Principios de Farmacologia - Rafael Escada

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Princípios de Farmacologia
 
 
 
 
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Nota da Editora: A área da saúde é um campo em constante
mudança. As normas de segurança padronizadas precisam de ser
obdecidas; contudo, à medida que as novas pesquisas ampliam
nossos conhecimentos, tornam-se necessárias e modificações 
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modo que as informações fossem precisas e de acordo com os
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Nome do livro: Princípios de Farmacologia
Autor: Rafael Escada
Ano: 2020
ASIN:
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prévia autorização escrita da Editora.
 
 
 
 
 
 
Princípios de Farmacologia
 
Tabela de conteúdos
 
I. Fármacos que interferem com o sistema colinérgico 7
II. Fármacos que interferem com o sistema adrenérgico 29
III. Fármacos que interferem com o sistema 5-
hidroxitriptaminérgico 53
IV. Fármacos com acção nos receptores opiáceos 65
V. Cannabis e canabinóides 74
VI. Fármacos e substâncias relacionadas com o etanol e seu
metabolismo 77
VII. Estrogénios, progestagénios e androgénios 81
VIII. Fármacos que interferem com as hormonas tiroideias 89
IX. Fármacos que interferem com os receptores dos
retinóides 92
X. Anti-diabéticos 98
XI. Anti-bacterianos 117
XII. Antibióticos β-lactâmicos e inibidores das β-lactamases
117
XIII. Tetraciclinas, aminoglicosídeos, quinolonas e
macrólidos 140
XIV. Outros anti-bacterianos 182
XV. Anti-tuberculosos 188
XVI. Anti-depressores e ansiolíticos 195
XVII. Tranquilizantes 211
XVIII. Fármacos anti-convulsivantes 228
XIX. Anti-parkinsonianos 241
XX. Anti-psicóticos 251
XXI. Anti-arrítmicos 260
XXII. Sistema renina-angiotensina-aldosterona 275
XXIII. Fármacos que interferem com a hemóstase 286
I. Fármacos que interferem com o sistema
colinérgico
 
1. Fármacos que interferem com a síntese e libertação
de acetilcolina e regeneradores da colinesterase
 
Hemicolíneo
Composto estruturalmente similar à colina, que é capaz de inibir o
transportador responsável pela captação neuronal de colina. Assim,
ao induzir diminuição da disponibilidade de colina, este fármaco
inibe a síntese neuronal de acetilcolina.
 
Obidoxima
Composto nucleofílico forte que pode ser utilizado como
“regenerador da colinesterase”, em situações de intoxicações por
organofosfarados. A sua administração deve ocorrer antes do
envelhecimento enzimático, de modo a que seja assegurada a
quebra da ligação fósforo-enzima.
 
Pralidoxima
Composto nucleofílico forte que pode ser utilizado como
“regenerador da colinesterase”, em situações de intoxicações por
organofosfarados. A sua administração deve ocorrer antes do
envelhecimento enzimático, de modo a que seja assegurada a
quebra da ligação fósforo-enzima.
 
 
Vesamicol
Fármaco capaz de inibir o trocador responsável pelo
armazenamento da acetilcolina em vesículas sinápticas.
 
 
2. Parassimpaticomiméticos de acção directa
 
2.1. Alcalóides
 
Muscarina
Parassimpaticomimético de acção directa, pertencente à categoria
dos alcalóides e com elevada afinidade para os receptores
muscarínicos. Dado ser uma amina quaternária, é dificilmente
absorvida pelo tracto gastro-intestinal, embora seja capaz de
atravessar a barreira hemato-encefálica(podendo, por isso, ser
tóxica, quando ingerida).
 
Nicotina
Parassimpaticomimético de acção directa, pertencente à categoria
dos alcalóides e com elevada afinidade para os receptores
nicotínicos. Dado ser um alcalóide terciário, é bem absorvida pelo
tracto gastro-intestinal e atravessa facilmente a barreira hemato-
encefálica. Assim, a nicotina desempenha importantes efeitos
centrais – em doses moderadas, aumenta a atenção, enquanto em
doses mais elevadas, pode causar tremor, vómito, estimulação do
centro respiratório, convulsões e coma. No sistema cardiovascular, a
nicotina induz hipertensão e taquicardia, enquanto nos sistemas
gastro-intestinal e genito-urinário, as acções da nicotina são
predominantemente parassimpaticomiméticas.
 
Pilocarpina
Parassimpaticomimético de acção directa, pertencente à categoria
dos alcalóides terciários. Ao nível cardiovascular, induz hipertensão
(por activação dos receptores M 1 dos neurónios pós-ganglionares
simpáticos), exercendo um efeito oposto ao dos restantes alcalóides
parassimpaticomiméticos. Para além disso, é utilizada para induzir
secreção salivar.
 
2.2. Ésteres de colina
 
Acetilcolina
Neurotransmissor abundante no sistema nervoso central e no
sistema nervoso periférico.
Ao nível do sistema nervoso autónomo, é o neurotransmissor
libertado pelos neurónios autonómicos pré-ganglionares e pelos
neurónios parassimpáticos pós-ganglionares. Actua em dois tipos de
receptores (ambos coexistentes no sistema nervoso central e
gânglios autonómicos) – os receptores nicotínicos (N) existem ao
nível do sistema nervoso central e da placa motora, enquanto os
receptores muscarínicos (M) predominam nas estruturas viscerais.
Ao actuar nesses receptores, a acetilcolina induz contracção do
músculo liso visceral, estimulação da secreção glandular,
vasodilatação e contracção do músculo esquelético. No que
concerne ao seu metabolismo, a acetilcolina é sintetizada a partir do
acetil-CoA e da colina, sendo essa reacção catalisada pela
acetiltransférase da colina. Já a degradação da acetilcolina ocorre,
maioritariamente, por acção da acetilcolinesterase.
 
Betanecol
Parassimpaticomimético de acção directa pertencente à classe dos
ésteres de colina.
Apresenta particular afinidade para o receptor muscarínico M 3, mas
desprezável acção sobre os receptores nicotínicos e reduzida
susceptibilidade à hidrólise pelas colinesterases. Na prática clínica,
é utilizado na terapêutica de doenças que envolvem uma diminuição
da actividade muscular lisa dos tractos gastro-intestinal e urinário.
 
Carbacol
Parassimpaticomimético de acção directa pertencente à classe dos
ésteres de colina. Apresenta elevada afinidade para os receptores
muscarínicos e nicotínicos, mas reduzida susceptibilidade à hidrólise
pelas colinesterases (apresentando, por isso, um efeito prolongado).
 
Metacolina
Parassimpaticomimético de acção directa pertencente ao grupo dos
ésteres de colina.
Actua selectivamente nos receptores muscarínicos, apresentando
acção desprezível sobre os receptores nicotínicos. Apresenta menor
susceptibilidade à degradação pelas colinesterases, quando
comparada
com a acetilcolina (mas maior susceptibilidade que o betanecol e
carbacol).
 
3. Parassimpaticomiméticos de acção indirecta
 
3.1. Álcoois com um grupo quaternário
 
Edrofónio
Parassimpaticomimético de acção indirecta pertencente à categoria
dos álcoois com um grupo amónio quaternário. Apresenta baixa
lipossolubilidade e curta duração de acção. Na prática
clínica, é utilizado na diferenciação de uma crise miasténica de uma
crise colinérgica. Para além disso,no passado, este fármaco foi
utilizado no tratamento de taquicardias supra-ventriculares.
 
3.2. Carbamatos
 
Fisostigmina
Parassimpaticomimético de acção indirecta pertencente ao grupo
dos carbamatos terciários.Apresenta elevada solubilidade, sendo
bem absorvida por todos os locais de administração, e podendo ser
aplicada no olho. Atravessa facilmente a barreira hemato-encefálica,
motivo pelo qual é mais tóxica que os carbamatos quaternários.
Quando administrada em baixas concentrações, induz uma resposta
subjectiva de alerta, enquanto em concentrações mais elevadas,
pode causar convulsões generalizadas, coma, e paragem
respiratória. Em termos terapêuticos, pode ser utilizada na reversão
da intoxicação por antagonistas dos receptores muscarínicos.
 
Neostigmina
Parassimpaticomimético de acção indirecta pertencente ao grupo
dos carbamatos quaternários. Apresenta baixa lipossolubilidade e,
por isso, praticamente não penetra no sistema nervoso central e é
mal absorvida pela pele, conjuntiva e pulmões. Clinicamente, é
utilizada na terapêutica da miastenia gravis, devido (entre outros
factores) ao seu baixo tempo de actuação. Para além disso, é
utilizada na terapêutica de doenças que envolvem uma diminuição
da actividade muscular lisa dos tractos gastro-intestinal e urinário.
 
Piridostigmina
Parassimpaticomimético de acção indirecta pertencente ao grupo
dos carbamatos quaternários. Apresenta baixa lipossolubilidade e,
por isso, praticamente não penetra no sistema nervoso central e é
mal absorvida pela pele, conjuntiva e pulmões. Terapeuticamente, é
utilizada na terapêutica da miastenia gravis, devido (entre outros
factores) ao seu baixo tempo de actuação.
3.3. Organofosfarados
 
Ecotiofato
Parassimpaticomimético de acção indirecta pertencente ao grupo
dos organofosfarados.
Contrariamente aos restantes organofosfarados, é um composto
polar, que apresenta um grupo amónio quaternário. Assim, revela-se
estável em solução aquosa e apresenta um tempo de acção
prolongado.
Deste modo, pode ser utilizado em oftalmologia, sendo que os seus
efeitos podem se manter durante semanas.
 
Malatião
Parassimpaticomimético de acção indirecta pertencente ao grupo
dos organofosfarados. É volátil, muito lipossolúvel, e com um tempo
de actuação prolongado. Em termos práticos, é utilizado como
insecticida. Embora na sua forma original, o malatião seja um
composto tiofosfatado inactivo, quando internalizado pelos animais e
plantas, este composto é activado, podendo exercer as suas
acções. Todavia, no ser humano, este composto é rapidamente
inactivado por vias metabólicas alternativas.
 
Paratião
Parassimpaticomimético de acção indirecta pertencente ao grupo
dos organofosfarados. É volátil, muito lipossolúvel, e com um tempo
de actuação prolongado. Em termos práticos, é utilizado como
insecticida. Embora na sua forma original, o paratião seja um
composto tiofosfatado inactivo,quando internalizado pelos animais e
plantas, este composto é activado, podendo exercer as suas
acções. Revela-se mais perigoso que o malatião, na medida em
que, no ser humano, não é inactivado por nenhuma via metabólica
alternativa.
 
