SÍNDROME PARANEOPLÁSICA

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SÍNDROME PARANEOPLÁSICA
As células neoplásicas conseguem produzir uma variedade de produtos, esses podem
estimular respostas hormonais, hematológicas, dermatológicas, reumatológicas, renais e
neurológicas.
Síndromes Paraneoplásicas é o termo que usamos para referir a essas desordens que
acompanham os tumores (benignos ou malignos), mas que não estão diretamente
relacionados ao efeito da massa ou à invasão.
Não existe uma regra, por isso as SPN (síndromes paraneoplásicas) podem aparecer antes
da neoplasia, ao mesmo tempo, ou até mesmo depois.
Os efeitos não são atribuíveis a invasão direta ou metástase. Não dá para relacionar os
sintomas com a anatomia.
Primeiro sinal em até 15% das neoplasias (incluindo caquexia).
● Febre e caquexia considerados paraneoplásicos.
● 2/3 são em pequenos tumores.
● Paralelo (em geral) com o tumor primário. Resposta e acompanhamento.
Por que ocorre?
Rearranjos genéticos (translocação de genes – ex gene do PTH em alguns tumores).
A produção dessas substâncias se dá por desdiferenciação das células tumorais
produção de peptídeos com efeito endócrino. Ou anticorpos contra antígenos “ocultos”
que fará a exacerbação dos sintomas neurológicos.
Para ficar claro: as SPN Endócrinas ocorrem sempre a partir de uma substância, essa pode
ser produzida de duas formas:
1. Desdiferenciação (mais comum) lembrar que todas as células vem de uma, e elas
são diferentes pelos genes que são inativados e genes que são ativos, desse modo
se eu desdiferenciar uma célula eu permito que ela produza algo que antes estava
inativo, como se uma célula da pele passasse a produzir hormônio da tireoide.
2. Rearranjos – ou seja mudanças estruturais.
Tumores mais frequentes:
▪ Tumor pulmonar de pequenas células (mais comum!)
▪ Mama
▪ Ovário
▪ Estômago
▪ Linfomas
Hormônios: esteróides, monoaminas e peptídeos/proteínas
Feocromocitomas: aminas
Esteroides: rara a produção
Peptídeos são codificados por genes, são os mais frequentes!. Tradução em moléculas
maiores. Clivados e outras alterações pós-traducionais. Normalmente tecidos extra
endócrinos não produzem hormônios. Ativação gênica não conhecida (oncogenes
ativando genes).
O tumor não possui hormônio, mas eventualmente, mas podem levar uma célula
indiferenciada a produzir!
Ex.: O B-HCG aumenta também com tumores recidivados, e por isso pode ser utilizado para
avaliar as recidivas e tratamentos.
Normalmente relacionados com o tempo de evolução (menos frequente no início) e
tamanho tumoral
HIPERCALCEMIA E NEOPLASIAS MALIGNAS
O cálcio sempre deve ser mantido em uma rígida homeostasia, ele está envolvido em uma
série de reações no corpo. Ex: contração muscular.
40% das hipercalcemias estão relacionadas a causas neoplásicas
Neoplasias que mais produzem: pulmão, cabeça e pescoço, pele, esôfago, mama,
mieloma múltiplo e linfomas.
**mais comum em pacientes terminais
● Pode ser causada pela produção de PTH, PTH like, proteína relacionada ao
hormônio de crescimento, aumento de calcitriol e osteólise local ou seja, essas são
as formas de entrar em hipercalcemia.
● Proteína relacionada ao hormônio de crescimento: homologia ao PTH e interagem
com receptor no osteoclasto (como PTH). Além de agir a distancia age no local
(local com osteólise) e pode também iniciar e produzir a progressão tumoral agindo
como “chernoquinina pró surival”.
