Metabolização e Eliminação dos Fármacos - Farmacologia I

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➢ O objetivo dos dois processos é a eliminação dos fármacos do 
corpo 
➢ METABOLISMO ou BIOTRANSFORMAÇÃO 
➢ conversão enzimática de uma substância em outra dentro do 
organismo para inativar a substância original, deixando-a mais 
polar 
➢ entretanto, alguns desses metabólitos gerados podem ser 
farmacologicamente ativos (ex: pró-fármacos) 
➢ ocorre principalmente no FÍGADO, sobretudo sobre o sistema do 
citocromo P450 (CYP) (classe de enzimas) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
o A velocidade com que as CYPs atuam depende da [ ] de 
enzima, da proporção de isoformas e da afinidade delas pelo 
substrato 
o as CYPs podem ser induzidas ou inibidas por muitas 
substâncias, o que resulta em interações 
farmacológicas que podem exacerbar a toxidade de 
um medicamento ou reduzir seu feito terapêutico, por 
exemplo 
o o metabolismo hepático é realizado de maneira fisiológica, a 
partir de substâncias endógenas 
o o metabolismo hepático biotransforma hormônios, 
neurotransmissores, enzimas, xenobióticos (substâncias 
estranhas ao organismo), fármacos, substâncias tóxicas ao 
organismo (carcinógenos, venenos, pesticidas) 
o algumas enzimas P450 são extra-hepáticas (não estão 
contidas no citoplasma do hepatócito) e desempenham 
papéis em diversas vias de síntese (ex: degradação de 
acetilcolina no metabolismo pós-sináptico) 
o há importantes variações na expressão e na regulação 
das enzimas P450 entre espécies 
▪ fornecer um medicamento que é bem metabolizado 
em um organismo pode ser fatal para outro em vista 
de sua alta toxidade para este último, que não é 
capaz de metabolizá-lo 
▪ as variações entre espécies implicam na 
escolha da espécie utilizada para testar a 
toxicidade e a carcinogenicidade durante 
o desenvolvimento de novos fármacos para 
uso em seres humanos 
o nas populações humanas, há variação 
interindividual nas enzimas P450 
▪ a velocidade e os índices individuais de 
biotransformação variam com o nível de 
transcrição e tradução das enzimas no 
organismo, a densidade, quantidade e 
forma dessas enzimas, fatores genéticos 
(polimorfismos, doenças genéticas etc.), 
estado clínico, idade, bem como fatores 
ambientais, que desenham metabolismos 
corpóreos diferentes, e consequências 
farmacoterapêuticas diferentes 
➢ a indução ou inibição das CYPP450, que afetam na 
velocidade de biotransformação de um fármaco, é 
determinante no estabelecimento do regime 
terapêutico dele (POSOLOGIA) 
➢ PROCESSO: 
o término da ação da substância 
▪ Detoxificar (às vezes, ele fica + tóxico) 
▪ Inativar compostos 
o facilitar a excreção 
▪ Formar produtos mais polares (menos 
lipossolúveis) 
o ativar 
▪ Ativar drogas originalmente inativas 
(ex: pró-fármacos) 
▪ Alterar o perfil farmacocinético da 
substância 
▪ Formar metabólitos ativos 
➢ EXEMPLOS DE ATIVAÇÃO METABÓLICA: 
o Metabólitos Ativos 
▪ Ácido acetilsalicílico → Ácido 
Salicílico 
• a molécula do ácido salicílico é 
acetilada para diminuir o dano 
à mucosa gástrica dessa 
substância; ao passar pela 
biotransformação, ela volta a 
forma de ácido salicílico, tendo 
efeito farmacológico ativo 
 
 
 
Helena Arruda de Andrade 
helena.aa2002@gmail.com 
Metabolismo e Eliminação de F´ármacos 
FARMACOLOGIA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
▪ Diazepam → Nordazepam + Oxazepam 
• Ansiolítico; metabolizado no fígado, 
produzindo os dois metabólitos ativos 
citados 
o Metabólitos Tóxicos 
▪ Paracetamol → N-acetil-p-benzoquinonaimina 
• O paracetamol é analgésico e 
antitérmico; precisa ser inativado, 
pois produz metabólitos 
hepatotóxicos 
o Pró-fármacos (originalmente inativas) 
▪ Cortisona → Hidrocortisona 
▪ Prednisona → Predinisolona 
▪ Só têm atividade farmacológica depois de 
passarem pelo metabolismo hepático 
➢ Pode envolver até duas fases: 
o REAÇÕES DE FASE I: 
o Preparam a molécula para as reações de fase II 
o São reações catabólicas (clivagens da molécula original) 
o fornecem grupamentos funcionais de ancoragem, que 
servem de ponto de ataque para as reações de 
conjugação de fase II 
o podem formar produtos + tóxicos 
o ocorrem principalmente no FÍGADO (enzimas CYP450) 
o para chegarem as enzimas que as catabolizam, os fármacos 
devem atravessar a membrana plasmática, sendo, portanto, 
mais apolares 
o NÃO SÃO SINTÉTICAS, POIS NÃO HÁ JUNÇÃO DE 
MOLÉCULA ADICIONAL. 
o Pode gerar metabólitos ativos ou já INATIVOS 
o Reações: 
▪ Oxidação 
▪ Redução 
▪ Hidrólise 
▪ Hidratação 
▪ Conjugação 
▪ Condensação 
▪ Isomerização 
o REAÇÕES OXIDATIVAS NÃO MICROSSOMAIS 
o Acontecem em outros locais, além do fígado 
o Etanol → acetaldeído → acetato 
▪ Pode ser microssomal também 
▪ Enzimas: álcool desidrogenase e aldeído 
desidrogenase 
o Hipoxantina → xantina → ácido úrico 
▪ Pacientes com Gota (acúmulo de ácido úrico, 
decorrentes do metabolismo das bases púricas) 
▪ Enzima: xantina oxidade 
o Metabolismo das catecolaminas e serotonina 
▪ Enzima: monoamino oxidase ou catecol-o-
metiltransferase 
▪ Metabolismo mitocondrial 
 