3.4. Parassimpaticomiméticos usados no tratamento
do Alzheimer
 
Donepezil
Parassimpaticomimético de acção indirecta utilizado na terapêutica
da doença de Alzheimer. Apresenta um elevado período de semi-
vida, podendo ser administrado apenas uma vez por dia. De entre
os parassimpaticomiméticos utilizados na terapêutica do Alzheimer,
este fármaco é aquele que apresenta maior selectividade para a
acetilcolinesterase e, por conseguinte, menos efeitos adversos
 
Galantamina
Parassimpaticomimético de acção indirecta utilizado na terapêutica
da doença de Alzheimer. Apresenta menor selectividade para a
acetilcolinesterase, quando comparada com o donepezil, mas maior
selectividade quando comparada com a rivastigmina. Apresenta
elevada biodisponibilidade, necessitando de duas administrações
diárias.
 
Rivastigmina
Parassimpaticomimético de acção indirecta, utilizado na terapêutica
da doença de Alzheimer. Apresenta menor selectividade para a
acetilcolinesterase, por comparação com a galantamina e com o
donepezil.
 
4. Antagonistas dos receptores muscarínicos
 
4.1. Alcalóides naturais
 
Atropina (hiosciamina)
Alcalóide natural anti-muscarínico, pertencente à classe química das
aminas terciárias. Possui boa absorção por via oral e pela
conjuntiva, bem como boa capacidade de atravessar a barreira
hemato-encefálica. Possui uma semi-vida de cerca de duas horas,
sendo excretada por via renal. Apresenta uma acção sedativa,
midriática, ciclopégica, taquicárdica, broncodilatadora e
antisecretora. Na prática clínica, pode ser utilizada em situações de
bradicardia sinusal, com fins oftalmológicos e no tratamento de
diarreia do viajante e de intoxicações por cogumelos. Todavia,
quando administrada em doses elevadas, a atropina bloqueia todas
as funções parassimpáticas – a intoxicação por atropina está
associada ao desenvolvimento de hipertermia, boca seca, midríase,
taquicardia, pele quente e ruborizada, agitação e delírio.
 
4.2. Aminas terciárias
 
Benzatropina
Anti-muscarínico pertence à classe das aminas terciárias, utilizado
na terapêutica da doença de Parkinson.
 
Biperideno
Anti-muscarínico pertence à classe das aminas terciárias, utilizado
na terapêutica da doença de Parkinson.
 
Ciclopentolato
Anti-muscarínico pertence à classe das aminas terciárias que,
devido ao seu curto período de semi-vida, pode ser utilizado como
midriático.
 
Darifenacina
Antagonista selectivo dos receptores muscarínicos M3. Na prática
clínica, é utilizada no tratamento da incontinência urinária
(sobretudo, em pacientes com patologia neurológica) e dos
espasmos vesicais que se desenvolvem após cirurgia urológica.
Quando comparada com a oxibutinina e com o tróspio, apresenta
maior selectividade para os receptores M 3 e maior período de semi-
vida.
 
Diciclomina (dicicloverina)
Antagonista selectivo dos receptores muscarínicos M1. Em termos
clínicos, é utilizada no tratamento da hipermotilidade intestinal e dos
sintomas da síndrome do intestino irritável. Este fármaco é muito
popular em crianças, embora o seu uso em indivíduos com menos
de sete meses de idade esteja desaconselhado.
 
Escopolamina (hioscina)
Anti-muscarínico pertence à classe das aminas terciárias, que
apresenta rápida e eficaz distribuição para o sistema nervoso
central. Apresenta boa absorção pelo tubo digestivo, pela
conjuntiva, e por via transdérmica. As suas acções centrais incluem
sonolência, amnésia e, em doses tóxicas, excitação, agitação,
alucinações e coma. Em termos terapêuticos, revela-se
particularmente eficaz na prevenção ou reversão das perturbações
vestibulares, embora induza sedação e sensação de “boca seca”.
Para além disso, pode ser utilizada com o objectivo de facilitar a
endoscopia alta, ou determinados procedimentos radiológicos
gastro-intestinais.
 
Homatropina
Antagonista dos receptores muscarínicos, utilizado como midriático
e cicloplégico. Induz prevenção de adesões e cicloplegia
incompleta, tendo menor duração de acção que a escopolamina e a
atropina. Os seus efeitos laterais incluem irritação local, aumento da
pressão intra-ocular, hiperemia, edema e conjuntivite.
 
Mebeverina
Anti-muscarínico utilizado na terapêutica de estados espasmódicos
do tracto gastro intestinal (incluindo da síndrome do intestino
irritável). Apresenta boa tolerância, não acarretando efeitos laterais
significativos, quando administrada em doses terapêuticas.
 
Oxibutinina
Anti-muscarínico pertence à classe das aminas terciárias, utilizado
no tratamento da incontinência urinária (sobretudo, em pacientes
com patologia neurológica) e dos espasmos vesicais que se
desenvolvem após cirurgia urológica. Apresenta uma certa
selectividade para os receptores M3.
 
Pirenzepina
Anti-muscarínico pertence à classe das aminas terciárias, que
bloqueia selectivamente os receptores M1. Esta selectividade leva a
que a telenzepina reduza a secreção gástrica sem induzir tantos
efeitos adversos como outros análogos menos selectivos.
 
Solifenacina
Antagonista selectivo dos receptores muscarínicos M3. Na prática
clínica, é utilizada no tratamento da incontinência urinária
(sobretudo, em pacientes compatologia neurológica) e dos
espasmos vesicais que se desenvolvem após cirurgia urológica.
Quando comparada com a oxibutinina e com o tróspio, apresenta
maior selectividade para os receptores M 3 e maior período de semi-
vida.
 
Tolterodina
Antagonista selectivo dos receptores M3 utilizado no tratamento da
incontinência urinária. Partilha de várias propriedades da
darifenacina e da solifenacina.
 
Tri-hexifenidilo
Antagonista selectivo dos receptores muscarínicos M 1.
Actualmente é utilizado na terapêutica do Parkinson.
 
Telenzepina
Análogo (mais potente) da pirenzepina, que bloqueia selectivamente
os receptores muscarínicos M1. Esta selectividade leva a que a
telenzepina reduza a secreção gástrica sem induzir tantos efeitos
adversos como outros análogos menos selectivos.
 
Tropicamida
Anti-muscarínico pertence à classe das aminas terciárias que,
devido ao seu curto período de semi-vida, pode ser utilizado como
midriático.
 
Zamifenacina
Antagonista muscarínico selectivo para os receptores M 3
intestinais. Na prática clínica, é utilizada na terapêutica da síndrome
do intestino irritável, não induzindo efeitos laterais significativos.
 
4.3. Aminas quaternárias
 
Butilescopolamina
Anti-muscarínico pertence à classe das aminas quaternárias,
utilizado na terapêutica da doença ulcerosa péptica e da
hipermotilidade gastro-intestinal.
 
Clidínio
Antagonista dos receptores muscarínicos, quimicamente
pertencente à classe das aminas quaternárias. Utilizado na terapia
da doença ulcerosa péptica, da hipermotilidade gastro-intestinal, e
de patologias genito-urinárias.
 
Ipratrópio
Anti-muscarínico pertence à classe das aminas quaternárias,
utilizado na terapêutica da asma brônquica e da DPOC. Pode ser
administrado por via inalatória, de modo a que passem a ser
disponibilizadas grandes concentrações deste fármaco junto da
biofase (o que minimiza a ocorrência de efeitos sistémicos
indesejáveis).
 
Otilónio
Anti-muscarínico utilizado na terapia de estados espasmódicos do
tracto gastro intestinal(incluindo na síndrome do cólon irritável). Em
termos farmacocinéticos, este fármaco apresenta fraca
biodisponibilidade oral e escassa difusão para o sistema nervoso
central, o que permite que exerça uma acção intestinal tópica
quando administrado por via oral. Para além de eficaz quando activo
nos receptores muscarínicos da parede do cólon, este fármaco
demonstra ainda capacidade de antagonizar os receptores NK2 das
taquicininas, contrariando a acção estimulante mediada pela
neurocinina A. Os seus efeitos adversos incluem secura de boca,
taquicardia, retenção urinária e agravamento de glaucoma. De
qualquer modo, estes efeitos são pouco frequentes, sendo que este
fármaco é relativamente seguro.
 
Tiotrópio
Anti-muscarínico pertence à classe das aminas quaternárias com
acções similares às do ipratrópio. Apresenta uma duração de acção
longa e também pode ser administrado por via inalatória.
 
Tróspio
Antagonista muscarínico não-selectivo, utilizado no tratamento da
incontinência urinária(sobretudo, em pacientes com patologia
neurológica) e dos espasmos vesicais que se desenvolvem após
cirurgia urológica.
5. Antagonistas dos receptores nicotínicos
 
5.1. Bloqueadores neuro-musculares
 
Atracúrio
Bloqueador neuromuscular competitivo com tempo de latência e
duração do efeito moderados. Induz libertação de histamina e,
quando administrado em doses extremamente elevadas, interfere
com as funções autonómicas. A sua eliminação ocorre
maioritariamente por via nãoenzimática (eliminação de Hoffmann),
de tal modo que os seus parâmetros farmacocinéticos não são
alterados pela insuficiência hepática ou pela insuficiência renal. A
sua biotransformação origina laudonosina e outros produtos.
 
Cis-atracúrio
Bloqueador neuromuscular competitivo pertencente à família do
atracúrio. Apresenta maior potência que o atracúrio, é praticamente
desprovido de efeitos cardiovasculares, e não induz libertação de
histamina (podendo, por isso, ser administrado em doses elevadas).
A sua eliminação ocorre apenas por via não-enzimática (eliminação
de Hoffmann), de tal modo que os seus parâmetros
farmacocinéticos não são alterados pela insuficiência hepática, pela
insuficiência renal, ou pela idade.
 
Mivacúrio
Bloqueador neuromuscular competitivo pertencente ao grupo
benzilisoquinoleico. É rapidamente hidrolisado pelas colinesterases
plasmáticas e, consequentemente, apresenta rápida duração de
acção e rápido período de recuperação. Induz libertação de
histamina.
 
Pancurónio
Bloqueador neuromuscular competitivo esteróide que, para além de
bloquear os receptores neuro-musculares, bloqueia os receptores
muscarínicos do nó sinusal, os receptores dos terminais pós-
ganglionares simpáticos, e os receptores muscarínicos inibitórios
expressos nos interneurónios dos gânglios simpáticos. Assim, o
pancurónio induz vários efeitos laterais, nos quais se incluem
taquicardia, hipertensão, e complicações respiratórias pós-
operatórias.
 
