Ansiolíticos e hipnóticos

Prévia do material em texto

Fármacos ansiolíticos – tratar ansiedade; exerce 
um efeito calmante. 
Fármacos hipnóticos – tratar insônia; produz 
sonolência, estimulando o início e a manutenção 
de um estado de sono (indutor de sono)  
depressão do SNC mais profunda do que a 
sedação. 
Ansiedade 
Estado emocional que se caracteriza pelos efeitos 
de: 1.Hiperatividade autonômica; 2. Aumento da 
vigilância; 3. Efeitos somáticos; 4. Emoções 
negativas. 
Pode ser fisiológico ou patológico. 
 
Transtornos de ansiedade: 
 Transtorno de ansiedade generalizada; 
 Transtorno obsessivo-compulsivo; 
 Transtorno de pânico; 
 Fobias; 
 Transtorno de estresse pós-traumático; 
 Transtorno de ansiedade social. 
Os diferentes tipos de transtornos respondem de 
forma distinta a diferentes fármacos. 
Medo e preocupação  aparecem em todos os 
transtornos de ansiedade, se diferenciando o que 
os desencadeia. 
 
 
 
 
Regiões cerebrais e circuitos que os regulam: 
- Circuito centrado na amígdala  medo: 1. 
fobia; 2. Pânico  ativação do locus coeruleus: 
rica em neurônios noradrenérgicos e ativação 
desses. 
- Circuito corticoestriadotalamocortical  
preocupação: 1. Obsessão; 2. Expectativa 
apreensiva; 3. Sofrimento ansioso  maior risco 
de desenvolvimento de diabetes: ativação de 
neoglicogênese; glicogênese. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MEDICINA NOVE DE JULHO 
Visão geral – Fármacos 
 Ansiolíticos Hipnóticos 
- benzodiazepínicos; - benzodiazepínicos; 
- antidepressivos; - “fármacos Z”; 
- buspirona; - agonistas 
- antiepilépticos; melatominérgicos 
- antipsicóticos; 
- β-bloqueadores. 
Introdução 
Classe de fármacos ansiolíticos 
Benzodiazepínicos 
 Rápido início de ação (duração da ação varia); 
 São de alta afinidade e altamente seletivos aos 
receptores GABAa; 
 Ligam-se em grandes proporções às proteínas 
plasmáticas; 
 Modulação alostérica positiva (menor do que 
os barbitúricos e Etomidato por exemplo): 
potencializam a regulação dos canais dos 
receptores GABAa na presença de GABA. 
Mecanismo de ação 
 Receptor GABAa – canal de cloreto 
dependente de voltagem; tem 6 tipos de 
subunidades α, 4 subtipos β e 3 subtipos γ. 
 Os benzodiazepínicos se ligam na interface 
entre as subunidades α e β, mas apenas as 
isoformas que contêm as subunidades γ2 e α1, 
α2, α3 ou α5. 
 
 
 Os benzodiazepínicos atuam como 
moduladores alostéricos positivos, pois 
potencializam o efeito do GABA 
(neurotransmissor inibitório) por regular a 
ligação desse ao receptor GABAa (essa 
potencialização ocorre na presença de GABA). 
- Ocorre o aumento da frequência de abertura 
dos canais de cloreto (GABAa), na presença 
de baixas [ ] de GABA, ou seja, a ligação do 
benzodiazepínico ao seu receptor aumentará as 
afinidades do GABA por seus locais de 
ligação. 
- resultado: 
 Isso leva ao aumento efetivo do influxo 
de cloreto no neurônio, hiperpolarização 
do neurônio e, portanto, aumenta a 
inibição sináptica no SNC. 
 Aumento das ações inibitórias nos 
receptores GABAa pós-sináptico na 
amígdala: alívio da ansiedade e o medo. 
 Potencializam as ações dos 
interneurônios gabaérgicos inibitórios do 
córtex pré-frontal 
 
 
 Deslocam a curva de resposta à esquerda, o 
que aumenta a potência do GABA. 
 
