e a 
α-fetoproteína (AFP) 
 CEA 
- proteína de membrana altamente 
glicosilada que é um membro da superfamília 
de imunoglobulinas (Ig) e funciona como 
uma molécula de adesão intercelular 
- expressão restrita às cél. do intestino, 
pâncreas, fígado e durante os dois primeiros 
trimestres da gravidez, e uma expressão 
reduzida é observada na mucosa de colo do 
intestino normal no adulto e na mama 
durante a lactação 
 AFP 
- glicoproteína circulante normalmente 
sintetizada e secretada na vida fetal pelo 
saco vitelino e pelo fígado 
- na vida adulta, a proteína é substituída pela 
albumina, e apenas níveis baixos estão 
presentes no plasma 
- níveis séricos da AFP podem estar 
significativamente elevados em pacientes 
com carcinoma hepatocelular, tumores de 
cél. germinativas, e, ocasionalmente, 
cânceres gástrico e pancreático 
 
Ag. glicolipídicos e glicoproteicos alterados 
 Formas anormais de glicoproteínas e 
glicolipídios de superfície (incluem 
gangliosídeos, Ag. do grupo sanguíneo e 
mucinas) 
 Aspectos do fenótipo maligno dos tumores, 
incluindo a invasão tecidual e o 
comportamento metastático, podem refletir 
propriedades alteradas da superfície celular, 
resultantes da síntese de glicolipídios e 
glicoproteínas anormais 
 
 Ag. de diferenciação tecido-específicos 
 Tumores podem expressar moléculas que 
são normalmente expressas apenas nas cél. 
de origem do tumor e não nas cél. de outros 
tecidos  Ag. de diferenciação 
 Diagnóstico de tumores derivados de cél. B 
(CD10, CD20) 
 
Respostas imunes aos tumores 
 
 Respostas imunes inatas e adaptativas podem 
ser detectadas e diversos mecanismos 
imunes podem eliminar cél. tumorais in vitro 
 
Linfócitos T 
 O principal mecanismo de proteção imune 
adaptativa contra tumores está na eliminação 
das cél. tumorais por CTL CD8+ 
 Função de vigilância por reconhecer e 
destruir cél. potencialmente malignas 
 As respostas de cél. T CD8+ específicas para 
Ag. tumorais podem exigir apresentação 
cruzada dos Ag. tumorais pelas cél. 
dendríticas 
 Uma vez sendo gera dos os CTL efetores, 
eles são capazes de reconhecer e destruir as 
cél. tumorais sem a necessidade de haver 
uma co-estimulação 
 Cél. CD4+ podem desempenhar um papel 
nas respostas imunes antitumorais, 
proporcionando citocinas para a 
diferenciação de cél. T CD8+ naive e de 
memória em CTL efetores 
 Cél. T auxiliares específicas para Ag. 
tumorais são capazes de secretar citocina S, 
como TNF e IFN-γ, que podem aumentar 
expressão do MHC de classe I pelas cél. 
tumorais e a sensibilidade à lise por CTLs 
 IFN-γ também p ode ativar macrófagos para 
eliminar cél. tumorais 
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 Anticorpos 
 Hospedeiros portadores de tumores podem 
produzir anticorpos contra vários Ag. 
tumorais 
 Anticorpos podem destruir as cél. tumorais 
através da ativação do complemento ou por 
citotoxicidade dependente de anticorpos 
 
Cél. natural killer (NK) 
 Cél. NK eliminam muitos tipos de cél. 
tumorais, especialmente cél. que apresentam 
expressão diminuída do MHC de classe I e 
expressam ligantes para receptores de 
ativação da cél. NK 
 Alguns tumores também expressam MIC-A, 
MIC-B, e U LB, que são ligantes de ativação 
do receptor NKG2D nas cél. NK 
 A capacidade tumoricida das cél. NK é 
aumentada pelas citocinas, incluindo o IFN-γ, 
IL-15 e IL-12; 
 Cél. NK ativadas por IL-2, chamadas de cél. 
assassinas ativadas por linfocina ( LAK)  
são as assassinas mais potentes de tumores 
do que as cél. NK não ativadas 
 
Macrófagos 
 Macrófagos são capazes tanto de inibir como 
de promover o cresc. e a propagação de 
cânceres, dependendo do seu estado de 
ativação 
 Classicamente, os macrófagos M1 ativados, 
podem destruir muitas cél. tumorais 
(mecanismos que eles ta mbém usam para 
matar organismos infecciosos. Ex: produção 
de NO) 
 Há evidências de que macrófagos M2 
contribuem para a progressão tumoral 
(secretam fator de cresc. endotelial vascular 
(VEGF), fator transforma dor do cresc. β 
(TGF-β), e outros fatores solúveis que 
promovem a angiogênese tumoral); 
 