 
 
 
 
 
o REAÇÕES DE FASE II: 
o Englobam um conjunto de conjugações do 
fármaco com uma substância endógena 
o São anabólicas, SINTÉTICAS, POIS HÁ 
JUNÇÃO DE MOLÉCULA ADICIONAL, DANDO 
ORIGEM A PRODUTOS CONJUGADOS, mais 
polares do que a molécula original e portando 
mais excretáveis, pela urina ou pela bile 
(constitui-se de colesterol; excreta substâncias 
mais apolares e com maior peso molecular) 
o Mais comum: glucuronidação → adição de 
glucuronídeo 
▪ O envelhecimento não afeta essa 
reação, entretanto, em neonatos e 
recém-nascidos, é mais lento 
devido à imaturidade do fígado, o 
que pode resultar na produção de 
clorofenicol e na síndrome de bebê 
cinzento 
o Gera, principalmente, metabólitos 
INATIVOS, do que o precursor, sendo 
excretado na bile ou na urina 
o Se uma molécula de substância tiver grupo 
hidroxila (-OH), tiol ou amino 
(grupamentos de ataque), está suscetível 
a essas conjugações 
▪ Algumas moléculas já têm esses 
grupamentos antes de passar 
pelas reações de fase I e já passam 
direto para a fase II 
o Ocorrem principalmente no FÍGADO, mas 
também no pulmão e no rim 
o FORMAÇÃO DE COMPOSTOS REATIVOS 
o Paracetamol → N-acetil-p-benzoquinonaimina 
▪ CYP 2E1 
▪ Formação de um produto tóxico 
aos hepatócitos, molécula instável, 
que deve se reduzir para se 
estabilizar 
▪ Redução: recebe um grupamento 
glucuronídeo através da oxidação da 
glutationa 
 
 
 
 
 
 
 
 
Helena Arruda de Andrade helena.aa2002@gmail.com 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Helena Arruda de Andrade helena.aa2002@gmail.com 
▪ Outras formas de hepatotoxicidade através 
da potencialização do efeito hepatóxico do 
N-acetil-p-benzoquinoaimina: 
• Ingestão de paracetamol acima de 
4g por dia 
• Ativação excessiva do citocromo 
P450 por utilização do paracetamol 
concomitante a medicamentos 
indutores enzimáticos 
• Ingestão de álcool, que utiliza muito 
essse sistema enzimático 
• Depleção dos níveis de glutationa 
(ex: desnutrição ou ingesta de álcool - 
competição pela metabolização de duas 
substâncias -); leva à oxidação de 
lipídios na membrana celular e a lise 
celular 
• TRATAMENTO: administração de N-
acetil-cisteína, que fornece o 
substrato para a formação da 
glutationa, revertendo a situação 
em até 5 dias 
• Pode levar à insuficiência hepática 
aguda 
• Clinicamente, a hepatotoxidade 
apresenta-se em 3 períodos bem 
definidos: 
o Primeiras 24h: 
assintomático ou com leve 
mal-estar, vomito, náusea, 
palidez, dor na região 
epigástrica 
o De 24h – 72h: Aumento de 
transaminase hepática, 
indicativo de lesão hepática 
aguda 
o De 72h – 5 dias: falência 
hepática aguda 
➢ Essas duas fases não são, necessariamente, etapas sequenciais, já 
que o processo vai depender dapolaridade do fármaco: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➢ BIOTRANSFORMAÇÃO X INTERAÇÃO 
MEDICAMENTOSA 
➢ Alguns fármacos podem influenciar a 
biotransformação própria ou de outros fármacos, 
inibindo ou induzindo a atividade de enzimas do 
CYP450 e alterando a intensidade e a duração da 
resposta farmacológica de um medicamento 
➢ Isso influencia na posologia, pois se um 
medicamento fica mais ou menos tempo no 
organismo, ele deve ser administrado em mais ou 
menos tempo de intervalo 
o INDUÇÃO ENZIMÁTICA 
o Induzem a CYP450 
o Aumentam a v do metabolismo e excreção 
de xenobióticos 
o Diminuem a biodisponibilidade ( [ ] da forma 
farmacologicamente ativa do substrato no 
sangue) 
▪ No caso de pró-fármacos, ocorre o 
inverso 
o Diminui a duração do efeito terapêutica 
▪ No caso dos pró-fármacos, ocorre 
o inverso 
o Ex: carbamazepina (induz o próprio 
metabolismo e o de outros fármacos) 
o INIBIÇÃO ENZIMÁTICA 
o Inibem a CYP450 
o Diminuem a v do metabolismo e excreção 
de xenobióticos 
o Aumentam a biodisponibilidade ( [ ] da 
forma farmacologicamente ativa do 
substrato no sangue) 
▪ No caso de pró-fármacos, ocorre o 
inverso 
o Aumentam a duração do efeito 
terapêutica 
▪ No caso dos pró-fármacos, ocorre 
o inverso 
➢ METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM (PRÉ-
SISTÊMICO) 
➢ Absorvidos primeiramente pelo trato 
gastrointestinal, chega à circulação 
enterohepática e cai no fígado, onde é 
metabolizado 
 