 A margem de segurança dos 
benzodiazepínicos é comprometida quando 
esses são associados com o álcool: sinergismo 
do efeito depressor. 
Principais efeitos dos Benzodiazepínicos 
Redução da ansiedade e agressão (α2) 
 Tratamento de: ansiedade aguda, ansiedade 
grave, emergências comportamentais e 
durante procedimentos como endoscopia  
inibe os circuitos neuronais no sistema límbico 
do cérebro. 
 Utilizados como: pré-medicação antes de 
cirurgias (dentárias e médicas [é um 
adjuvante]), ou seja, procedimentos curtos e 
invasivos. 
 Midazolam: é um indutor anestésico IV 
apenas em procedimentos ambulatoriais de 
curta duração. Em cirurgias, é um adjuvante, 
pois sua finalidade é como ansiolítico/sedativo 
(e não para atingir o estágio III do anestésico). 
Redução do tônus muscular (redução da 
espasticidade do músculo esquelético – doses 
elevadas) (α2, 3 e 5) 
 Executam uma ação central nos receptores 
GABAa, nos interneurônios inibitórios, 
primariamente na medula espinal, ou seja, 
inibição pré-sináptica na medula espinal onde 
predomina os receptores α2-GABAa; 
 Essa redução é possível sem perda 
considerável de coordenação; 
 No entanto, com a administração IV na 
anestesia e na Superdosagem em casos de uso 
abusivo  obstrução da via respiratória. 
Amnésia anterógrada (perda de memória de 
eventos passados) (α1 e 5) 
 Mediada pelos receptores α1- GABAa (ou α5); 
 Flunitrazepam (Rohypnol)  droga do 
estupro (“boa noite, Cinderela”). 
Efeito hipnótico/ sedativo (α1) 
 Produção de hipnose (sono produzido 
artificialmente); 
 Mediado pelos receptores α1-GABAa; 
 
Efeitos anticonvulsivantes (α1) 
 Extremamente eficazes contra as convulsões 
induzidas quimicamente por pentilenetetrazol, 
bicuculina e outros fármacos semelhantes que 
atuam pelo bloqueio dos receptores GABAa; 
 Clonazepam, lorazepam, diazepam e 
midazolam – tratamento de epilepsia; 
Administração desses IV – controlar o estado 
mal epiléptico. 
 Diazepam: administração retal em crianças – 
controle de crises epilépticas agudas. 
Aspectos farmacocinéticos 
 Alta lipossolubilidade  Todos são 
completamente absorvidos (boa absorção 
quando administradas oralmente) de forma 
rápida e completa; 
 Início de ação rápida; 
 Alto grau de ligação às proteínas plasmáticas 
 porém, não competem com outros fármacos 
a elas associados; 
 Intensamente metabolizados pelas CYP 
hepáticas (CYP3A4); 
 Excretados na urina sob a forma de 
glicuronídios ou metabólitos oxidados 
 Administração por vias: oral, IV, IM (absorção 
lenta) ou retal; 
 Esses fármacos cruzam a barreira placentária e 
são secretados pelo leite materno; 
 A cimetidina e os contraceptivos orais inibem 
a N-desalquilação e 3-hidroxilação dos 
benzodiazepínicos. 
 Eritromicina, claritromicina, ritonavir, 
itraconazol, cetoconazol, nefazodona e suco 
de pomelo são inibidores da CYP3A4  
intensificação dos efeitos dos 
benzodiazepínicos; 
 Rifampicina, omeprazol, nifedipino induzem 
a CYP3A4  reduzem a eficiência dos 
benzodiazepínicos; 
 Têm compostos de ação de: 
- curta duração: úteis como hipnóticos; pouco 
efeito de ressaca ao acordar. São 
metabolizados diretamente pela conjugação 
com glicuronídeo. 
- intermediária duração 
- longa duração: úteis como fármacos 
ansiolíticos e anticonvulsivantes 
Desmetildiazepam  metabólito ativo com tempo 
de ½ vida de 60 horas; Induz ressaca prolongada 
com uso repetitivo e efeito acumulativo. 
 