Rocurónio
Bloqueador neuromuscular competitivo de natureza esteróide, com
tempo de latência e potência inferior ao vecurónio, mas com maior
duração de acção. É relativamente lipossolúvel, sofrendo rápida
captação hepática e um certo grau de redistribuição a partir do
músculo esquelético. Quando administrado em doses elevadas,
pode induzir taquicardia.
 
Succinilcolina (suxametónio)
Composto biquaternário de amónio utilizado com acção bloqueadora
despolarizante. Induz despolarização não-seguida de repolarização
das fibras musculares esqueléticas, o que se manifesta pela
ocorrência generalizada de fasciculações musculares assíncronas e
intensas. Essas fasciculações induzem vários efeitos adversos,
nomeadamente, dor muscular, aumento da pressão intra-abdominal
e libertação de uma grande quantidade de potássio para o meio
extracelular. Apesar das suas acções adversas, continua a ser
amplamente utilizada na prática clínica, devido ao facto de ser o
bloqueador neuromuscular com menor tempo de latência e menor
tempo de actuação.
 
Sugamadex
Dextrina capaz de se ligar ao rocurónio, impedindo-o de se ligar aos
receptores nicotínicos. Utilizada na prática clínica para evitar a
génese de efeitos adversos secundários à administração de doses
muito elevadas de rocurónio.
 
Tubocurarina
Bloqueador neuromuscular competitivo que, simultaneamente,
também bloqueia os receptores nicotínicos dos gânglios
autonómicos (sobretudo os do sistema nervoso parassimpático). Os
seus efeitos laterais incluem taquicardia, hipertensão, bloqueio da
medula supra-renal e libertação de histamina. Por estes motivos, a
tubocurarina já não é utilizada na prática clínica.
 
Vecurónio
Bloqueador neuromuscular competitivo com tempo de latência
superior ao da succinilcolina e duração média de acção sita entre os
10 e os 30 minutos. Apresenta uma elevada potência e,
subsequentemente, um tempo de latência relativamente elevado.
Apesar disso, encontra-se praticamente desprovido de efeitos
laterais significativos, quer ao nível cardiovascular, quer ao nível da
libertação de histamina.
 
5.2. Ganglioplégicos e bloqueadores dos receptores
centrais
 
Epibatidina
Antagonista dos receptores nicotínicos com propriedades
analgésicas. Apresenta pouca selectividade para os receptores
nicotínicos, o que acarreta vários efeitos laterais, que limitam o seu
uso na prática clínica. Em termos químicos, este fármaco é um
alcalóide natural extraído da pele de sapo.
 
Hexametónio
Derivado do metónio com elevada actividade ganglioplégica, mas
com efeitos discretos na placa motora. Outrora utilizado para o
tratamento da hipertensão, o seu uso clínico foi descontinuado,
devido às suas acções adversas.
 
Trimetafano
Ganglioplégico de acção curta, que pode ser utilizado na prática
clínica com o objectivo de induzir hipotensão controlada num
contexto cirúrgico. Para além de induzir bloqueio ganglionar,
também apresenta uma acção vasodilatadora directa (que poderá
ser a principal responsável pela hipotensão). Não se sabe se este
fármaco induz libertação de histamina.
 
VareniclinaAgonista parcial dos receptores nicotínicos α4β2, cujo período de
semi-vida, leva a que as suas acções sejam consideradas de facto
antagonistas – de facto, esse elevado período de tempo impede que
a nicotina se ligue aos receptores nicotínicos α4β2, exercendo o seu
efeito estimulante que cursa com a libertação de dopamina. Assim,
a vareniclina é clinicamente utilizada na cessação tabágica.
Os seus efeitos laterais incluem náusea, insónia e exacerbação de
doenças psiquiátricas(nomeadamente ansiedade e depressão). De
referir que, em termos estruturais, este fármaco é um derivado de
um alcalóide vegetal designado por citisina – este alcalóide era
amplamente usado na Bulgária e restantes países do Pacto de
Varsóvia para ajudar na cessação tabágica.
II. Fármacos que interferem com o sistema
adrenérgico
1. Catecolaminas endógenas
 
Adrenalina
Catecolamina endógena, produzida ao nível da glândula supra-
renal, a partir da noradrenalina (por acção da enzima FNMT).
Considerada um agente simpaticomimético de acção directa que
apresenta afinidade para os receptores adrenérgicos α e β.
Promove estimulação cardíaca, vasodilatação ao nível esplâncnico
e vasoconstrição ao nível dos “órgãos nobres” – assim, a adrenalina
promove um aumento da pressão arterial média e um decréscimo
da pressão arterial mínima. O seu efeito vasoconstrictor permite que
seja usada em conjunto com anestésicos locais (impedindo o seu
efeito vasodilatador) ou na contenção de pequenas hemorragias.
Para além disso, a adrenalina exerce importantes efeitos
metabólicos, induzindo a lipólise (por actuação ao nível dos
receptores β3), a glicogenólise (por actuação nos receptores β2),
hipercalémia e aumento dos níveis de ácido láctico.
 
Noradrenalina
Catecolamina endógena, expressa ao nível do sistema nervoso
central e dos neurónios simpáticos pós-ganglionares. Considerada
um agente simpaticomimético de acção directa que apresenta
afinidade para os receptores adrenérgicos α e β (embora apresente
afinidade preferencial
para os receptores α). Apresenta acção vasoconstrictora
generalizada, de tal modo que promove um aumento das pressões
arteriais máxima e mínima.
 
2. Fármacos que interferem com a síntese e libertação
de catecolaminas
 
α-metil-p-tirosina
Substrato da hidroxílase da tirosina, que inibe a conversão da
tirosina em dopa.
 
α-metil-DOPA
Substrato da descarboxílase da DOPA, que inibe a conversão da
dopa em dopamina.
Utilizada na terapêutica da hipertensão, devido aos efeitos que
exerce sob o sistema nervoso central.
 
α-metil-noradrenalina
Produto da hidroxílase da DOPA (quando o substrato desta enzima
é a α-metildopamina), que é libertada pelos neurónios adrenérgicos
como falso mediador. Actua nos receptores adrenérgicos α, tendo
maior afinidade para os receptores α2. Assim, quando aplicada
localmente, a αmetilnoradrenalina actua como vasoconstrictora.
 
Anfetamina
Fenilisopropilamina classificada como agente simpaticomimético de
acção indirecta, pois actua promovendo a libertação de
noradrenalina por mecanismos não exocíticos (alteração
conformacional de um transportador). Ao nível do sistema nervoso
central, promove acentuação do estado de alerta, insónia,
diminuição provisória da fadiga, elevação do humor, melhoria da
capacidade de concentração, euforia, aumento da transmissão
simpática na medula, diminuição do apetite e estimulação do centro
respiratório e do humor. Causa manifestações do tipo psicótico e
dependência psíquica, motivo pelo qual é considerada uma droga,
cuja comercialização é proibida.
 
Betanidina
Substância simpatoplégica, que impede a libertação de
noradrenalina por parte dos neurónios noradrenérgicos. Pode ser
utilizada na terapêutica da hipertensão arterial. As suas
propriedades são similares às do guanadrel e guanetidina.
 
Bretílio
Substância simpatoplégica, que impede a libertação de
noradrenalina por parte dos neurónios
noradrenérgicos. Pode ser utilizada na terapêutica da hipertensão
arterial.
 
Cloroanfetamina
Derivado da anfetamina, que promove a libertação de monoaminas,
de modo similar ao MDMA (mas com neurotoxicidade superior).
Inibe a síntese de serotonina.
 
Efedrina
Agente simpaticomimético de origem vegetal e de acção directa (por
agonismo dos receptores α e β adrenérgicos) e indirecta (promove a
libertação rápida de noradrenalina, a partir dos seus terminais
neuronais). Pode ser utilizada para o descongestionamento nasal,
embora o seu uso repetido possa levar ao desenvolvimento de rinite
crónica. Pode ainda ser usada em oftalmologia, como midriático e
para impedir a ocorrência de aderências. De facto, este fármaco
aumenta a pressão arterial, sendo usado na terapia da hipotensão.
Actua no sistema nervoso central, constituindo um estimulante
central em pacientes com narcolepsia e estados depressivos,
embora possa causar insónias e efeitos adversos de cariz
cardiovascular.
 
Fenilpropanolamina
Agente simpaticomimético indirecto, que promove a libertação
neuronal de noradrenalina. Antigamente era utilizada como
supressora do apetite, mas foi retirada do mercado, porque aumenta
o risco de AVC hemorrágico.
 
Guanetidina
Substância simpatoplégica, que impede a libertação de
noradrenalina por parte dos neurónios noradrenérgicos. Pode ser
utilizada na terapêutica da hipertensão arterial. A guanetidina é polar
e não actua ao nível do sistema nervoso central.
 
6-hidroxidopamina
Análogo da dopamina, usado na investigação do Parkinson (permite
gerar modelos animais para a doença de Parkinson). Promove a
libertação de aminas inactivas e, paralelamente, destruição dos
neurónios simpáticos (induz simpatectomia funcional e depleção
duradoura dos depósitos noradrenérgicos). Não atravessa a barreira
hemato-encefálica e, por isso, para exercer efeitos no sistema
nervoso central deverá ser administrada por via intra-ventricular.
131I-meta-iodo-benzilguanidina
 
(MIBG)
Substrato do transportador de noradrenalina, que é captado
pelas células tumorais e que, por isso, pode ser utilizado para
localizar feocromocitomas e as suas metástases.
 
Metileno-dioximetanfetamina (MDMA ou ecstasy)
Actua de modo similar às anfetaminas, promovendo a libertação de
aminas biológicas, através de uma alteração conformacional dos
seus respectivos transportadores. Apresenta afinidade preferencial
para o transportador da serotonina, contribuindo para o aumento da
concentração extracelular de serotonina (e para a depleção deste
neurotransmissor). Antigamente, a MDMA foi utilizada em
psicoterapia, mas esse uso foi descontinuado, sabendo-se
actualmente que esta substância não tem efeitos medicamente
úteis. A MDMA é considerada uma droga, visto causar uma série de
efeitos tóxicos, nos quais se incluem a hipertermia, desidratação,
síndrome da serotonina (alteração do estado mental, hiperactividade
autonómica e anomalias neuromusculares), tonturas e perturbações
cognitivas a longo prazo (apesar de, a curto prazo, a MDMA
aumente os sentimentos de intimidade e empatia, sem impedir as
capacidades intelectuais).
 