 
➢ ELIMINAÇÃO 
➢ Processo de saída do fármaco do organismo em sua forma 
quimicamente inalterada (ex: fármacos muito polares, que não 
precisam ser biotransformados, tendo em vista que são compatíveis 
com a matriz polar da urina) ou através de seus metabólitos 
➢ Via principal desse processo: trato urinário 
o 1- Filtração glomerular 
▪ Depende do fluxo sanguíneo renal, determinado 
pela pressão arterial 
▪ Tudo que está solvido no sangue de peso 
molecular menor que 20000 (baixo) passa pela 
cápsula de Bownman (glicose, Ca, água etc.) e 
algumas vão sendo reabsorvidas ao longo do tubo 
• Proteínas não passam pelo seu alto peso 
molecular, logo, fármacos que têm ligação 
proteica ficam retidos e são secretados 
• Fármacos não ligados passam para 
dentro do túbulo renal pelos poros do 
glomérulo e lá podem sofrer 
reabsorção passiva se estiverem em 
sua forma neutra; na forma ionizada, 
pode ser reabsorvida via 
transportador 
o 2- Secreção tubular ativa 
▪ Substâncias que não foram filtradas podem ser 
secretadas ou reabsorvidas 
▪ Uma das principais formas de eliminação de 
fármacos 
▪ Dá-se por canais ao longo do néfron, específicos 
para substâncias endógenas ácidas ou básicas 
• Pode haver competição entre duas 
substâncias ácidas ou básicas nesses 
canais específicos (ex: fármaco ácido e 
ácido úrico) 
▪ 20% do fluxo plasmático é filtrado e 80% passam 
pelos capilares peritubulares 
▪ Alguns fármacos causam inibição/indução de 
secreção tubular de outros 
o 3- Reabsorção tubular passiva 
▪ Ex: glicose (até 160 mg/dL) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
▪ O fígado secreta ativamente alguns 
fármacos por meio da bile para o 
lúmen instestinal; a bile é 
reabsorvida junto com os 
fármacos que a compõem, 
prolongando o efeito 
farmacológico deles 
• Utilizam essa forma de 
eliminação, os fármacos 
mais lipofílicos (apolares) 
e de maior tamanho 
molecular 
➢ Outras vias: 
o Trato biliar 
o Fezes 
o Ar expirado 
o Saliva 
o Leite 
o Suor 
➢ CLEARANCE RENAL E MEIA VIDA 
➢ Mede o quanto o corpo está eliminando uma 
substância em um determinado tempo (taxa de 
eliminação renal) 
➢ Depende das características do fármaco 
(metabolismo, lipofilicidade, aderência por tecido) 
➢ A partir desse parâmetro, determina-se a MEIA-
VIDA (tempo necessário para que a [ ] plasmática 
de um fármaco no organismo seja reduzida à 
metade) 
➢ Substâncias endovenosas têm um tempo menor para 
estima de meia-vida 
➢ Fármacos ficam mais tempo no organismo de pacientes 
com funções renal e hepática prejudicadas 
➢ EFEITO DO pH NA ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS 
➢ São mais bem eliminadas na urina as substâncias 
básicas 
➢ Para aumentar a excreção de fármaco ácido, 
basifica-se a urina 
➢ Para aumentar a excreção de fármaco básico, 
acidifica-se a urina 
➢ REFERÊNCIAS 
➢ https://www.youtube.com/watch?v=SVMwb1Iohf0 
➢ https://www.youtube.com/watch?v=DZ03r4byaPM 
Helena Arruda de Andrade helena.aa2002@gmail.com