LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO (LES) e SÍNDROME DO ANTICORPO ANTI-FOSFOLÍPIDE (SAAF) - REUMATOLOGIA E IMUNOLOGIA

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GT2 - LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
- É uma doença autoimune multissistêmica crônica, cuja característica mais marcante é o desenvolvimento de focos inflamatórios em vários tecidos.
- A doença evolui com períodos de exacerbações e remissões.
- Acomete o colágeno (colagenose)
Epidemiologia
• Acomete principalmente mulheres jovens negras, em idade fértil (16-55a/ devido ao efeito do estrogênio)
• A proporção entre mulheres e homens é de 9:1
FATORES DE RISCO
- Fatores genéticos: mutação dos genes imunorreguladores.
- Fatores ambientais:
• Exposição aos raios ultravioleta: é o fator ambiental mais bem estabelecido
• Hormônios sexuais femininos (incluindo terapia de reposição hormonal e uso de ACO)
Obs: a testosterona tende a ser imunossupressora, o que confere uma certa proteção ao sexo masculino.
• Tabagismo
• Infecções (Epstein-Barr)
• Medicações (hidralazina, isoniazida, fenitoína): possuem determinadas substâncias químicas que geram metabólitos ativos capazes de interferir no sistema imunológico. O lúpus induzido por medicamentos aparece em pacientes sem história prévia sugestiva de LES e suas manifestações cessam após a interrupção do uso da medicação.
Fisiopatologia: a LES é uma doença caracterizada por alteração da resposta imunológica, com a presença de auto-anticorpos dirigidos principalmente contra o colágeno, provocando inflamação tecidual. É uma doença multifatorial. A predisposição genética, associada aos estímulos ambientais e hormonais influenciam no desenvolvimento de LES:
• Fatores genéticos: Considerados essenciais para o desenvolvimento da doença.
• Fatores hormonais: Enquanto os estrogênios aumentam a atividade dos linfócitos B, a testosterona e a progesterona fazem o oposto. Deidroepiandrosterona (DHEA) e prolactina também apresentam importantes funções imunorregulatórias. Mulheres em uso de contraceptivo oral contendo estrógeno tem risco aumentado para LES.
• Fatores ambientais: Infecções (intensificam respostas imunes indesejáveis), exposição à luz ultravioleta, tabagismo, drogas, microrganismos (vírus Epstein-Barr).
• Fatores imunológicos: Há intolerância dos próprios auto-antígenos, resultando em resposta auto imune anormal, caracterizada por hiperatividade de células T e B e deficiência na imunorregulação
- Fatores genéticos e ambientais interagem gerando um desequilíbrio no sistema imune (ativação dos Toll-like receptor – TRL anômalos).
- Com isso, são produzidos autoanticorpos dirigidos principalmente contra o colágeno.
- Esses autoanticorpos se ligam aos seus antígenos formando imunocomplexos.
- Os imunocomplexos ativam o sistema do complemento, dando início ao processo de quimiotaxia e inflamação tecidual.
- Os imunocomplexos podem ser formados no próprio tecido ou na corrente sanguínea, onde posteriormente são depositados nos tecidos/ orgaos alvo. 
- As células-alvo lesadas (glomérulos, células endoteliais, plaquetas e outras) liberam mais antígenos, perpetuando o processo. 
- Além disso, o mecanismo regulatório que deveria interromper o processo não funciona adequadamente.
Manifestações clínicas: acomete múltiplos órgãos e sistemas
- Manifestações inespecíficas: adinamia, fadiga, perda de peso, falta de apetite, febre baixa e constante (pode ser resultado da atividade da doença ou de quadros infecciosos associados), poliadenopatias, mialgia e artralgia (envolve pequenas e grandes articulações e é simétrica)
Locais mais acometidos:
• Pele: comuns, ocorrendo em 70 a 80% dos pacientes durante a evolução da doença e constituindo a manifestação inicial em cerca de 20% dos casos.
➢ Específicas: Presença de infiltrado inflamatório distribuído ao longo da junção dermoepidérmica:
Agudas:
- Lúpus eritematoso cutâneo agudo: manifesta-se por eritema malar (presença de pápulas eritematosas em área malar e dorso do nariz, poupando o sulco nasolabial, dando aspecto de asa de borboleta)
- Erupção malar em asa de borboleta: é a lesão mais característica.
- Fotossensibilidade: surgimento de lesões após exposição ao sol, predominando em áreas como face, tórax, ombros e extremidades.