Pseudoefedrina
Substância utilizada como descongestionante nasal. A sua venda é
alvo de restrições, dado ser um composto percursor da síntese ilícita
de metanfetamina.
 
Reserpina
Inibe a captação de noradrenalina e dopamina para as vesículas
neuronais e, deste modo, induz a libertação lenta e prolongada de
um metabolito inactivo da noradrenalina.
 
Tiramina
Agente simpaticomimético de acção indirecta, que actua
promovendo a libertação rápida de noradrenalina por mecanismos
não exocíticos (alteração conformacional de um transportador).
 
Tirosina
Aminoácido percursor de todas as catecolaminas endógenas.
 
3. Substâncias relacionadas com a captação e
metabolização das catecolaminas
 
Ácido vanililmandélico (VMA)
Produto de inactivação final da noradrenalina e adrenalina, após
estas terem sido submetidas à acção da COMT, da MAO e da
desidrogénase dos aldeídos. O seu doseamento na urina pode
diagnosticar a presença de feocromocitomas.
 
Cocaína
Bloqueia o processo de recaptação neuronal de noradrenalina e, por
isso, permiteuma maior concentração de noradrenalina na biofase.
Actua ao nível do sistema nervoso central, onde induz efeitos
psicológicos similares aos das anfetaminas, mas com menor
duração e maior intensidade. Apresenta propriedades
vasoconstrictoras e neurotóxicas, sendo considerada uma droga.
 
Desipramina
Bloqueia selectivamente o processo de recaptação neuronal de
noradrenalina (ou seja, inibe selectivamente o NET) e, por isso,
permite uma maior concentração de noradrenalina na biofase.
Assim, este fármaco é utilizado como anti-depressor.
 
Clorgilina
Potencia os efeitos das catecolaminas, por inibição selectiva da
MAO-A.
 
DOMA
Produto de inactivação da noradrenalina, formado após esta ter
sofrido acção sequencial da MAO e da desidrogénase dos aldeídos.
A sua metabolização pela COMT origina ácido
vanililmandélico(VMA).
DOPEG – Produto de inactivação da noradrenalina, formado após
esta ter sofrido acção da MAO. A sua metabolização pela COMT
origina MOPEG, enquanto a sua metabolização pela desidrogénase
dos
aldeídos origina DOMA.
 
Entacapone
Inibidor selectivo da COMT, que assegura uma maior disponibilidade
de noradrenalina e L-DOPA. Utilizado no tratamento da doença de
Parkinson. Imipramina – Bloqueia o processo de recaptação
neuronal de noradrenalina e serotonina (ou seja, inibe o NET e o
SERT) e, por isso, permite uma maior concentração de
noradrenalina na biofase. Assim, este fármaco é utilizado como anti-
depressor. Ipronizadina - Potencia os efeitos das catecolaminas, por
inibição não-selectiva da MAO. Dado inibir a metabolização
serotoninérgica, este fármaco é usado como anti-depressor.
 
Mefedrona
Droga sintética com efeitos similares aos das anfetaminas e da
cocaína. Provavelmente actua por inibição da recaptação de
monoaminas (que passam a estar em maior disponibilidade para a
biofase). Causa euforia, alucinações, dificuldade de concentração,
ansiedade, paranóia, e neurotoxicidade.
 
Metanefrina
Produto do metabolismo da adrenalina, homólogo à normetanefrina.
 
MOPEG
Produto de inactivação da noradrenalina e da adrenalina, quando
estas são submetidas à acção da MAO e da COMT. A sua
metabolização pela desidrogénase dos aldeídos gera ácido
vanililmandélico (VMA).
 
Normetanefrina
Produto do metabolismo da noradrenalina (formado por acção da
COMT), que bloqueia parcialmente a captação tecidular (extra-
neuronal) de noradrenalina. A sua metabolização pela MAO gera
MOPEG.
 
Rasagilina
Potencia os efeitos das catecolaminas, por inibição selectiva da
MAO-B. Mais potente que a selegilina na prevenção do Parkinson
induzido pela toxina MPTP. Tal como a selegilina, pode ser
utilizado como co-adjuvante na terapêutica do Parkinson, para
prolongar os efeitos da L-DOPA.
 
Selegilina
Potencia os efeitos das catecolaminas, por inibição selectiva da
MAO-B. Atrasa a metabolização da dopamina e, consequentemente,
prolonga o efeito anti-parksoniano da L-DOPA.
Utilizado na terapêutica do Parkinson, como co-adjuvante da L-
DOPA.
 
Tolcapone
Inibidor selectivo da COMT, que assegura uma maior disponibilidade
de noradrenalina e LDOPA. Utilizado no tratamento da doença de
Parkinson.
 
4. Agonistas α-adrenérgicos
 
Brimonidina
Agonista α-adrenérgico, com maior selectividade para os receptores
α2. Diminui a produção de humor aquoso e, por conseguinte, a
pressão intra-ocular. Assim, este fármaco é utilizado na terapia do
glaucoma.
 
Clonidina
Agonista α-adrenérgico, com maior selectividade para os receptores
α 2. Apresenta boa absorção oral e actua ao nível dos receptores α
2 do tronco cerebral, onde exerce uma acção hipotensora,
diminuindo o débito cardíaco, a resistência vascular periférica e a
síntese de renina. Para além disso, pode ser utilizada na terapia da
toxicomania opióide e dos fogachos da menopausa. Os seus efeitos
adversos, incluem hipotensão postural, secura da boca, sedação,
bradicardia e disfunção sexual.
 
Fenilefrina
Agonista α-adrenérgico, com maior selectividade para os receptores
α1. Pode ser utilizada para o descongestionamento nasal, embora o
seu uso repetido possa levar ao desenvolvimento de rinite
crónica. Pode ainda ser usada em oftalmologia, como midriático e
para impedir a ocorrência de aderências.
 
Imidazolinas (nafazolina, oximetazolina, tetra-hidrazolina,
tramazolina, xilometazolina):
Agentes simpaticomiméticos usados como descongestionantes
nasais, mas que podem causar risco de depressão do sistema
nervoso central (e, como tal, de hipotensão). A oximetazolina
apresenta grande afinidade para os receptores α2A. A nafazolina
apresenta um efeito irritante sobre a mucosa nasal. A tramazolina
pode provocar (embora raramente) cefaleias, vertigens, náuseas e
aumentos do fluxo nasal. A xilometazolina é usada a longo prazo.
 
Medetomidina (dexmedetomidina)
Agonista α2 com propriedades sedativas e analgésicas. Apresenta
um período de semi-vida de 2-3 horas, sendo metabolizada no
fígado e excretada na urina (sob a forma de metabolitos inactivos).
Utilizada na sedação de pacientes em unidades de cuidados
intensivos, e no controlo da dor (reduzindo as necessidades de
opióides).
 
Metanfetamina
Fenilisopropilamina agonista dos receptores adrenérgicos α. Actua
ao nível do sistema nervoso central, onde exerce efeitos similares
aos da anfetamina (embora exerça um maior conjunto de
acções centrais).
 
Metoxamina
Fenilisopropilamina agonista dos receptores adrenérgicos α
(apresenta maior selectividade para os receptores α1). Pode ser
utilizada para o descongestionamento nasal, embora o seu uso
repetido possa levar ao desenvolvimento de rinite crónica.
 
 
5. Agonistas β-adrenérgicos
 
Clembuterol
Agonista dos receptores β2, usado com fins broncodilatadores. Para
além disso, este fármaco é usado na perda de peso e como doping
em atletas. O seu uso na insuficiência cardíaca e
enfarte agudo do miocárdio está a ser alvo de estudos – de acordo
com dados experimentais, este fármaco reduz o tamanho dos
enfartes e a apoptose dos cardiomiócitos após enfarte.
 
Dobutamina
Agonista β-adrenérgico, com maior selectividade para os receptores
β1. Também possui alguma actividade agonista α1, motivo pelo qual
pode ser utilizada na terapêutica da insuficiência
cardíaca congestiva (aumenta o trabalho cardíaco e a resistência
vascular periférica).
 
Fenoterol
Agonista β-adrenérgico, com maior selectividade para os receptores
β2. Utilizado como broncodilatador na terapêutica da asma.
 
Formoterol
Agonista β2 selectivo de nova geração, que apresenta elevada
lipofilia e, por conseguinte, elevada duração de acção (superior a 12
horas). Utilizado na terapia da asma (sobretudo profilática), onde
interage positivamente com os corticosteróides. Uma vez que não
apresenta acção antiinflamatória, não deve ser utilizado como
monoterapia para a asma (nem no tratamento de broncospasmo
agudo).
 
Indacaterol
Agonista adrenérgico β, utilizado como broncodilatador de longa
duração na terapêutica da doença pulmonar obstructiva crónica.
Pode provocar inflamação do aparelho respiratório, hiperglicemia,
dor de cabeça, doença isquémica, espasmos musculares e edema
periférico.
 
Isoprenalina
Catecolamina sintética que actua ao nível dos receptores
adrenérgicos β. Induz uma estimulação cardíaca intensa, bem como
vasodilatação generalizada – assim, a isoprenalina causa uma
diminuição acentuada da pressão arterial mínima e um aumento
muito discreto da pressão arterial máxima.
 
Ritodrina
Agonista β-adrenérgico, com maior selectividade para os receptores
β 2. Usada em obstetrícia, para atrasar o momento do parto.
 
Salbutamol
Agonista β-adrenérgico, com maior selectividade para os receptores
β2. Utilizado como broncodilatador preferencial na terapêutica da
asma, devido à sua elevada selectividade.
 
Salmeterol
Agonista β2 selectivo de nova geração, que apresenta elevada
lipofilia e, por conseguinte, elevada duração de acção (superior a 12
horas). Utilizado na terapia da asma (sobretudo profilática),
onde interage positivamente com os corticosteróides. Uma vez que
não apresenta acção antiinflamatória, não deve ser utilizado como
monoterapiapara a asma (nem no tratamento de broncospasmo
agudo).
 
Terbutalina
Agonista β-adrenérgico, com maior selectividade para os receptores
β 2. Utilizada na terapia da asma (devido às suas acções
broncodilatadoras) e para atrasar o momento do parto.
Trimetoquinol – Agonista β-adrenérgico, com maior selectividade
para os receptores β 2. Utilizado como broncodilatador na
terapêutica da asma.
 
6. Bloqueadores α-adrenérgicos
 
Alfuzosina
Bloqueador selectivo dos receptores adrenérgicos α 1, utilizado na
terapêutica da hipertrofia benigna da próstata.
 