Evasão tumoral das respostas imunes 
 
 Mecanismos de evasão podem ser divididos 
entre aqueles que são intrínsecos às cél. 
tumorais e aqueles que são mediados por 
outras cél.Escape do reconhecimento imune por perda 
da expressão de Ag. 
 Imunoedição tumoral  tumores que se 
desenvolveram na configuração de um S.I. 
normal, se tornam menos imunogênicos ao 
longo do tempo, o que é consistente com a 
seleção de cél. variantes menos 
imunogênicas 
 A expressão do MHC de classe I pode estar 
regulada negativamente nas cél. tumorais de 
modo que não pode ser reconhecida pelos 
CTLs 
 
Inibição ativa das respostas imunes 
 Tumores podem envolver mecanismos 
inibitórios que suprimem as respostas 
imunes (envolvimento de CT LA-4 o u PD-1, 
duas das vias inibitórias mais bem definidas 
nas cél. T) 
 Produtos secretados pelas cél. tumorais 
podem suprimir as respostas imunes 
antitumorais (TGF-β - inibe a proliferação e 
as funções efetoras dos linfócitos e 
macrófagos) 
 As cél. T regulatórias podem suprimir a 
resposta antitumoral das cél. T (número de 
cél. T regulatórias está elevado em 
indivíduos portadores de tumores) 
 Macrófagos associados a tumores podem 
promover o cresc. tumoral e invasão por 
alterar o microambiente do tecido e por 
supressão de respostas das cél. T 
- apresentam um fenótipo M2  secretam 
mediadores, como IL-10 e 
prostaglandina E2, que prejudicam as funções 
ativadoras e efetoras das cél. T 
- além disso, também secretam fatores que 
promovem a angiogênese, como TGF-β e 
VEGF, que podem favorecer o cresc. do 
tumor) 
 Cél. supressoras mieloide-derivadas 
(MDSCs) são precursores mieloides 
imaturos recrutados a partir da medula 
óssea e que se acumulam nos tecidos 
linfoides, sangue ou tumores de animais 
portadores de tumores e pacientes com 
câncer e suprimem as respostas das cél. T e 
inatas antitumorais 
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- o recrutamento das MDSCs da medula 
óssea para linfonodos e outros tecidos é 
induzido por vários mediadores 
pró-inflamatórios (prostaglandina E2 , IL-6, 
VEGF e fragmento C5a) produzidos pelos 
tumores 
- MDSCs suprimem as respostas imunes 
inatas por meio da secreção de IL-10  
geram radicais livres que inibem a ativação 
das cél. T, como peroxinitrito, e produzem 
indolamina 2,3-diso xigenase, que cataboliza 
o triptofano necessário para a proliferação 
das cél. T 
 
Imunoterapia para tumores 
 
 A imunoterapia apresenta o potencial para 
ser o tratamento mais específico que pode 
ser concebido contra os tumores 
 Tem como objetivo aumentar a resposta 
imunológica fraca do hospedeiro contra os 
tumores (imunização ativa) ou para 
administrar anticorpos ou cél. T específicos 
contra tumores, uma forma de imunidade 
passiva 
 
Estimulação das respostas ativas contra 
tumores 
 
 -Vacinas compostas de cél. tumorais mortas, 
Ag. tumorais ou cél. dendríticas incubadas 
com Ag. tumorais 
 
Vacinação com Ag. Tumorais 
 Adjuvantes incluem ligantes de TLR, ta l 
como o RNAds, DNA CpG, BCG e 
citocinas, como CSF-GM e IL-12 
 Vacinas de DNA e vetores virais que 
codificam Ag. tumorais 
 A maioria das vacinas contra tumores são 
vacinas terapêuticas; elas devem ser 
administradas após o tumor ser encontrado 
no hospedeiro 
 