Usos terapêuticos 
 Tratar ansiedade aguda/crise (SOS) e insônia; 
 Rápido controle de ataques de pânico; 
 Podem ser usados durante a estabilização de 
um paciente que iniciou tratamento com 
antidepressivo. 
Obs: A medicação pré-anestésica de 
benzodiazepínicos visa alcançar a sedação e 
amnésia antes (pré-anestésicos) e no decorrer 
de procedimentos médicos e cirúrgicos. 
 
 
 
 
Efeitos adversos 
 Advindos do uso terapêutico: amnésia 
prolongada, sedação excessiva e ataxia (perda 
da coordenação motora); 
 Tolerância: diminuição da resposta com doses 
repetidas – ocorre quando o uso se estende por 
mais de uma ou duas semanas. Os 
benzodiazepínicos são menos sujeitos à 
tolerância do que os efeitos ansiolíticos e 
hipnóticos. A interrupção abrupta pode 
resultar em Síndrome da Abstinência: 
Fármaco Via de 
administração/ 
duração 
Duração Uso 
 
Alprazolam 
 
Oral 
 
Ação intermediária 
(11 a 20 h) 
 
 
 
Média (24 horas) 
 
Agorafobia (síndrome do pânico);Transtorno de ansiedade. 
 
 
 
Midazolam 
 
 
IV, IM 
 
Ação curta (3 a 8 h) 
 
 
Ultracurta (< 
6horas) 
 
Hipnótico; 
 
Indutor anestésico IV (medicação pré-anestésica) e 
intraoperatória. 
 
 
 
Clonazepam 
 
Oral 
 
Ação longa (1 a 3 
dias) 
 
 
Longa (24-48 
horas) 
 
Anticonvulsivante; 
 
Ansiolítico (mania aguda e determinados distúrbios do 
movimento). 
 
 
 
Lorazepam, 
Oxazepam e 
temazepam. 
 
 
 
Oral, IM e IV 
(lorazepam) 
 
Ação intermediária 
(11 a 20 h) 
 
 
 
 
Curta (12-18 
horas) 
 
 
Insônia (Temazepam); 
 
Ansiolítico (Lorazepam e Oxazepam); 
 
Medicação pré-anestésica 
 
 
 
 
Diazepam; 
Clordiazepóxido 
 
 
 
 
Oral, IM, IV e retal 
(só diazepam) 
 
Ação longa (1 a 3 
dias) 
 
 
 
Longa (24-48 
horas) 
 
 
Ansiolítico; 
 
Medicação pré-anestésica; 
 
Tratamento de abstinência alcoólica (Clordiazepóxido); 
 
Anticonvulsivante e relaxante muscular (diazepam) 
 
confusão, agitação, tremor, tonturas, 
zumbidos, insônia e ansiedade. 
 Dependência: potencial de viciar  devem 
ser usados por pouco tempo; 
 Toxicidade ocasionada por overdose 
(Superdosagem)/ toxicidade aguda: pode ser 
revertida pelo Flumazenil. 
- considerados menos perigosos do que outros 
fármacos ansiolíticos/hipnóticos. 
- aumentam com a idade (visto que a excreção 
tem sua efetividade diminuída ao longo do 
tempo); 
- causam sono prolongado (aumento do sono 
REM) com depressão respiratória e 
cardiovascular; 
- risco aumentando quando há sinergismo com 
o álcool: efeito depressor. 
 