● Aumento de calcitriol: pacientes portadores de linfoma. Aumento da concentração
sérica de calcitriol → aumenta vitamina D
● Produção local de HOL produzida por fatores locais
A evolução do paciente depende muito do estágio do câncer, dessa maneira uma
paciente com câncer de mama vai ter melhor prognóstico comparado a um paciente
com câncer de pulmão metastático (mas vale ressaltar que o câncer de pulmão por si só já
possui prognóstico pior que o de mama).
TRATAMENTO
Depende do tratamento do tumor (levar em consideração o estágio)
● O melhor tratamento para hipercalcemia é o bifosfonato porque ele bloqueia a
destruição óssea dessa forma o osteoclasto não consegue funcionar.
● Nas formas mais graves adicionar calcitonina de salmão.
HIPONATREMIA DAS NEOPLASIAS MALIGNAS
Sódio abaixo de 130mmol/l considera-se hiponatremia
Ocorre devido a produção inadequada de ADH
Muitos destes pacientes são assintomáticos
Cuidar: não tem quantidade total de sódio baixa, mas sim muita água!
Sendo assim, no tratamento, precisa diminuir a água
Principal sintoma é o edema cerebral quando se tem um excesso de água existe uma
tendência dela ir para um meio mais concentrado, o cérebro tem uma carga osmótica
maior, e por isso ocorre o extravasamento da água do plasma para o cérebro.
Normalmente é assintomática pois é um processo lento. Pode levar a confusão, letargia e
coma.
Normalmente são pacientes euvolêmicos.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: Outras situações onde é produzido o ADH – não
necessariamente quando a paciente estiver com hiponatremia ela tem um tumor, pois
como visto acima muitas coisas podem levar ao desenvolvimento desse quadro, e por isso a
necessidade de fazer o diagnóstico diferencial.
TRATAMENTO: primeiro devemos tratar a causa básica – então se for um tumor trata ele.
Restringir água é uma medida importante, é a melhor maneira de calcular o débito urinário
é pela urina (lembrar que na aula de nefro a melhor maneira era pelo peso, então pesar o
paciente é interessante).
Pode ser usado medicamentos: Demeclociclina (prof não soube dizer se tinha no Brasil), Lítio
(não é muito bom para isso) e Diuréticos (ATENÇÃO: deve ser feito com acompanhamento
do nefrologista pois pode ter repercussões graves como necrose de ponte).
A palavra chave aqui é a produção ectópica, ou seja, em local inesperado. E o tratamento
mais eficaz é a restrição hídrica com o tratamento da doença base.
SECREÇÃO ECTÓPICA DE ACTH
Patogenia: a produção ectópica do ACTH pode ocorrer por 3 formas:
1. produção direta do ACTH;
2. produção do HLC que vai repercutir na produção do ACTH uma vez que ele esta no
eixo hormonal;
3. bem mais rara – quando temos a produção direta dos receptores da Proteína G nas
adrenais.
Clinica: repercute com problemas endócrinos, mas o prof. nunca viu uma síndrome de
Cushing por neoplasia, pois o paciente vai a óbito por neoplasia antes de conseguir
desenvolver uma síndrome.
Tratamento: basicamente como nas anteriores, é o tratamento da causa base. Pode ser
utilizado outros medicamentos (citados acima); Ou a suprarrenalectomia em pacientes que
estão em bom estado geral, mas deve ser levado em conta os efeitos colaterais desse
procedimento.
Obs: antes de mais nada é preciso afastar a causa endócrina por ser a mais comum.
HIPOGLICEMIA ASSOCIADA AOS TUMORES DE CÉLULA NÃO BETA
Patogênese: Ocorre por duas causas: 1: Aumento da produção de IGF-II aumento do
consumo de glicose pelas células hipoglicemia. 2: Sarcomas Volumosos faz uso da
glicose periférica hipoglicemia.
Não ocorre pela a insulina por ela ser produzida apenas pelo pâncreas, um modo de
aceitar isso é que se fosse possível de produzir em outro local do corpo provavelmente isso
já seria um dos métodos de tratamento da diabetes.