Di-hidroergotamina
Derivado di-hidrogenado da ergotamina que apresenta maior
afinidade para os receptores α2-adrenérgicos. Apresenta acções
similares à ergotamina, incluindo contracção do músculo
liso visceral e bloqueio dos receptores da 5-hidroxitriptamina.
 
Doxazosina
Bloqueador selectivo dos receptores adrenérgicos α1, utilizado na
terapêutica da hipertensão arterial e da hipertrofia benigna da
próstata.
 
Ergotamina
Agonista parcial de receptores α-adrenérgicos e serotoninérgicos
(nomeadamente 5-HT2)
pertencente à classe dos derivados da cravagem do centeio. Este
fármaco é usado na terapia da enxaqueca. Os seus efeitos adversos
incluem bradicardia, hipertensão, redução do débito cardíaco,
gangrena e contracção do músculo liso visceral.
 
Ergonovina
Derivado da cravagem do centeio, utilizado na prática clínica pelas
suas acções uterotónicas. Utilizada ainda na terapêutica da
enxaqueca e do sangramento pós-parto.
 
Fenoxibenzamina
Bloqueador α-adrenérgico (com maior selectividade por receptores
α1) pertencente à classe das β-haloalquilaminas. De entre as β-
haloalquilaminas, é a mais potente e a melhor absorvida por via oral,
sendo a única usada na prática clínica. Apresenta acção
bloqueadora lenta mas que, uma vez instalada, se revela
irreversível. Os seus efeitos incluem hipotensão arterial, diminuição
da secreção salivar, miose e anulação dos efeitos α das aminas
simpaticomiméticas. As suas acções adversas incluem bloqueio dos
receptores muscarínicos, dos receptores histaminérgicos H 1, dos
receptores 5hidroxitriptaminérgicos e da colinesterase.
Terapeuticamente é utilizada em situações de doença vascular
periférica e de hipertensão devida a níveis elevados de
catecolaminas (quando se procura um efeito sustentado).
 
Fentolamina
Bloqueador α-adrenérgico (que também bloqueia os receptores da
5-hidroxitriptamina) pertencente à classe das imidazolinas. Para
além das suas acções simpaticolíticas, apresenta acções
simpaticomiméticas, parassimpaticomiméticas e
histaminomiméticas, que limitam o seu uso na prática clínica.
Terapeuticamente é utilizada em situações de hipertensão devida a
níveis elevados de catecolaminas (quando se procura um efeito
rápido e pouco duradouro).
 
Ioimbina
Bloqueador selectivo e competitivo dos receptores adrenérgicos α2.
Quimicamente, este fármaco é um alcalóide índole-alquilamina cuja
estrutura se assemlha à da reserpina. Este fármaco revela-se capaz
de entrar facilmente no sistema nervoso central, onde potencia um
aumento da pressão arterial e frequência cardíaca, aumenta a
actividade motora e potencia a ocorrência de tremores. Assim, as
suas acções são opostas às da clonidina (um agonista α2) e da
serotonina. Este fármaco é usado popularmente na terapia da
disfunção sexual masculina (vulgo “pau-de-Cabinda”), embora se
revele menos eficaz que os inibidores da PDE 5 e que a apomorfina.
Para além disso, este fármaco poder-se-á revelar útil na terapia da
neuropatia diabética e hipotensão postural.
 
Metilergonovina
Derivado metilado da ergonovina, que actua como agonista parcial
de receptores αadrenérgicos, serotoninérgicos 5-HT2 e
dopaminérgicos. Este fármaco é utilizado na terapia da enxaqueca e
das hemorragias pós-parto. Apresenta efeitos uterotómicos, os
quais são mais exuberantes que os da ergonovina.
 
Prazosina
Antagonista α-adrenérgico com mais selectividade para os
receptores adrenérgicos α 1. Apresenta boa absorção por via oral e
sofre extensa biotransformação hepática. No que concerne aos seus
efeitos, induz vasodilatação generalizada (sem concomitantes
efeitos cardíacos), embora esta possa ser acompanhada de
hipotensão postural, sonolência, cansaço, palpitações e cefaleias. A
prazosina é utilizada na terapêutica da hipertensão, devido à sua
selectividade e ao facto de não comprometer a função renal nem o
perfil lipoproteico. Utilizada ainda na terapêutica da doença vascular
periférica, da hipertrofia benigna da próstata e da insuficiência
cardíaca com edema pulmonar.
 
Ravuloscina
Bloqueador selectivo dos receptores adrenérgicos α 2.
 
Tansulozina
Bloqueador selectivo dos receptores adrenérgicos α1, utilizado na
terapêutica da hipertrofia benigna da próstata.
 
Terazosina
Bloqueador selectivo dos receptores adrenérgicos α 1, utilizado na
terapêutica da hipertensão arterial e da hipertrofia benigna da
próstata.
 
7. Bloqueadores β-adrenérgicos
 
Atenolol
Bloqueador selectivo dos receptores β1. Dentro dos bloqueadores
β-adrenérgicos, é dos fármacos menos lipofílicos e, por isso, sofre
um baixo grau de biotransformação hepática. Este fármaco
é usado na terapia da angina de peito em indivíduos que também
apresentem asma, sendo ainda usado como anti-hipertensor
(conseguindo um controlo efectivo da pressão sanguínea durante 24
horas).
 
Bisoprolol
Antagonista selectivo dos receptores adrenérgicos β1, cujo uso está
associado a uma redução da mortalidade e das hospitalizações em
pacientes com insuficiência cardíaca congestiva(independentemente
da etiologia desta patologia).
 
Bucindolol
Antagonista selectivo dos receptores β1 com alguma capacidade de
bloquear os receptores adrenérgicos α1. Este fármaco apresenta
uma certa actividade simpaticomimética intrínseca, aumentando a
fracção de ejecção sistólica ventricular esquerda. Para além disso,
este fármaco diminui a resistência periférica, reduzindo a pré-carga.
Assim, o uso deste fármaco na terapia da insuficiência cardíaca
parece ser benéfico.
 
Carvedilol
Agonista diferencial dos receptores β, que estimula as vias
inibitórias e inibe as vias estimulatórias deste receptor. Para além da
sua acção bloqueadora β, este fármaco também possui acção
bloqueadora α1. Este fármaco é utilizado na terapia da hipertensão
e da insuficiência cardíaca congestiva moderada/grave, onde está
associado a uma redução da mortalidade (independentemente da
etiologia ou da fracção ventricular esquerda registada). Contudo,
este fármaco não parece melhorar a capacidade de realização de
esforços físicos, nem deve ser administrado a pacientes com
insuficiência cardíaca descompensada. Em termos
farmacocinéticos, este anti-arrítmico sofre uma ampla
biotransformação hepática, através de processos de oxidação (os
quais são mediados pela CYP2D6) e glucorono-conjugação.
 
Celiprolol
Bloqueador selectivo dos receptores β 1, com capacidade modesta
de activação dos receptores β2. Este fármaco demonstra fraca
lipossolubilidade, bem como fracos efeitos vasodilatadores e
broncodilatadores. Para além disso, este fármaco parece
antagonizar parcialmente a actividade α 2adrenérgica, bem como
promover a síntese de NO e inibir o stress oxidativo. Este β-
bloqueador parece apresentar alguma acção simpaticomimética
intrínseca, embora reduza a frequência cardíaca e aumente o
período refractário funcional do nó AV. Em termos clínicos, este
fármaco é usado na terapia da hipertensão arterial e angina de
peito.
 
Esmolol
Bloqueador selectivo dos receptores β1-adrenérgicos, que
apresenta fraca absorção oral e um período de semi-vida muito
curto (9 minutos), dado ser rapidamente metabolizado por esterases
eritrocitárias. Este fármaco é administrado por via-intravenosa,
sendo utilizado em situações que requeiram um bloqueio β-
adrenérgico imediato (tais como o controlo da fibrilação auricular
rapidamente conduzida ou de arritmias associadas a tireotoxicose).
A sua biotransformação origina metanol, embora a intoxicação por
este metabolito não se revele um problema subjacente ao uso de
esmolol.
 
Labetalol
Antagonistaβ não-selectivo com acção antagonista dos receptores
α1, que demonstra menor potência que o propranolol. A sua acção
combinada nos receptores β e α adrenérgicos torna este fármaco
útil na terapia de arritmias secundárias a excesso de estimulação
simpática (tais como feocromocitomas). Por outro lado, ao
antagonizar os receptores α1, este fármaco revela-se capaz de
reduzir rapidamente a pressão arterial (quando administrado por via
intra-venosa), algo que se revela particularmente útil em situações
de crises hipertensivas.
 
Metoprolol
Antagonista selectivo dos receptores β1-adrenérgicos, que é
utilizado na terapia da hipertensão arterial e da insuficiência
cardíaca congestiva, onde está associado a uma diminuição do risco
de morte súbita e de morte atribuível a agravamento da insuficiência
cardíaca. Este fármaco pode ser administrado sob a forma de uma
preparação de “actuação rápida” ou de “actuação prolongada”.
 
Nebivolol
Bloqueador selectivo dos receptores β1-adrenérgicos, que também
actua no endotélio, promovendo a síntese de NO. Assim, este
fármaco induz o relaxamento do músculo liso arterial, apresentando
efeitos vasodilatadores – ora, isto permite o seu uso na terapia da
hipertensão. Para além disso, este fármaco actua como um agonista
dos receptores β 3, embora o significado clínico desse efeito
permaneça desconhecido.
 
Pindolol
Agonista parcial dos receptores adrenérgicos β, que também
apresenta acção anestésica local. Em termos farmacocinéticos, o
pindolol é dos bloqueadores β-adrenérgicos menos lipofílicos.
 
Propranolol
Antagonista dos receptores adrenérgicos β, que também apresenta
acção anestésica local. Extremamente lipofílico, este fármaco sofre
elevada biotransformação, que reduz a sua biodisponibilidade oral.
Utilizado na terapêutica da angina de peito e como hipotensor
(conseguindo um controlo efectivo da pressão sanguínea durante 24
horas). Em termos metabólicos, impede a subida dos níveis
plasmáticos de ácidos gordos livres.
Antagonista dos receptores adrenérgicos β, que também apresenta
acção anestésica local.
Extremamente lipofílico, este fármaco sofre elevada
biotransformação, que reduz a sua biodisponibilidade oral. Utilizado
na terapêutica da angina de peito e como hipertensor (conseguindo
um controlo efectivo da pressão sanguínea durante 24 horas). Em
termos metabólicos, impede a subida dos níveis plasmáticos de
ácidos gordos livres.
 