 
Consideração: Evitar uso com opioides  sedação 
excessiva e depressão respiratória; 
Flumazenil 
 
 Antagonista competitivo reversível; 
 Uso: intoxicação por benzodiazepínicos 
(geralmente com a respiração gravemente 
deprimida)  IV; 
 Efeito: 2 horas; 
 Não bloqueia os efeitos dos fármacos 
barbitúricos ou do etanol; 
 Pode ser usado para diagnóstico para excluir 
coma de outras causas; 
 Pode precipitar a síndrome de abstinência 
aguda em pacientes com dependência; 
 Pacientes que tratam com Flumazenil podem 
ter convulsões  mais comum em pacientes 
que utilizam antidepressivos tricíclicos. 
 
Consideração final: Ainda que os 
benzodiazepínicos sejam comumente usados, eles 
não são necessariamente a melhor escolha contra 
ansiedade ou insônia. 
Buspirona 
 Agonista parcial dos receptores 5-HT1A: 
início de ação mais prolongado; 
receptores expressos nos corpos celulares 
serotoninérgicos dos núcleos de rafe 
(autorreceptores) e em neurônios pós-
sinápticos no hipocampo, ativando o 
sistema límbico. Esses efeitos reduzem a 
ansiedade; 
- Inibe atividade de neurônios 
noradrenérgicos no locus coeruleus  
interfere na excitação neuronal. Portanto, 
também propicia a redução da ansiedade 
 
 Ação: 
 - Eficaz no tratamento de ansiedade 
generalizada (ansiolítico); Tem pouco efeito 
sedativo. 
 - não potencializa ação de outros sedativos 
 - sem efeitos sedativo, hipnótico e 
propriedades anticonvulsivantes ou 
miorrelaxantes. 
 - não apresenta efeito de síndrome de 
privação, além de menor efeito de 
dependência. 
 
 Efeitos adversos: menos incômodos em 
relação aos benzodiazepínicos  tonturas, 
náuseas, cefaleia e inquietação. 
 
Consideração final: Como muitos dos fármacos 
ansiolíticos causam alguma sedação, eles podem 
ser usados clinicamente como antidepressivos e 
como hipnóticos (indutores do sono). 
 
 
 
 Insônia: transitória ou crônica; 
 
 Bom hipnótico faz: 
 - Reduz latência até o sono  início de ação 
rápido; 
 - Mínimo efeito de ressaca; 
 - Pouco efeito na atividade motora durante a 
vigília; 
 - Proporcionar sono com duração suficiente. 
 
 Fármacos hipnóticos utilizados: 
Classe de fármacos hipnóticos 
Sono REM: sonhos; Ondas lentas: sono mais 
profundo. 
 
Benzodiazepínicos de curta duração (ex. 
temazepam) 
 Menor efeito de ressaca; 
 Reduz latência até o sono: aumenta duração 
do sono NREM (reduz duração de sono 
REM e ondas lentas) 
 Diazepam: efeito mais longo  tratamento 
de insônia associada à ansiedade diurna; 
 Tolerância: desenvolvida após 1 ou 2 
semanas de uso continuado; 
 Cesar uso: insônia rebote e síndrome de 
abstinência  usar o menor tempo 
possível. 
 
Fármacos Z (Zolpidem, Zopiclona, Zaleplona e 
Eszopiclona) 
 Rapidamente absorvidos no TGI; 
 Rápido início de ação; 
 Tempo de ½ de eliminação curta (em 
geral); 
 Moduladores alostéricos positivos ao 
receptor GABAa: subunidade α1  
Menos potencial para dependência, insônia 
rebote e uso abusivo do que os 
benzodiazepínicos tradicionais; 
 Não tem efeitos anticonvulsivantes, 
miorrelaxantes e ansiolíticas dos 
benzodiazepínicos; 
 Poucos efeitos amnésicos e de abstinência; 
 Modificam menos a arquitetura de sono do 
que os benzodiazepínicos; 
 Em geral, seus efeitos: encurtam o tempo 
de indução de sono, o número de 
despertares noturnos e aumentam o tempo 
total de sono. 
 