Bloqueio de vias inibitórias para promover 
imunidade tumoral 
 Bloqueio de moléculas inibidoras de cél. T 
 melhorar efetivamente as respostas 
imunes dos pacientes contra os tumores 
 Bloqueio dos pontos de verificação: 
estimulação das respostas imunes através da 
remoção de inibição (anticorpo específico 
para o CTLA-4; anticorpo que bloqueia PD-
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Aumento da imunidade do hospedeiro contra 
tumores com citocinas 
 Citocinas que estimulam a proliferação e 
diferenciação de linfócitos T e cél. NK 
 Altas doses de IL-2 administradas via 
intravenosa, eficaz na indução de resposta 
mensurável de regressão tumoral (não pode 
muito porque a IL-2 estimula a produção de 
quantidades tóxicas de citocinas 
pró-inflamatórias, como TNF e IFN-γ) 
 IFN-α (tratamento do melanoma maligno, 
combinado à quimioterapia, e tumores 
carcinoides)  O IFN-α realiza inibição da 
proliferação das cél. tumorais, aumento da 
atividade citotóxica das cél. NK e aumento 
da expressão do MHC de classe I nas cél. 
tumorais 
 GM-CSF e G-CSF, são utilizados em 
protocolos de tratamento de câncer para 
encurtar os períodos de neutropenia e 
trombocitopenia 
 
Estimulação inespecífica do S.I. 
 Administração local de subst. s inflamatórias 
ou por tratamento sistêmico com agentes 
que funcionem como ativadores policlonais 
de linfócitos 
 Bactéria BCG (bacilo de Calmette-Guérin 
morto)  usada para o tratamento do 
câncer de bexiga urinária 
 
Imunoterapia passiva para tumores com cél. 
T e anticorpos 
 Transferência de efetores imunológicos, 
incluindo cél. T e anticorpos específicos para 
os tumores 
 É rápida, mas não leva à imunidade de longa 
duração 
 
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Terapia celular adotiva 
 Transferência de cél. imunes em cultura que 
tenham reatividade antitumoral para um 
hospedeiro portador de tumor 
 Receptores de Ag. quiméricos 
recombinantes (CARs): são receptores 
construídos geneticamente com locais de 
ligação específicos para Ag. tumorais 
codificados por genes Ig-variáveis e caudas 
citoplasmáticas contendo domínios de 
sinalização tanto de receptores de Ag. 
como de moléculas de co-estimulatórias por 
engenharia genética 
 As cél. T transferi das sofrem uma 
proliferação mais intensa no paciente, em 
resposta ao reconhecimento do Ag. tumoral 
pelo CAR 
 Produzir cél. LAK a partir de cultura de 
leucócitos do sangue periférico de pacientes 
com tumor em altas concentrações de IL-2 e 
injetar as cél. LAK de volta nos pacientes 
Efeito enxerto-versus-leucemia 
 Em pacientes com leucemia, a administração 
de cél. T e cél. NK juntamente com 
cél.-tronco hematopoéticas de um doador 
alogênico pode contribuir para a erradicação 
do tumor 
 Cél. NK doadoras respondem às cél. 
tumorais porque os tumores podem 
expressar baixos níveis de moléculas do 
MHC de classe I, que normalmente inibem a 
ativação das cél. NK; 
 
Terapia com anticorpos antitumorais 
 Anticorpos monoclonais específicos do 
tumor podem ser úteis para a imunoterapia 
específica contra tumores; 
 Anticorpos antitumorais podem erradicar 
tumores pelos mesmos mecanismos efetores 
que são utilizados para eliminar os 
microrganismos, incluindo opsonização e 
fagocitose, ativação do sistema de 
complemento, e citotoxicidade celular 
dependente de anticorpos; 
 Anticorpos específicos para tumor podem 
ser acoplados a moléculas tóxicas, 
radioisótopos e fármacos anti-tumorais a fim 
de promover a liberação destes agentes 
citotóxicos especificamente para o tumor 
 
O papel da imunidade inata e adaptativa na 
promoção do cresc. tumoral 
 
 O S.I. também pode contribuir para o 
desenvolvimento de alguns tumores sólidos 
 Inflamação crônica tem sido reconhecida 
como um fator de risco para o 
desenvolvimento de tumores em muitos 
diferentes tecidos 
 Macrófagos do fenótipo alternativamente 
ativado (M2) associados a tumores, assim 
como outras cél. são fontes de VEGF, o que 
promove a angiogênese, e de 
metaloproteinases de matriz, que modificam 
o tecido extracelular 
 Cél. imunes inatas também podem 
contribuir para a transformação maligna 
celular através da geração de radicais livres 
que causam danos no DNA e desencadeiam 
mutações em genes supressores de tumor e 
oncogenes; 
 Mastócitos, neutrófilos e macrófagos, 
secretam fatores solúveis que promovem a 
progressão do ciclo celular e a sobrevivência 
das cél. tumorais 
 O fator de transcrição NF-κB, que é um 
importante mediador da resposta imune 
inata, pode desempenhar um papel 
importante na progressão do câncer 
associado à inflamação