Aumentar a ingesta alimentar pode ser uma opção de tratamento pois se o paciente come
mais é mais difícil fazer a hipoglicemia, mas como todas as anteriores sempre é melhor tratar
a causa base.
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GINECOMASTIA
Na adolescência é muito comum fazer a produção em excesso de bHCG, por isso se um
menino chega no PS com ginecomastia é um dos diagnósticos diferenciais fazer testes para
encontrar tumores de testículo. Nas meninas é mais comum essa produção pelo ovário por
motivos óbvios, mas pode ocorrer alguns sintomas em decorrência do aumento de náuseas
e vômitos.
Geralmente causado por tumores de células germinativas (testículo). Sempre prestar
atenção quando for em um homem jovem!
ACROMEGALIA ECTÓPICA
A principal causa da acromegalia ectópica é o tumor producindo GH-RH liga-se a
receptores hipofisários produz GH.
Normalmente ocorre por anos antes de ser descoberto.
Prof nunca viu, poisse começa ter esse aumento geralmente já é encaminhado a um
endócrino e se trata antes de mais repercussões, além de ser muito raro.
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HIPERTENSÃO
A única coisa que ele falou sobre isso: ocorre devido a produção de aldosterona.
OBS: desculpa a quantidade de prints mas ele não passou esse slide e se eu ficasse
digitando tudo ia demorar pra postar o resumo e a prova ta chegando.
SÍNDROME PARANEOPLÁSICA HEMATOLÓGICA
Sem caracterização fisiopatológica (ao contrário das neoplasias hematológicas.
ERITROCITOSE
Mais frequentemente produção de eritropoetina.
HT> 52% para homens e 48%para mulheres.
Deve ser pedido: Hemogramas de rotina.
Diagnóstico de SPN Hemato só pode ser feito quando: níveis elevados de eritropoietina e
ausência de outra causa (DPOC, estenose de artéria renal, rim policístico,etc).
Tratamento: causa primária. Sangria terapêutica pode controlar todos os sintomas.
Aumento de eritropoetina regula produção de glóbulos vermelhos, é produzida no rim
Causa mais comum é por hipóxia no rim, se diminui oxigênio no rim as celulas
justaglomerulares produzem eritropoietina
No câncer tem produção ectópica de eritropoietina, tem heritrocitose
Outra causa é uma síndrome mieloproliferativa, mas dai não é paraneoplasica. Não
confundir com policitemia vera (síndrome neoplásica maligna) alteração de um cone
que leva a produção de hemácias.
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GRANULOCITOSE
30% dos pacientes com tumores sólido tem granulocitose. Desses 1/2 tem causa definida
(infecção, corticoides, necrose tumoral).
Ocorre por produção de citoquinas são substancias produzidas na medula óssea que
fazem a proliferação de celulas imunológicas
A maioria dos casos é assintomáticos.
Ocorre em: 40% das neoplasia pulmonares e gastrointestinais, 20% mama, 30% SNC e ovário
e 10% ca renal. Sendo mais frequentes em doenças avançadas.
Tratamento: causa básica. Redução com a resposta ao tratamento.
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TROMBOCITOSE
Ocorre por aumento da produção de Il6 e trombopoietina relacionadas A interleucina 6 e
a trombopoetina estão relacionadas, são substancias que aumentam a produção de
trombócitos ou plaquetas
35% das trombocitoses tem diagnóstico de ca subjacente.
Não há relação entre trombocitose e trombose.
Não precisa ser tratada.
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EOSINOFILIA
1% dos cânceres tem eosinofilia.
Aumento dos eosinófilos
Linfomas e leucemias de pulmão, rim e mama podem produzir Il5.
Assintomáticos.
Acima de 5000 mm3 podem necessitar corticóides (infiltrados pulmonares).
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TROMBOFLEBITE E TROMBOSE VENOSA ARTERIAL
15% pacientes com TVP e embolia pulmonar.