Sotalol
Antagonista dos receptores adrenérgicos β, desprovido de acção
anestésica local. Dentro dos bloqueadores β-adrenérgicos, é dos
fármacos menos lipofílicos. Este fármaco apresenta propriedades
anti-arrítmicas secundárias ao bloqueio da corrente de potássio
delayed-rectifier, prolongando os potenciais de acção cardíacos
(prolongando o intervalo QT do electrocardiograma), diminuindo a
automacidade, lentificando a condução no nó AV e prolongando a
refractoriedade AV. Em termos clínicos, este fármaco é administrado
a pacientes com taquiarritmias ventriculares e fibrilação ou flutter
auricular. Note-se, contudo, que este bloqueador pode causar
torsades de pointes (cuja frequência é dependente da dose),
sobretudo aquando da presença de baixas concentrações séricas
de potássio. O risco de torsades de pointes é superior em pacientes
com insuficiência renal, uma vez que o sotalol é eliminado por via
renal.
 
Timolol
Antagonista dos receptores adrenérgicos β, desprovido de acção
anestésica local. Inibe a formação de humor aquoso e, por isso,
pode ser utilizado no tratamento de glaucoma de ângulo aberto.
III. Fármacos que interferem com o sistema 5-
hidroxitriptaminérgico
1. Substâncias relacionadas com a síntese e
metabolização de 5-hidroxitriptamina
 
5-Hidroxitriptamina (serotonina; enteramina)
Amina produzida e metabolizada pelas células enterocromafins e
pelos neurónios 5-hidroxitriptaminérgicos. Actua em sete classes
distintas de receptores, expressos no sistema nervoso central e nos
tecidos periféricos. A nível central, é um importante
neurotransmissor, onde desempenha várias funções, sabendo-se
que a sua diminuição na fenda sináptica se correlaciona com a
génese de depressão. Os seus efeitos centrais são
predominantemente inibitórios, devendo-se à activação dos
receptores 5-HT1A. Por seu turno, a nível periférico, participa na
regulação da função plaquetária e da actividade do músculo liso dos
aparelhos
digestivo e cardiovascular.
 
5-Hidroxitriptofano
Composto intermédio da via de síntese de 5-hidroxitriptamina.
Forma-se a partir do triptofano, sendo essa reacção catalisada pela
hidroxílase do triptofano. A sua metabolização subsequente pela
descarboxílase dos ácidos cromáticos origina 5-hidroxitriptamina.
 
5-Hidroxitriptofol
Produto de metabolização da 5-hidroxitriptamina, quimicamente
pertencente à categoria dos álcoois. Forma-se por redução de um
aldeído originado por acção da MAO-A. A sua produção pode estar
aumentada nos indivíduos alcoólicos.
 
Ácido hidroxindoleacético (ácido 5-Hidroxindole-3-acético)
Produto de metabolização da 5hidroxitriptamina, quimicamente
pertencente à categoria dos ácidos. Forma-se por oxidação de um
aldeído originado por acção da MAO-A. Constitui o metabolito mais
abundante da 5-hidroxitriptamina, sendo predominantemente
excretado na urina – o seu doseamento permite avaliar a quantidade
de 5hidroxitriptamina produzida no organismo, contribuindo para o
diagnóstico de síndrome carcinoide.
 
Clorofenilalanina
Inibe a hidroxílase do triptofano e, consequentemente, inibe a
síntese de 5hidroxitriptamina de modo selectivo e irreversível. Pode
ser utilizada no tratamento do tumor carcinóide.
 
Fentermina
Substância similar à anfetamina, que promove a libertação neuronal
de noradrenalina e 5hidroxitriptamina por mecanismos não-
exocíticos. Na prática clínica, é utilizada na terapêutica da
obesidade, pois é capaz de suprir o apetite. Os seus efeitos laterais
incluem taquicardia, hipertensão, insónia, cefaleias e sobre-
estimulação central.
 
Melatonina
Hormona produzida na glândula pineal a partir da serotonina. Está
envolvida na regulação dos ciclos circadianos e dos ciclos sexuais.
Liga-se a receptores MT1/MT2, apresentando um efeito inibitório
sobre os neurónios do sistema nervoso central – isto justifica o seu
uso em situações de perturbações do sono.
 
Tetrabenazina
Inibe a captação de 5-hidroxitriptamina para o interior das suas
vesículas, condicionando um empobrecimento do conteúdo tecidular
nesta amina. Apresenta maior selectividade para a 5-
hidroxitriptamina que a reserpina (que partilha das mesmas
funções).
 
Triptofano
Aminoácido essencial percursor da síntese de 5-hidroxitriptamina. A
sua ingestão condiciona a síntese de 5-hidroxitriptamina.
 
2. Agonistas dos receptores 5-hidroxitriptaminérgicos
 
2.1. Ansiolíticos
 
Buspirona
Agonista parcial dos receptores 5-HT1A, que é utilizada no
tratamento da ansiedade.
Apresenta um efeito depressor muito selectivo, de tal modo que a
sua acção não gera os efeitos adversos observados para as
benzodiazepinas e barbitúricos. O seu efeito ansiolítico demora mais
de uma semana a surgir, de tal modo que este fármaco é ineficaz
para o tratamento de situações agudas de ansiedade, mas muito
eficaz no tratamento prolongado de doenças de ansiedade
generalizada.
 
Gepirona, Ipsapirona e Tandospirona
Agonistas parciais dos receptores 5-HT1A com acção ansiolítica.
 
2.2. Fármacos usados no tratamento da enxaqueca
 
Almotriptano
Agonista selectivo dos receptores 5-HT1 pertencente à classe dos
triptanos de segunda geração. Na prática clínica é utilizado no
tratamento da enxaqueca. Apresenta maior biodisponibilidade oral
(devido à sua lipofilia) que o sumatriptano.
 
Eletriptano
Agonista selectivo dos receptores 5-HT1 pertencente à classe dos
triptanos de segunda geração. Na prática clínica é utilizado no
tratamento da enxaqueca. Apresenta maior biodisponibilidade
oral (devido à sua lipofilia) e maior tempo de semi-vida plasmática
que o sumatriptano. A sua administração encontra-se contra-
indicada em pacientes com insuficiência renal grave, insuficiênciahepática grave ou síndromes vasculares periféricas.
 
Frovatriptano
Agonista selectivo dos receptores 5-HT1 pertencente à classe dos
triptanos de segunda geração. Na prática clínica é utilizado no
tratamento da enxaqueca. Apresenta maior biodisponibilidade oral
(devido à sua lipofilia) que o sumatriptano e maior tempo de semi-
vida plasmática que os restantes triptanos (sumatriptano e triptanos
de segunda geração). A sua administração encontra-se
contraindicada em pacientes com doença vascular periférica.
 
Naratriptano
Agonista selectivo dos receptores 5-HT1 pertencente à classe dos
triptanos de segunda geração. Na prática clínica é utilizado no
tratamento da enxaqueca. Apresenta maior biodisponibilidade
oral (devido à sua lipofilia) e maior tempo de semi-vida plasmática
que o sumatriptano. A sua administração encontra-se contra-
indicada em pacientes com insuficiência renal grave, insuficiência
hepática grave ou síndromes vasculares periféricas.
 
Rizatriptano
Agonista selectivo dos receptores 5-HT1 pertencente à classe dos
triptanos de segunda geração. Na prática clínica é utilizado no
tratamento da enxaqueca. Apresenta maior biodisponibilidade oral
(devido à sua lipofilia) que o sumatriptano.
 
Sumatriptano
Agonista selectivo dos receptores 5-HT1B e 5-HT1D, utilizado no
tratamento da fase aguda da enxaqueca. Para tal, inibe a
exacerbação da inflamação peri-vascular, bloqueia a condução de
estímulos nóxicos até ao núcleo trigémio e induz vasoconstrição dos
vasos cerebrais e meníngeos.
Apresenta reduzida biodisponibilidade, de tal modo que não deve
ser administrado por via oral. O seu período de semi-vida é deveras
curto, o que explica a elevada taxa de recidiva de enxaqueca nas
primeiras horas após administração deste fármaco. As suas acções
adversas incluem irritação ou parestesias restritas ao local de
administração, vasoconstrição coronária e, mais raramente, dor
torácica ou cervical.
 
Zolmitriptano
Agonista selectivo dos receptores 5-HT1 pertencente à classe dos
triptanos de segunda geração. Na prática clínica é utilizado no
tratamento da enxaqueca. Apresenta maior biodisponibilidade oral
(devido à sua lipofilia) e maior tempo de semi-vida plasmática que o
sumatriptano. A sua administração encontra-se contra-indicada em
pacientes com síndrome de Wolff-Parkinson-White.
 
2.3. Outros fármacos
 
Cisapride
Agonista dos receptores 5-HT4, que na prática clínica é utilizado no
aumento da motilidade gastro-intestinal e no tratamento do refluxo
gastro-esofágico. Ao actuar nos receptores 5-HT4 do plexo
mientérico, este fármaco induz a libertação de acetilcolina que, por
sua vez, aumenta a motilidade gastro-intestinal e a tonicidade do
esfíncter esofágico inferior. Em termos farmacocinéticos, o cisapride
é absorvido por via oral e sofre intensa biotransformação hepática, a
qual é mediada pela CYP3A4. As acções adversas deste fármaco
incluem cólicas abdominais, borborgismos, diarreia (mais comuns),
cefaleias, tonturas, convulsões, taquicardia e prolongamento do
intervalo QT do electrocardiograma.
 
Fenfluramina
Agonista não-selectivo dos receptores 5-HT2, que foi utilizado como
supressor do apetite. Todavia, o seu uso foi descontinuado por
induzir hipertensão pulmonar, defeitos valvulares e proliferação do
tecido conjuntivo no espaço retroperitoneal, cavidade pleural e
tecido endocárdico.
 
LSD (Dietilamida do ácido lisérgico)
Agonista dos receptores 5-HT2A (e 5-HT7) centrais, pertencente à
categoria dos derivados da cravagem do centeio. Actualmente, é
considerado uma droga não-aditiva,pelas suas propriedades
alucinogénicas e por incapacitar a capacidade de decisão racional.
Para além disso, o seu consumo está associado ao
desenvolvimento de tonturas, náuseas, parestesias e visão
desfocada. De referir que, a nível laboratorial, o LSD é usado como
antagonista dos receptores 5-HT2 periféricos.
 
3. Antagonistas dos receptores 5-
hidroxitriptaminérgicos
 
3.1. Anti-eméticos
 
Dolasetron
Antagonista competitivo e selectivo para os receptores 5-HT3, que é
utilizado na profilaxia das náuseas e vómitos desencadeados pela
radioterapia ou pela quimioterapia anti-neoplásica. A sua eficácia
ainda não é conhecida. Sabe-se, contudo, que de entre os anti-
eméticos anti-triptaminérgicos, este fármaco é aquele que induz um
aumento mais pronunciado do intervalo QT do electrocardiograma.
 