Subagudas: pode estar associado ou não ao lúpus sistêmico
- Lúpus eritematoso cutâneo subagudo: é a forma mais agressiva. É semelhante à forma aguda
- Lesões cutâneas eritemato descamativas difusas, não ulceradas, predominando em membros superiores e tronco. Não deixam sequelas mas são recidivantes. A erupção é, frequentemente, fotossensível, podendo também ser induzida por pesticidas ou inseticidas, metais pesados e outros elementos (ACO, estrógenos, naproxeno, tabaco, alimentos, etc).
Crônicas: Lúpus eritematoso cutâneo crônico:
- A forma mais comum é o lúpus eritematoso discoide, que pode ser localizado ou disseminado. Os locais mais acometidos são couro cabeludo, pavilhão auricular, região torácica anterior e porção superior dos braços. A erupção é, frequentemente, fotossensível, podendo também ser induzida por pesticidas ou inseticidas, metais pesados e outros elementos (ACO, estrógenos, naproxeno, tabaco, alimentos, etc). As lesões são infiltradas e confluentes, crônicas, persistentes e podem regredir, deixando áreas cicatriciais irreversíveis discrômicas, telangiectasias e alopecia cicatricial (localizada e irreversível - não nasce mais pelo no local da lesão!)
- Ulcerações orais, vaginais, conjuntivais ou nasofaríngeas podem ocorrer como manifestação de vasculite. Em geral são rasas, com base escura, bordas hiperemiadas e dolorosas
- A paniculite de Kaposi é uma forma rara de lúpus cutâneo crônico, caracterizada pela presença de nódulos firmes e dolorosos no tecido subcutâneo, ás vezes evoluindo com atrofia. É causado por vasculite nas arteríolas do tecido adiposo. Quando ocorre abaixo de uma região com lúpus discóide é chamado de “lúpus profundo”.
➢ Inespecíficas
• Alopecia não discóide: É muito comum. Causada por aumento nas taxas de apoptose celular nos folículos pilosos durante os períodos de atividade inflamatória da doença. É transitória e não deixa retração cicatricial.
• Vasculite cutânea: Pode apresentar como manifestações púrpura palpável, telangiectasias, urticária, livedo reticular, eritema periungueal, ulcerações nas mucosas (palato, lábios, septo nasal, vagina) e o fenômeno de Raynaud. 
Em até 50% dos pacientes a vasculite também pode se manifestar através do fenômeno de Raynaud, caracterizado por dor e cianose periungueal (indica comprometimento da microcirculação, devido presença de necrose fibrinóide, espessamento da parede dos vasos e infiltrado inflamatório). É desencadeado pelo frio.
obs: Fenômeno de Raynaud: distúrbio causado por vasoespasmo episódico de pequenas artérias digitais (vasoconstrição temporária das extremidades), manifestando-se com a sequência palidez, cianose e rubor (revascularização) nos dígitos.
• Manifestações hematológicas: as principais manifestações são anemia (pode ser hemolítica ou de doença crônica), leucopenia, trombocitopenia (SAAF) e síndrome do anticorpo antifosfolípide
• Manifestações renais: O envolvimento renal geralmente ocorre nos primeiros 2 a 5 anos da doença e, quando apresentam como manifestação inicial, pioram o prognóstico. Os glomérulos são os principais alvos renais do lúpus devido a deposição de imunocomplexos. Os achados que indicam comprometimento renal são: proteinúria, cilindúria, anasarca, oligúria, hematúria. A OMS classifica os achados glomerulares no LES em 6 categorias, sendo importante notar que: (1) a partir da classe III surgem os sinais de alterações na função renal; (2) a classe IV é a mais comum, a mais grave e a mais fácil de tratar.
- Quase todos os pacientes apresentam comprometimento renal, mas apenas 60% deles manifestam-se clinicamente.
- O acometimento renal deve ser avaliado periodicamente por meio do exame de urina rotina e da dosagem sérica de ureia e creatinina.
- A biópsia é o método mais fiel para detectar envolvimento renal e é indicada para todos os pacientes com lúpus que apresentam nefrite: proteinúria maior que 500 mg na urina de 24 horas OU relação proteinúria/creatinúria na urina menor que 0,5.- Nefrite lúpica: o principal alvo da doença são os glomérulos. A deposição de imunocomplexos é a base fisiopatológica. A deposição de complemento também é encontrada.
- Nefrite tubulointersticial aguda: é outro mecanismo de lesão renal lúpica.