Síndrome de Trousseau: ca visceral (principalmente pâncreas) e trombose venosa periférica.
Patogenia: acamados ou imobilizados. Hipercoagulabilidade (pró-coagulantes ou citocinas
pelo tumor ou células inflamatórias). Lesão endotelial mediada pelo tumor. Aderência e
agregação plaquetária aumentadas.
Manifestações clínicas: TVP, edema, dor, aumento de temperatura e eritema de MMII.
Embolia pulmonar: dispnéia, dor torácica e síncope, taquicardia , cianose e hipotensão. 5%
dos pacientes com TVP ou embolia pulmonar, sem causa aparente terão diagnóstico de
câncer dentro de um ano. Pacientes com câncer sob anestesia geral 30% TPV.
Diagnóstico clínico. Eco doppler. Embolia pulmonar: RX de tórax, gasometria arterial,
cintilografia pulmonar. Os indivíduos com resultado inconclusivo avaliar arteriografia
pulmonar e angiotomografia. TVP sem câncer realizar apenas (avaliando o caso) apenas
exame físico e história minuciosos. Entretanto se
repetir ou migratório – investigar.
Tratamento: TVP e/ou embolia pulmonar: heparina ev. Contraindicação de heparina: filtro
de veia cava inferior. Cumarínicos usar de 3 a 6 meses. As mulheres que fazem
quimioterapia e os pacientes
Em pctes com câncer tem uma tendência a hipercoagulabilidade: por produção de
substancias que são proto-coagulantes ou por lesão de vasos
Tem tendência de fazer trombose venosa e arterial em pctes com câncer, mesmo se o pcte
está anti-coagulado
Tromboflebite de repetição: tem que procurar câncer
Síndrome de Trousseau:
SÍNDROMES HEMORRÁGICAS
CIVD relacionada a ativação do sistema hemostático com consumo de fatores de
coagulação e plaquetas pode resultar em trombose ou hemorragia.
LMA (leucemia) – promielocítica.
Para proteínas relacionas a polimerização da fibrina. Aumento de fibrinólise em portadores
de câncer de próstata avançado.
Pode ter CIVD relacionada a ativação do sistema hemostático com consumo de fatores de
coagulação e plaquetas
Pode ter aumento de fibrinólise em portadores de CA de próstata avançada
OBS: gente ele deu essa parte de hemo nos últimos 7 min da aula, então fiz o max que deu
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS NEUROLÓGICAS
Prof. Edson (15/06/20) – Aula EAD
São consequência de um câncer situado a distância mas não são causados pelo
envolvimento direto do sistema nervoso pelas metástases ou por uma complicação
secundária conhecida do câncer ou seu tratamento.
Incidência: ao redor de 7% dos tumores (ou menos).
Tumores mais comumente associados são: pulmão, estômago, mama, ovário e colon.
Alterações anátomo-patológicas: um grupo é caracterizado por encefalomieliete, com
perda de neurônios. Existe inflamação, com linfocitose perivascular, proliferação microglial e
perda de neurônios. Embora possam ser difusas em todo o neuro-eixo, essas alterações
predominam em uma área anatômica específica, que determina as anormalidades clínicas
resultantes. No segundo grupo ocorre a degeneração ou perda grave dos neurônios sem
inflamação.
PATOGENIA: vários mecanismos foram propostos para explicar esses distúrbios, inclusive a
liberação de substâncias neurotóxicas pelo tumor e/ou dos tecidos neurais e resposta
auto-imune dirigida contra determinantes antigênicos comuns expressos pelo tumor e pelas
células neurais envolvidos.
Alguns distúrbios paraneoplásicos caracterizam-se pelos anticorpos séricos e liquóricos com
padrões específicos de reatividade ao tecido neural ou ao músculo. Na síndrome de Eaton
Lambert e miastenia gravis ocorre anticorpos anti as proteínas pré e pós sinápticas
respectivamente.