Granisetron
Antagonista competitivo e selectivo para os receptores 5-HT3, que é
utilizado na profilaxia das náuseas e vómitos desencadeados pela
radioterapia ou pela quimioterapia anti-neoplásica. A sua
administração faz-se por via intra-venosa e o seu período de semi-
vida ronda as 3-7 horas. Os seus efeitos adversos mais comuns
incluem diminuição da motilidade intestinal, sobretudo ao nível do
cólon.
 
Ondansetron
Antagonista competitivo e selectivo para os receptores 5-HT3, que é
utilizado na profilaxia das náuseas e vómitos desencadeados pela
radioterapia ou pela quimioterapia antineoplásica. Apresenta rápida
absorção oral e sofre intensa biotransformação, a qual é mediada
por enzimas da família do citocromo P450. O seu período de semi-
vida ronda as três horas e a sua eliminação ocorre
preferencialmente por via hépato-biliar. As suas principais acções
adversas incluem cefaleias, hipertermia, e sensação de calor na
cabeça e epigastro.
 
Palonosetron
Antagonista competitivo e selectivo para os receptores 5-HT3, que é
utilizado na profilaxia das náuseas e vómitos desencadeados pela
radioterapia ou pela quimioterapia antineoplásica. A sua
administração faz-se por via intra-venosa e apresenta um período
de semi-vida de 40 horas. Sofre um extenso metabolismo hepático e
a sua eliminação ocorre por excreção renal e hepática(embora não
sejam necessários ajustes posológicos em doentes com
insuficiência renal ou hepática). De referir que a sua afinidade para
os receptores 5-HT3 é superior à dos restantes anti-eméticos.
 
Tropisetron
Antagonista competitivo e selectivo para os receptores 5-HT3, que é
utilizado na profilaxia das náuseas e vómitos desencadeados pela
radioterapia ou pela quimioterapia anti-neoplásica. A sua
administração faz-se por via oral ou intra-venosa. A sua
biodisponibilidade oral é de 52-66%, devido ao seu intenso efeito de
primeira passagem. A sua semi-vida varia entre 7 e 42 horas e a
sua eliminação é predominantemente renal. Os seus efeitos
adversos mais comuns incluem cefaleia ligeira, obstipação, diarreia,
fadiga e alterações transitórias da pressão arterial.
 
3.2. Outros fármacos
 
Agomelatina
Anti-depressor que actua simultaneamente como antagonista dos
receptores 5-HT2C e como agonista dos receptores MT1/MT2
(receptores da melatonina). Tal como a melatonina, a agomelatina
apresenta um efeito inibitório sobre a actividade dos neurónios do
sistema nervoso central.
Ao bloquear os receptores 5-HT2C, a agomelatina promove a
desinibição de vias dopaminérgicas que seriam controladas por
esses receptores – este aumento de libertação de dopamina explica
porque é que a agomelatina actue como anti-depressor. Para além
disso, quando comparada com a melatonina, a agomelatina
apresenta maior capacidade de ligação aos receptores MT 1,
dispondo de uma acção mais prolongada. Assim, para além de ser
utilizada no tratamento da depressão major, a agomelatina é
utilizada no tratamento de perturbações do sono.
 
Alosetron
Antagonista dos receptores 5-HT3 utilizado no tratamento de
pacientes com síndrome do intestino irritável com predomínio de
diarreia. A sua absorção oral é rápida, condicionando uma
biodisponibilidade de 50-60%. Sofre intensa biotransformação
hepática (a qual é mediada por enzimas da família do citocromo
P450) e é eliminado por via renal. Apresenta um efeito de longa
duração, fruto da elevada afinidade com que se liga aos receptores
5-HT3. Os seus efeitos laterais são raros mais deveras graves,
incluindo obstipação e colite isquémica.
 
Cetanserina
Antagonista selectivo dos receptores 5-HT2A, que é utilizado no
tratamento da hipertensão arterial ligeira e moderada. Em termos
fisiológicos, induzvasodilatação, broncodilatação e inibição da
agregação plaquetária, prevenindo a formação de trombos.
Normalmente é administrada por via oral, sofrendo um importante
fenómeno de biotransformação hepática, do qual resulta a formação
de cetanserol. Os seus efeitos adversos mais comuns incluem
sedação, tonturas, cefaleias, xerostomia, náuseas, hipotensão
arterial e aumento do intervalo QT do electrocardiograma.
 
Cipro-heptadina
Antagonista competitivo dos receptores 5-HT2, que pode ser
utilizado no tratamento do tumor carcinoide e em certas formas de
urticária. Para além disso, apresenta acção antihistaminérgica,
sendo um potente inibidor dos receptores H 1. Assim, a cipro-
heptadina previne os efeitos no músculo liso de ambas as aminas,
embora não interfira com a secreção gástrica estimulada pela
histamina. Para além disso, apresenta efeitos anti-muscarínicos
significativos e causa sedação.
 
Metisergide
Antagonista não-selectivo dos receptores 5-HT2A e 5-HT2C,
pertencente à classe dos derivados da cravagem do centeio. Actua
em receptores 5-HT2 vasculares (exercendo propriedades
vasoconstrictoras) e pré-sinápticos. Clinicamente foi utilizado na
terapêutica das enxaquecas, embora o seu uso tenha sido
descontinuado devido aos seus efeitos laterais, que incluem
proliferação do tecido conjuntivo no espaço retroperitoneal, cavidade
pleural e tecido endocárdico.
 
Ritanserina
Antagonista selectivo dos receptores 5-HT2A. Pensa-se que altere a
função plaquetária, o que se manifesta através de uma alteração do
tempo de hemorragia e da redução da formação de tromboxano.
Encontra-se desprovida de acção α-bloqueadora.
IV. Fármacos com acção nos receptores opiáceos
 
1. Opiáceos endógenos
 
Dinorfinas
Polipeptídeos derivados da pró-dinorfina, que apresentam elevada
afinidade para o receptor κ. Apresentam uma distribuição similar à
das encefalinas, embora predominem no hipotálamo
e na substância negra.
 
Encefalinas
Polipeptídeos derivados da pró-encefalina A, que constituem os
ligandos endógenos mais importantes do receptor δ. São expressos
ao longo de todo o sistema nervoso central, existindo em pequenos
interneurónios de circuitos locais.
 
Endomorfinas (endomorfina 1 e endomorfina 2)
Peptídeos endógenos que partilham várias propriedades dos
peptídeos opióides (nomeadamente analgesia e elevada afinidade
para os receptores opiáceos). Activam selectivamente os receptores
opióides μ centrais e periféricos.
 
Endorfina β
Polipeptídeo derivado da pró-opiomelanocortina, que constitui o
ligando endógeno com maior afinidade para o receptor μ. Encontra-
se expressa ao nível do hipotálamo e de quase todo o restante
sistema nervoso central (com excepção da porção distal do tronco
cerebral, da espinal medula, e do córtex cerebral), bem como em
neurónios periféricos e em células do sistema imunitário.
 
2. Agonistas totais dos receptores opiáceos
 
Alfentanil
Derivado do fentanil, que actua como agonista dos receptores μ e κ
dos opiáceos.
Apresenta uma duração de acção de acção muito curta, não
sofrendo acumulação. Comporta, por isso, elevada margem de
segurança, mas menor potência que o fentanil.
 
Codeína
Pró-fármaco da morfina (a biotransformação hepática da codeína é
mediada pela CYP2D6 e origina morfina), que apresenta uma
potência cerca de doze vezes inferior à da morfina. Considerada um
analgésico fraco, a codeína é preferencialmente utilizada como um
anti-tússico.
 
Dextrometorfano
Derivado tetracíclico da 4-fenilpiperidina (morfinano). Usado como
antitússico, induzindo menos obstipação que a codeína. Exacerba a
acção analgésica da morfina e, provavelmente, de outros agonistas
dos receptores μ. Todavia, o consumo excessivo da sua forma
purificada está associado a vários efeitos adversos, incluindo
alucinações e morte. Em termos farmacocinéticos, este fármaco é
metabolizado pelo CYP26.
 
Dextropropoxifeno
Agonista fraco dos receptores opióides derivado da 3,3-
fenilpiperidina. Actualmente não é amplamente utilizado na prática
clínica, devido aos seus efeitos secundários, que incluem tonturas,
euforia e arritmias. A sua metabolização é mediada pelo CYP2D6.
 
Difenoxilato
Derivado bicíclico da 4-fenilpiperidinas, utilizado como anti-diarreico.
Não apresenta propriedades analgésicas, quando administrado em
doses terapêuticas. Todavia, quando administrado
em doses excessivas, apresenta efeitos centrais, podendo induzir
dependência (para diminuir a probabilidade de génese de
dependência, o difenoxilato é administrado em conjunto com baixas
doses de atropina).
 
Fentanil
Opióide cerca de 100 vezes mais potente que a morfina, mas com
duração de acção muito inferior. Após ser administrado por via
parentérica (intra-venosa ou transdérmica), sofre rápida e intensa
distribuição para o músculo esquelético e para o tecido adiposo,
motivo pelo qual, é alvo posterior de redistribuição. Apresenta
acções farmacológicas similares às da morfina, carecendo de
efeitos cardiovasculares, motivo pelo qual é amplamente utilizado
em cirurgia cardíaca.
 
Heroína
Pró-fármaco da morfina, que apresenta um curto período de semi-
vida. Apresenta efeitos similares aos da morfina, mas não é utilizada
na prática clínica, devido ao seu elevado potencial de génese de
dependência física e psíquica.
 
Loperamida
Derivado bicíclico das 4-fenilpiperidinas, que actua nos receptores μ
periféricos, mas apresenta poucos efeitos ao nível dos receptores
opiáceos do sistema nervoso central. Utilizada no controlo da
diarreia e, no futuro, poderá ser utilizada no tratamento da dor
neuropática. Apresenta baixo potencial de génese de dependência.
 
Metadona
Opióide sintético ligeiramente mais potente que a morfina. Causa
dependência física cruzada com a heroína, mas os sintomas de
abstinência são menos intensos e de instalação mais lenta que os
da heroína. Deste modo, o seu uso terapêutico restringe-se ao
tratamento da toxicodependência por heroína.
 