- Os achados glomerulares no LES são classificados em categorias:
I. GN mesangial mínima: glomérulo normal à microscopia óptica (só visível na eletrônica). Ausência de proteinúria, hematúria ou cilindrúria
II. GN mesangial proliferativa: hipercelularidade mesangial ou expansão da matriz mesangial. Ausência de proteinúria, hematúria ou cilindrúria
III. GN proliferativa focal: menos de 50% dos glomérulos são acometidos. Pode haver proteinúria, hematúria ou cilindrúria. A partir da categoria III pode haver alteração da função renal
IV. GN proliferativa difusa: mais de 50% dos glomérulos são acometidos. Pode haver proteinúria (síndrome nefrítica ou nefrótica), hematúria, cilindrúria e edema associado
V. GN membranosa: proteinúria importante, podendo haver lipidúria e distúrbios de coagulação
VI. GN esclerosante avançada: mais de 90% dos glomérulos esclerosados globalmente
• Manifestações pulmonares: O acometimento pulmonar, tanto do parênquima quanto da vasculatura, da pleura e do diafragma, pode ocorrer em 50 a 70% dos pacientes.
• A inflamação da pleura pode causar dor torácica (pleurite lúpica) e derrame pleural (em geral de volume pequeno a moderado, e bilateral).
• Existem duas formas de acometimento pulmonar: a forma aguda, caracterizada por inflamação alveolar, e a forma crônica, definida como doença pulmonar intersticial. A forma crônica caracteriza-se por quadro insidioso de tosse seca, dispneia progressiva, crepitações pulmonares basais e infiltrado pulmonar intersticial bibasal.
• A hipertensão pulmonar pode ocorrer. Tem desenvolvimento insidioso e é uma importante causa de morbidade. O quadro clínico consiste em dispneia, dor torácica, síncope, hipoxemia crônica, policitemia e sons cardíacos com desdobramento e hiperfonese de segunda bulha.
•Manifestações cardiovasculares: Pode haver acometimento do pericárdio, do endocárdio, do miocárdio e das artérias coronárias.
• Pericardite: é a manifestação cardíaca mais comum e não costuma causar grandes repercussões.
• Miocardite: Tem como manifestações dispneia, palpitações, febre, taquicardia, presença de sopros cardíacos com ritmo em galope, cardiomegalia e ICC.
• Alterações valvares: podem se manifestar como massas ou vegetações de Libmann-Sacks, espessamento valvar, regurgitação e, raramente, estenose.
→ Síndrome de Liman-Sacks: É uma forma verrucosa e não bacteriana de endocardite ou valvulite cardíaca. Ocorre deposição de imunocomplexo na válvula mitral. Faz diagnóstico diferencial com a endocardite infecciosa.
• Doença arterial coronariana aterosclerótica: é uma importante causa de morbidade e mortalidade em indivíduos com LES, aumentando em 50 vezes o risco de IAM.
• Manifestações neuropsiquiátricas: o lúpus neuropsiquiátrico compreende diversas síndromes neurológicas (envolvendo o sistema nervoso central, periférico e autonômico) e síndromes psiquiátricas e psicofuncionais. As manifestações podem preceder, ocorrer concomitantemente ou ocorrer algum tempo após o início da doença. As manifestações neurológicas mais comuns são:
· Desordens cognitivas: déficit na capacidade de concentração e atenção, na memória verbal e não verbal, na velocidade psicomotora
· Doença cerebrovasculares 
· Convulsões: presentes em 10 a 20% dos pacientes
· Cefaleia
· Neuropatia periférica: relacionada à vasculopatia dos vasos e nervos. É assimétrica, discreta e pode afetar um ou vários nervos (polineuropatia múltipla). Predomina a neuropatia sensitiva (dormência e parestesias em dedos, bilaterais e piores à noite), mais do que a motora
· Neuropatia autonômica: cursa com anormalidades gastrointestinais, vesicais, cardíacas, pupilares e transpiração
· Distúrbios do movimento: hemibalismo, parkinsonismo e coreia
• Manifestações oculares: ceratoconjuntivite seca é a manifestação ocular mais frequente (Sjogren). Podem ocorrer também vasculite retiniana ou da coroide, neurite óptica, deslocamentos retinianos serosos, atrofia ópticas e perda visual súbita
• Manifestações gastrointestinais: a maior parte das queixas são inespecíficas (dor abdominal, náuseas e vômitos). Pode ocorrer também disfagia (por hipomotilidade esofagiana), DRGE, envolvimento do pâncreas, icterícia (por hepatite, pancreatite ou hemólise), peritonite
Exames laboratoriais:
- Hemograma: anemia normocrômica e normocítica relacionada à doença crônica, reticulocitose, leucopenia, plaquetopenia
- Coombs direto
- Urina rotina: proteinúria, hematúria, cilindrúria
- Função renal: a dosagem de ureia e creatinina
- VHS e PCR: elevadas, especialmente nas fases agudas da doença. São inespecíficas, mas são úteis para acompanhar a atividade da doença
- Níveis de complemento sérico (total, C3 e C4): estão reduzidos nas fases de atividade do LES, refletindo seu consumo na formação dos imunocomplexos. As flutuações nos níveis de C3 e C4 são um bom teste tanto para o diagnóstico quanto para o acompanhamento de atividade da doença
- Fator antinuclear (FAN): é o teste mais sensível para LES, porém não é o mais específico, devido ao fato de esses anticorpos poderem ser detectados em outras doenças auto-imunes (Síndrome de Sjögren, artrite reumatoide), infecciosas (sífilis) ou mesmo em pessoas saudáveis. Um teste negativo para pesquisa de FAN é forte evidência contra o diagnóstico de LES. Pode ser usado como teste de triagem, sendo considerado significativo quando os títulos são maiores ou iguais a 1:160. O FAN é medido por imunofluorescência e possui alguns padrões de aglutinação, sendo que os mais associados com lúpus são os nucleares (homogêneo, pontilhado grosso, pontilhado fino).
- Auto-anticorpos: contra antígenos nucleares e citoplasmáticos. Complementam o FAN+
→ Nuclear homogêneo: Associado ao anti-DNA e anti-Histona. O anti-DNA é o mais sensível e o anti-Histona está associado com o lúpus medicamentoso. O anti-DNA positivo pode indicar doença em atividade ou nefrite.
→ Nuclear pontilhado grosso: Associado ao anti-SM e anti-RNP. O anti-RNP é mais comum em doença mista do tecido conjuntivo. O anti-SM é o mais especifico, aparecendo em 30% dos casos, entretanto seus níveis não se alteram com a atividade da doença
→ Nuclear pontilhado fino: Associado ao anti-RO e anti-LA, os quais estão associados com a síndrome de Sjogren. O anti-RO especificamente está relacionado com o lúpus neonatal e com o lúpus cutâneo subagudo.
- Lúpus induzido por medicamento: aparece em pacientes sem história prévia sugestiva de LES, após uso ou contato com determinadas substâncias químicas que geram metabólitos ativos capazes de interferir como o sistema imunológico, como sulfadiazina, procainamida, isoniazida e hidralazina. Os sinais e sintomas clínicos e as alterações laboratoriais cessam ou diminuem progressivamente uma vez interrompido o contato do paciente com a substância
- Prognóstico: a gravidade é variável e vai desde formas leves e intermitentes à quadros graves e fulminantes. A remissão completa e permanente é rara. O pior prognóstico está relacionado ao acometimento renal e do SNC. O óbito está relacionado principalmente à infecção secundária à imunossupressão e ao acometimento cardiovascular
- Diagnóstico: a combinação de 4 critérios dos 17 critérios (pelo menos 1 clinico e pelo menos 1 imunológico) ou a presença de biópsia renal positiva para glomerulonefrite lúpica com FAN ou anti-DNA positivos confirmam o diagnóstico
Critérios do SLICC (2012): Consiste em 17 critérios clínicos e imunológicos. É necessário ter 4 ou mais critérios, sendo pelo menos 1 clínico e 1 imunológico para confirmar o diagnóstico.
Tratamento
Objetivos: Prevenir e tratar as exacerbações, diminuir os danos aos órgãos e sistemas e as complicações da doença e do tratamento.
Não farmacológico: Atividade física (não exaustiva), proteção contra a luz ultravioleta (protetor solar), dieta balanceada, abolir o tabagismoe evitar o álcool. Prevenir osteoporose (vitamina D3 e cálcio), controle da obesidade e da dislipidemia, apoio psicológico, repouso nos períodos de atividade da doença, uso de contraceptivos à base apenas de progesterona. Se for mulher, deve-se orientar sobre a gestação, que pode agravar a doença e indicar métodos contraceptivos sem estrogênio. 
Tratamento medicamentoso: o tratamento medicamentoso é individualizado para cada paciente e depende dos órgãos e sistemas acometidos e da gravidade das manifestações. 
• Antimaláricos: Independente do órgão ou sistema afetado, o uso contínuo é indicado com a finalidade de reduzir a atividade da doença (reduz o risco de recidiva) e tentar poupar o uso de corticoide.