Anticorpos envolvidos nas SNP Neurológicas:
Em geral o tratamento dos distúrbios paraneoplásicos neurológicos é infrutífero.
Ocasionalmente pode ocorrer melhora com a extirpação do tumor.
Imunussupressão normalmente também não funciona.
Não depende da lesão direta do SNC na doença, é produzida através de uma reação do
câncer em si, auto-ac, doença auto-imune direta (produção, linfocitose, destruição). Há
vários auto-ac conhecidos. Grave, na maioria das vezes, tto é infruntífero, não consigo
modificar o prognóstico, outra característica é que antecipa o CA em meses ou anos.
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A única que de fato é uma SPN é a em amarelo.
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SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS NEUROLÓGICAS PODE HAVER ASSOCIAÇÃO DE MAIS DE UMA
SÍNDROME PARANEOPLÁSICA NEUROLÓGICAS
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PRINCIPAIS SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS
Vamos ter a manifestação de acordo com o local de acometimento.
ACOMETIMENTOD DO SNC
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS VISUAIS
Podem desenvolver perda visual progressiva e indolor com fotossensibilidade, devida a
perda dos fotorreceptores retinianos.
Destruição dos receptores retinianos leva a perda da visão (progressiva)
ENCEFALITE PARANEOPLÁSICA
Encefalomielite de distribuição variável e com manifestações clínicas diversas pode ter
manifestações musculares, sensoriais, etc.
Na maioria dos casos é acompanhada de uma neuropatia sensorial paraneoplásica
inflamatória. Ainda, pode ser acompanhar de ataxia sensorial com perda da
propriocepção e sentido vibratório.
Vai ter presença do anticorpo anti-HU
ENCEFALITE LÍMBICA
Afeta estruturas límbicas produzindo alterações afetivas da personalidade(ansiedade e
depressão agitada), perda seletiva da memória imediata, sugestiva da psicose de
Korsakoff, ou confusão e alucinações. Em alguns casos a apresentação inicial é uma
síndrome amnésica.
ENCEFALITE DO TRONCO CEREBRAL
Os sintomas predominantes ocorrem pelo acometimento do tronco, que produz náuseas,
vômitos, nistagmo, vertigem e ataxia.
ENCEFALITE CEREBELAR
Podem envolver os núcleos cerebelares profundos causando mioclonia.
Raramente acomete a córtex cerebelar.
Anticorpo anti-YO.
MIELITE
A substância cinzenta da medula é infiltrada por leucócitos, resultando em degeneração
neuronal grave. A destruição da coluna anterior da medula geralmente provoca fraqueza
muscular e atrofia neurogênica, que geralmente são assimétricas.
Os sinais corticoespinhais (hiperreflexia, fraqueza, sinal de Babinski) resultam do
envolvimento desse trato ao nível da medula espinhal ou do tronco cerebral.
Ou seja, temos um acometimento da parte cinzenta da medula – corpos dos neurônios – e
as manifestações vão depender das estrururas atingidas, não é simétrico, é bem grave, em
geral com perda de força.
MIELOPATIA NECROSANTE
Mielite transversa subaguda, em geral com localização toráxica.
Muito grave, irreversível, ocorre uma dissecção da medula.
OPSOCLONIA-MIOCLONIA
Opsoclonia (movimentos rápidos oculares multidirecional), mioclonia, ataxia (“olhos e pés
dançantes”) e irritabilidade e alteração do sono. Ocorre em crianças e adultos.
Leva posteriormente encefalopatia e retardamento mental irreversível em meses.
Ocorre mais em adultos por ter mais neoplasias, é um quadro grave que progride para
demência.
DEGENERAÇÃO CEREBELAR CORTICAL SUBAGUDA
Distúrbio cerebelar progressivo de evolução lenta, caracterizado por ataxia central e
apendicular grave, associado a tumores ginecológicos SCLC e Hodgkin.