Meperidina (petidina)
Agonista central dos receptores μ e κ, que compartilha de todos os
efeitos centrais da morfina (com excepção do efeito anti-tússico),
bem como de alguns efeitos periféricos.
Apresenta um efeito anti-muscarínico e, por isso, contrariamente
aos restantes opióides, induz taquicardia quando administrada em
doses analgésicas. Pode ser administrada por via oral ou
intramuscular – quando administrada por via oral, sofre intensa
biotransformação hepática, originando vários metabolitos, de entre
os quais se destaca a normeperidina (que apresenta cerca de
metade da actividade analgésica da meperidina, mas o dobro da
sua actividade convulsionante e uma maior semivida de eliminação).
 
Morfina
Agonista total dos receptores μ, κ e δ. Apresenta um efeito
analgésico, que serve de padrão para todos os analgésicos de
acção central. As suas acções centrais mais importantes incluem a
analgesia, a sedação, a depressão respiratória e a dependência
(física e psíquica). Apresenta ainda uma acção anti-tússica, acção
sobre o centro do vómito e uma acção miótica. Em termos
periféricos, promove a libertação de histamina, depressão cardíaca,
hipotensão, hipercápnia, obstipação e retenção urinária. Em termos
farmacocinéticos, apresenta absorção intestinal lenta e irregular,
mas boa absorção por via intra-muscular, subcutânea, subdural ou
epidural. Para além disso, sofre um intenso fenómeno de primeira
passagem no fígado, sendo extensamente biotransformada por
glicurono-conjugação.
 
Papaverina
Constituinte do ópio que não apresenta acção analgésica.
Apresenta um efeito relaxante das fibras musculares lisas, sendo,
por isso, usada na terapêutica da disfunção eréctil.
 
Remifentanil
Agonista dos receptores opiáceos μ da família do fentanil.
Apresenta efeitos analgésicos, sedativos, depressores da
respiração, hipotensores, mióticos e indutores de rigidez muscular,
náuseas e vómitos. Em termos farmacocinéticos, este fármaco é
rapidamente biotransformado pelas colinesterases não-específicas
dos tecidos e, como tal, é rapidamente depurado e não sofre
acumulação. Assim, quando o remifentanil é administradopor via
intra-venosa, verifica-se uma rápida variação da intensidade da
analgesia e uma rápida cessação de efeitos.
 
Sufentanil
Derivado do fentanil, que actua como agonista dos receptores μ e κ
dos opiáceos. Comporta uma elevada margem de segurança,
sobretudo, ao nível cardiovascular, motivo pelo qual é amplamente
utilizado em cirurgia cardíaca. A sua potência relativa é superior à
do fentanil, alfentanil e meperidina.
 
3. Agonistas parciais e agonistas-antagonistas mistos
dos receptores opiáceos
 
Buprenorfina
Agonista parcial dos receptores μ, que praticamente carece de
acções sobre os receptores κ. Liga-se de forma muito estável aos
seus receptores, de tal modo que a sua dissociação dos receptores
ocorre a uma velocidade muito reduzida – isto leva a que a
síndrome de privação deste fármaco seja pouco exuberante.
Apresenta acção analgésica e induz fraca depressão respiratória e
uma ligeira redução da frequência cardíaca, da pressão sistólica e
da pressão diastólica. É utilizada no tratamento crónico da
toxicodependência.
 
Nalorfina
Agonista-antagonista misto dos receptores opiáceos (agonista dos
receptores μ e antagonista dos receptores κ). Já não é,
praticamente, utilizada na prática clínica.
 
Pentazocina
Agonista dos receptores κ e antagonista dos receptores μ.
Apresenta elevada eficácia analgésica, pode ser administrada por
via oral, e induz reduzida depressão respiratória. Todavia, também
origina vários fenómenos disforizantes (que incluem alucinações,
sensação de morte iminente e despersonalização) e induz
estimulação simpática. Apresenta reduzida capacidade de provocar
dependência.
 
Tapentadol
Analgésico com modesta afinidade para os receptores opióides μ.
Inibe significativamente a recaptação neuronal de noradrenalina, de
tal modo que os seus efeitos analgésicos são apenas
ligeiramente inibidos pela naloxona, mas fortemente inibidos por um
antagonista adrenérgico α 2. De referir que, comparativamente ao
tramadol, o tapentadol estabelece ligações mais fortes com o
transportador de noradrenalina, mas ligações mais fracas com o
transportador de serotonina.
 
Tramadol
Pró-fármaco do O-desmetiltramadol, no qual é convertido por acção
da CYP2D6. O Odesmetiltramadol exerce os seus efeitos
analgésicos por agonismo parcial dos receptores μ e por inibição da
recaptação neuronal de serotonina e noradrenalina. Em termos
terapêuticos, este fármaco é eficaz em situações de dor aguda e dor
crónica, embora o seu uso possa causar cefaleias, zumbidos,
sonolência, náusea, hipotensão e vómitos (sobretudo, se este
fármaco for administrado por via intravenosa). De referir que, o seu
potencial para gerar dependência é desprezível.
 
4. Antagonistas dos receptores opiáceos
 
Alvimopan
Antagonista dos receptores μ periféricos que não atravessa a
barreira hemato-encefálica e que, por isso, é capaz de reverter os
efeitos periféricos dos opióides, mas não os seus efeitos
analgésicos centrais. Em termos clínicos é utilizado no alívio da
obstipação causada pelos opióides. Contudo, devido à sua potencial
toxicidade cardiovascular, o uso do alvimopan encontra-se restrito a
pacientes hospitalizados por curtos períodos de tempo.
 
Metilnaltrexona
Antagonista dos receptores μ periféricos, desprovido de acções
centrais. É capaz de reverter os efeitos periféricos dos opióides,
mas não os seus efeitos analgésicos centrais. Deste modo, este
fármaco é utilizado no alívio da obstipação causada pelos opióides.
Os seus efeitos são similares aos do alvimopan.
 
Naloxona
Antagonista competitivo dos receptores μ, δ e κ. Reverte a
analgesia e a depressão respiratória causada pelos agonistas dos
receptores opiáceos, sendo utilizada na reversão da intoxicação
aguda por opióides. Manifesta um curto período de latência e os
seus efeitos apresentam uma duração muito inferior à da maioria
dos agonistas dos receptores opiáceos.
 
Naltrexona
Antagonista dos opiáceos, que é absorvido por via oral e apresenta
uma longa duração de acção. Actualmente utilizada no tratamento
da toxicodependência.
V. Cannabis e canabinóides
 
Agonistas sintéticos em investigação – Estes fármacos incluem o
CP 47,497 (agonista dos receptores canabinóides com efeitos
analgésicos), HU-210 (agonista dos receptores canabinóides que
previne a inflamação associada à doença de Alzheimer e apresenta
efeitos analgésicos), JWH-018 e JWH-250.
 
Anandamida
Endocanabinóide endógeno que, embora actue nas duas classes de
receptores dos canabinóides, apresenta maior afinidade para os
receptores Cb 1. Para além disso, esta substância actua nos
receptores vanilóides, nomeadamente no receptor TRPV1. O
metabolismo da anandamida é operado pela hidrólase FAA, de tal
modo que a inibição desta enzima poderia aumentar o efeito
analgésico da anandamida.
 
2-araquidonoilglicerol (2-AG)
Endocanabinóide endógeno que actua em ambas as classes de
receptores dos canabinóides. O seu metabolismo é operado pela
hidrólase FAA.
 
Canabidiol
Fitocanabinóide presente em grande quantidade na planta Cannabis
sativa. Actua como inibidor dos receptores canabinóides e 5-
hidroxitriptaminérgicos, apresentando um efeito anorexiante sem
acarretar os efeitos laterais do rimonabant (tais como depressão).
Para além disso, o canabidiol apresenta um efeito imunomodulador,
diminuindo a progressão da aterosclerose e aumentando a
diferenciação dos adipócitos. Todavia, este fármaco apresenta fraca
afinidade aos receptores canabinóides, de tal modo que apenas
poderá ser usado como terapia adjuvante.
 
Nabilone
Análogo sintético do Δ -THC, sendo utilizado em alguns países para
o tratamento da dor neuropática e como anti-emético.
 
Rimonabant
Agonista inverso dos receptores Cb1, que foi desenvolvido como
supressor do apetite.
Nos ensaios clínicos, este fármaco demonstrou inúmeros efeitos
positivos tais como diminuição do peso de forma progressiva,
melhoria do perfil lipídico e aumento da motivação para deixar de
fumar. Todavia, o rimonabant comporta sérios efeitos adversos,
induzindo um quadro depressivo e tendências suicidas.
Apesar disso, o rimonabant ainda é usado em alguns países, no
tratamento de situações muito graves de síndrome metabólico ou
doença cardiovascular.
 
Δ -tetra-hidrocanabinol (dronabinol)
Principal fitocanabinóide constituinte da cannabis. Apresenta acção
psicotrópica, anti-emética, orexigénica e analgésica (potenciando os
efeitos analgésicos dos opiáceos). Todavia, também apresenta
inúmeros efeitos deletérios, nomeadamente, ao nível da memória
(sobretudo a curto prazo), aprendizagem, cognição e motricidade.
Sabe-se ainda que o Δ –THC induz aumento do risco de surtos
psicóticos e potencia dependência. Ao nível periférico, o Δ -THC
induz taquicardia, vasodilatação, diminuição da pressão intra-ocular
e vasodilatação.
Em termos farmacocinéticos, o Δ -THC é altamente lipofílico,
sofrendo um importante fenómeno de redistribuição. Já em termos
moleculares, este fitocanabinóide liga-se aos receptores Cb1 e Cb2,
tanto ao nível do sistema nervoso central como ao nível da periferia.
VI. Fármacos e substâncias relacionadas com o
etanol e seu metabolismo
 
Acamprosato
Adjuvante farmacológico do tratamento da toxicodependência
alcoólica, que reduz o desejo de beber e reduz a frequência de
recaídas. Em termos químicos, este fármaco é o sal de cálcio da N-
acetil-homotaurina, sendo estruturalmente similar ao GABA.
Todavia, este fármaco não partilha das acções farmacológicas do
GABA nem das benzodiazepinas. Por outro lado, o acamprosato
actua sobre o receptor NMDA do glutamato, podendo aumentar ou
diminuir a actividade do receptor NMDA.
Contudo, isso não explica o mecanismo de acção deste fármaco, na
medida em que a activação do receptor NMDA tem diferentes
efeitos sobre as acções do etanol (enquanto algumas são
potenciadas, outras são inibidas). Assim, desconhece-se ainda o
mecanismo de acção do acamprosato.
 
Dissulfiram
Adjuvante farmacológico do tratamento da toxicodependência
alcoólica, que actua por inibição da desidrogénase aldeídica. Ao ser
ingerido em simultâneo com bebidas alcoólicas,