· Pode-se utilizar 4mg/kg/dia de difosfato de cloroquina ou 6 mg/kg/dia de sulfato de hidroxicloroquina. 
· Tanto a cloroquina quanto a hidroxicloroquina podem ter como efeito colateral a retinopatia (efeito dose dependente), mas esse efeito é maior na cloroquina, por isso opta-se pela hidroxicloroquina.
· Os benefícios incluem: melhora do perfil lipídico e da glicemia, redução do risco de trombose.
• Corticóides: Devido aos seus múltiplos efeitos colaterais, deve ser utilizado na dose efetiva para o controle da atividade da doença e, assim que possível, deve haver redução gradual da dose.
- Doenças leves: corticóide em doses anti-inflamatórias (<0,5 mg/kg).
- Doenças graves: corticóide em doses imunossupressoras (> 0.5 mg/kg) associado a pulsoterapia.
• Imunossupressores: Podem ser utilizados na terapia de manutenção, após a pulsoterapia, de modo a permitir uma redução na dose de corticoide. Também são utilizados em associação com corticoides a depender da manifestação clínica que o paciente apresenta como, por exemplo, no caso de manifestação cutânea e na vasculite. Indicam-se a azatioprina, o metotrexato e o micofenolato (a escolha depende da situação em que será utilizado).
Sendo assim:
- Tratamento inicial para o paciente com doença renal e manifestações extra-renais importantes: pulsoterapia com metilprednisolona e ciclofosfamida + prednisona + hidroxicloroquina
- Períodos de exacerbação da doença: corticoides em doses imunossupressoras (evitar uso prolongado devido efeitos colaterais) associados aos antimaláricos (difosfato de cloroquina e sulfato de hidroxicloroquina)
- Períodos de doença leve: corticoides em baixas doses (dose anti-inflamatória) e anti maláricos
- Casos refratários: substituir o antimalárico por imunossupressores, como metotrexato ou azatioprina
Lúpus e gravidez
• A gestação lúpica é de alto risco devido ao aumento da incidência de complicações para a mãe e o feto ou recém-nascido. Por isso, recomenda-se que as mulheres com LES só devam engravidar após um período de pelo menos 6 meses de remissão da doença.
• Nefrite, hipertensão arterial e presença de anticorpos antifosfolipídios são os principais fatores de risco para o feto.
• Lúpus neonatal: Caracterizado pela passagem do anticorpo anti-RO pela placenta, levando a bloqueio cardíaco no feto, que apresenta alta letalidade. Além disso, há também presença de lesões cutâneas no recém-nascido.
SÍNDROME DO ANTICORPO ANTIFOSFOLÍPIDE (SAAF)
Definição: A Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide (SAF) é uma doença inflamatória auto-imune caracterizada pela presença de anticorpos antifosfolípides detectados laboratorialmente, associados às manifestações clínicas relacionadas: tromboses, abortamento de repetição, trombocitopenia, anemia hemolítica e lesões cutâneas.
Os auto anticorpos antifosfolípides são uma família de autoanticorpos dirigidos contra complexos de fosfolípides combinados com proteínas plasmáticas. São eles: anticoagulante lúpico, anticorpo anticardiolipina e anticorpo anti-β2 glicoproteína 1.
→ A SAF é a causa mais comum de trombofilia adquirida.
Fisiopatologia
• Os anticorpos se ligam aos fosfolípides de membrana vascular. Ocorre ativação do complemento, ativação de células endoteliais e plaquetas e liberação de fator tecidual. Isso promove um estado pró-trombótico, podendo desencadear a cascata da coagulação.
• Em relação às perdas fetais, acredita-se que o mecanismo principal seja a trombose dos vasos placentários.
Manifestações clínicas
As manifestações estão relacionadas principalmente aos fenômenos tromboembólicos, que afetam SNC, coração e rins. Mais comuns: tromboses arteriais e venosas, trombocitopenia, livedo reticular, AVE isquêmico, tromboembolismo pulmonar, abortamento espontâneo recorrente e ataque isquêmico transitório.
Classificação
Primária: ocorre de forma isolada (50% dos casos).
Secundária: associa-se com outra doença (50% dos casos), como por exemplo o LES.
Critérios diagnósticos
Deve-se sempre suspeitar de SAF quando diante de eventos trombóticos em pacientes jovens, na presença ou não de LES. De acordo com os critérios estabelecidos, a SAF é confirmada quando estão presentes pelo menos 1 critério clínico e 1 laboratorial.