 
Agonistas de melatonina 
 Mecanismo de ação: 
 Luz atravessa o olho e alcança o núcleo 
supraquiasmático (NSQ), dentro do 
hipotálamo, que é responsável por 
enviar sinal à glândula pineal para 
produção (noite) ou inibição (dia) de 
melatonina; 
 Receptores MT1 e MT2 (melatonina – 
agonista desses receptores): 
encontrados no NSQ  ligação com: 
MT1 – promove início do sono; MT2 – 
muda a sincronia do sistema 
circadiano. 
 Eficaz com idosos. 
 
 
A melatonina, a ramelteona e o tasimelteona 
são agonistas nos receptores MT1 e MT2 
(ver Capítulo 40). Eles são eficazes em tratar 
a insônia nos idosos e em crianças autistas, 
bem como em indivíduos totalmente cegos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fármaco Via de 
adm. 
Efeitos colaterais Duração Uso 
 
 
 
 
 
Zolpidem 
 
 
 
 
 
Oral 
 
 
Relacionados com a dose: 
- confusão mental; 
- problemas de memória; 
- sintomas TGI; 
- sonolência e tontura; 
- cefaleia; 
- pesadelos; 
- sedação matutina. 
 
 
 
 
Tempo de ½ 
vida: 
aproximadame
nte de 2 horas; 
 
 
Eficaz em diminuir a latência do 
sono e em prolongar o tempo de 
sono total em pacientes com 
insônia  aprovado em 
tratamentos de curta duração; 
 
Sedativo-hipnótico; 
 
Aliviar a insônia motivada pela 
incapacidade de conciliar o sono. 
 
 
 
Zaleplona 
 
 
Oral 
 
 
- não difere do placebo 
 
Tempo de ½ 
vida: 
aproximadame
nte de 1 hora; 
 
 
 
Aliviar a insônia motivada pela 
incapacidade de conciliar o sono. 
 
 
 
 
 
Eszopiclona 
 
 
 
 
Oral 
 
 
 
 
- paladar amargo; 
 
 
É enantiômero 
ativo S (+) da 
zopiclona; 
 
Tempo de ½ 
vida: 
aproximadame
nte de 6 horas. 
 
 
 
 
Manutenção do sono; 
 
Tratamento prolongado da insônia 
 
 
 
 
Ramelteona 
 
Oral 
 
É um 
análogo 
tricíclico 
da 
melatoni
na 
 
 
 
Tempo de ½ 
vida: 
aproximadame
nte de 2 horas; 
 
 
 
Tratamento de insônia (crônica e 
transitória): dificuldade de iniciar o 
sono (reduz latência); 
 
 
Tasimelteona 
 
 
Oral 
 
Tempo de ½ 
vida: 0,9-1,7 h 
/ 0,8-5,9 h 
(terminal) 
 
Distúrbios de sono-vigília não 24 
horas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Agomelatina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Oral 
 
 
 
 
 
 
- constipação; 
- diarreia; 
- fadiga; 
- vômito; 
- hiperidrose; 
- ideação/ comportamento 
suicída, alucinações e mania 
(raros); 
- aumento de transaminases 
hepáticas 
 
 
Tempo de ½ 
vida: 
aproximadame
nte de 1- 2 
horas; 
 
 
Agomelatina: 
agonista 
melatoninérgic
o, antagonista 
5-HT2B e 5-
HT2C (está no 
hipocampo). 
 
Eficácia 
semelhante à 
Venlafaxina, 
fluoxetina e 
sertralina. 
 
 
 
 
 
 
Depressão maior; 
 
Depressão grave; 
 
Anedonia (perda de 
interesse/prazer); 
 
Redução da ansiedade(5-HT2C); 
 
Manutenção do sono à noite (ação 
imediata) e mantém a vigília 
durante o dia 
 
 
 
 
 
Fármacos Z 
 
 
 
 
 
 
 
Agonistas da 
melatonina