Nistagmo, vertigem, disartria, diplopia e sinais corticoespinhais. Em geral qualquer ataxia em
paciente de mais de 45 anos deve levantar suspeita dessa síndrome.
Normalmente com menos de 6 meses consideramos agudo. Os sintomas de nistagmo,
vertigem, disartria, ... são decorrentes do acometimento do cerebelo, mas não são os
únicos.
 ACOMETIMENTOS DO SNP
NEUROPATIA SENSORIAL SUBAGUDA
A síndrome clínica mais conhecida acometendo nervos periféricos.
Afeta principalmente os axônios, com relativa preservação da mielina. Desenvolvimento
subagudo de parestesias e dor nas extremidades distais e ataxia sensorial do tronco
associada.
Na maioria dos casos, os sintomas da neuropatia precedem em mais de um ano o
diagnóstico da neoplasia primária.
Individuo que progressivamente evolui com dor e dificuldade de andar devido a perda da
propiocepção, o diagnóstico é lento pois na maioria dos casos os exames estão sempre
normais mas o paciente vai piorando – e a neoplasia só aparece depois (podendo ser até 1
anos dps por ex).
POLINEUROPATIA DESMIELINIZANTE AGUDA
Síndrome de Guillain Barré, carcteriza-se por paralisia ascendente de evolução subaguda,
perda sensorial geralmente branda em comparação aos déficts motores, arreflexia e
elevação típica da concentração protéica liquórica, sem pleiocitose.
POLINEUROPATIA DESMIELINIZANTE CRÔNICA
Grupo de neuropatias periféricas desmielinizantes, inflamatórias, progressivas, crônicas ou
recorrentes, que se diferenciam da polineurite aguda por sua evolução temporal,
comprometimento mais grave dos nervos sensoriais, ausência de lesão dos nervos
autônomos e resposta favorável à imunoterapia.
Em geral não está associada a neoplasias. Entretanto raramente relacionada a carcinoma
de pulmão, mama e estômago.
NEUROPATIA SENSORIMOTORA
Grupo de axionopatia sensorial e motora (mista). Os sinais e sintomas dependem da
gravidade da neuropatia e podem incluir atrofia e fraqueza musculares, parestesias de
extremidades distais e em alguns casos, dor. Talvez seja a neuropatia paraneoplásica mais
comum.
NEUROPATIA MOTORA SUBAGUDA
Causa fraqueza lentamente progressiva das pernas, prenunciando um linfoma até então
oculto. Perda dos neurônios motores da substância cinzenta ântero-lateral da medula
espinhal.
ACOMETIMENTO DA PLACA MOTORA
SÍNDROME MIASTÊNCIA DE LAMBERT-EATON
Anticorpo anti VGCC
Está associada a uma neoplasia maligna ou outras manifestações de doença auto imune.
Fraqueza muscular, mialgias e fatigabilidade, geralmente mais grave nos membros inferiores
e músculos proximais. Alguns pacientes podem ter ptose palpebral. As manifestações
disautonômicas são comuns: ressecamento da boca e dos olhos,
impotência, redução da transpiração e sintomas ortostáticos. A manifestação clínica
predominante é a redução profunda da força muscular em repouso, com melhora
transitória da força muscular durante o esforço máximo repetitivo.
Diagnóstico dado pela EMG.
MIASTENIA GRAVE
Fraqueza muscular provocada pelo esforço, causada por uma redução mediada por
anticopos no números de receptores da acetilcolina existentes na junção pós sinática.
 OUTROS ACOMETIMENTOS
POLIMIOSITE-DERMATOMIOSITE
Nos pacientes idosos com dermatomiosite há uma maior incidência de neoplasias malignas.
MIOPATIA NECROSANTE
Miopatia necrotizante generalizada, subaguda e fatal envolvendo todos os músculos,
inclusive bulbares e diafragmáticos. O músculo sofre degeneração se fagocitose ou
resposta inflamatória. Causa desconhecida.
Fluxograma de investigação das SPN Neuro