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TURMA XXIII AULA: DISTÚRBIOS DA PUBERDADE PROFESSOR: CYRO DISCIPLINA: SAÚDE DA MULHER I Muitas das coisas que eu falei de desenvolvimento puberal, eu já falei tanto em ciclo menstrual quanto na aula de amenorreia. Transformação física não vou repetir. Começa com estímulo hormonal, induz a formação de caracteres sexuais secundários em homens são uns e em mulheres são outros. Só me interessa os da mulher. E trazem aspectos subconscientes de atração e diferenciação de gênero. Os caracteres sexuais secundários, eles têm um monte de funções e as funções deles não são, tirando a mama e mesmo a mama humana, ela não é uma mama do ponto de vista funcional, relevante em termos de caracteres sexuais secundários. Ela é muito mais uma questão de gênero, de identificação a distância. Imagina se um homem primitivo da savana africana, ele de longe poderia ver uma fêmea. Se o leão macho tem uma juba desse tamanho e a fêmea não tem. O ser humano, o que diferenciaria do ponto de vista animal o macho da fêmea? São as características sexuais secundárias. Desde o tom de voz, passando pela gordura da pelve, passando pela formação da mama. Cachorra tem projeção da mama? Não, a mama é lisa no tórax. Então a mama pode ser funcionante sem a projeção. Saibam vocês que o volume mamário de vocês, 70-85% dele é tecido adiposo, não é glândula. Junto da formação glandular tem formação de tecido adiposo. O que desencadeia o processo a começar ninguém sabe. Tem uma série de teorias que liga até o número de verões que você passou na sua vida, dados com relação de núcleos óticos, capazes de perceber mudanças do dia e da noite, inclusive de duração do dia e da noite, com núcleos hipotalâmicos que controlam a pulssatividade do GnRH. Se você duvida do que eu to falando, muito animais são assim. Animal regula o desenvolvimento, maturação sexual da vida adulta e regula o estro, aqueles que não tem menstruação, e a maioria não tem, ser humano é uma exceção. Por que todos os passarinhos da espécie tal botam todos os ovinhos para fecundar antes do final do inverno? Porque o filhotinho vai nascer na primavera e vai ter a primavera e o verão para se desenvolver para que no próximo inverno ele possa voar para outro lugar. Por que que todos são ao mesmo tempo, coincidência? Não, porque existem mecanismos biológicos. E o mecanismo biológico é esse. O organismo sabe quando é verão e quando é inverno, simplesmente pela duração do dia e da noite. Nós sabemos que tem um estirão de crescimento, com aumento da secreção de testosterona e de GH. Uma vez tendo isso, você tem o fechamento da cartilagem de conjugação, em especial por causa da testosterona. Na menina, a formação mamária e estirão de crescimento associado. Maturação do eixo adrenal- hipotálamo- hipofisário- gonadal, que eu falei na aula de ciclo menstrual. Na adrenal produz esteroides sexuais que são os precursores androgênicos. Esses dados aqui nós já falamos. A telarca, ação estrogênica na mama que vai de 8 a 13 anos, variando de mulher a mulher. Em média precedendo 2 anos a menarca. A pubarca na sequência, dependente de androgênio suprarrenal, testosterona ovariana, mudando os pelos da genitália e finalmente a menarca que é a primeira menstruação da mulher que vai ocorrer de 10 a 14 anos na média mundial. Lembrando que os primeiros ciclos até 2 anos, dependendo da mulher, são anovulatórios. 6 a 12 meses começa os ciclos ovulatórios, porém todos os ciclos ovulatórios, em geral, demoram 2 anos. Você tem um ciclo ovulatório, falha 2, tem mais um, até que ao redor de anos depois da menarca praticamente todos os ciclos serão ovulatórios. TURMA XXIII Esse é um gráfico interessante de barra, com medianas do início de formação da mama, pelo pubiano, crescimento máximo, o pico de crescimento máximo e menarca. Até chegar na imagem da mama adulta e do pelo pubiano adulto. Então quais as idades medianas para cada um deles. E esse dado, que é um dado antigo, mas ele é interessante no nível de comparação. No Brasil a média atual é 12, 2 anos nas estatísticas atuais. Nesse gráfico aqui ta com 13,2, por isso que ta com esse asterisco e eu joguei lá. Mas vale a comparação, vejam vocês que não existe um perfil mundial igual. A mediana no mundo varia de país para país. 13,2 no Brasil. 14 na África do Sul. 12,5 na Argentina. 13,1 na Bolívia. O urbano versus o rural muda. Então são múltiplos os fatores que vão desencadear mudanças. Os climas frios, sabidamente, com idades mais adiantadas. Os caracteres sexuais secundários não são só mama e pelo. Isso é o mais óbvio. Acúmulo de gordura glútea e na cintura feminina, alargamento dos ossos da bacia, que é uma característica clássica da mulher e completamente cheia de interpretações e asneiras. Ela é uma característica sexual secundária inconsciente, porém totalmente fora do que vocês acham. Na pseudociência fala que a mulher tem a bacia larga para ter o parto, isso está errado, porque o que você tem aqui em cima é alargamento da porção alta da bacia e não é por lá que a criança vai passar. O estreito da bacia é o estreito da parte baixa. Teoricamente, quanto mais se alarga em cima, mais se estreita em baixo. É só uma característica sexual secundária, para atrair, tipo a cauda do pavão. Distribuição de pelo triangular da pelve comparada com a losangular masculina. Do lado negativo pela ação androgênica, a conversão periférica estrogênica em ação de testosterona é a acne, que vem em muitas mulheres nessa fase de 15 a 16 anos. E a arquitetura da laringe que vai trazer uma voz de perfil grave ou perfil agudo também por ação hormonal, diferencial de sexo. Na mama, a mama é uma área muito importante, e isso vai ter repercussão até no câncer de mama. O desenvolvimento mamário, ele é estrogênio induzido que faz a proliferação dos ductos e formação lobular. Então quando você começa a ter estrogênio, você tem diferenciação. Lembrando que a minha mama e a sua são completamente idênticas quando nós nascemos. Homem e mulher nascem idênticos na formação mamária. Mama não é um órgão determinado pelo sexo genético-cromossômico-gonadal. Ela vai ser determinada lá na puberdade. Ai quando eu tenho alto níveis de testosterona, no meu caso, ou de estrógeno, no de vocês, para a mulher tem o estrógeno e ele começa a produzir proliferação de ductos e início de formação lobular. No homem isso também ocorre, só que em menor monta, porque no homem apesar de eu ter muita testosterona na adolescência, vocês sabem que a testosterona pode ter conversão periférica em estradiol, e não é raro meninos terem ginecomastia, por causa da conversão periférica. Qual a conduta médica para ginecomastia em adolescentes masculinos? Nada. Só se opera adolescentes masculinos se realmente tiver uma deformidade muito grande, porque ai o efeito é psíquico. Vocês já imaginaram um adolescente com ginecomastia, o que que os colegas vão fazer com ele? Ela não é operada para evitar câncer, é opera porque ele vai ter uma repercussão muito grave no menino. Só porque palpou uma área endurecida tem que aconselhar a esperar que com o passar da idade esse tecido vai voltar a atrofiar. Após os ciclos ovulatórios, a progesterona em vocês, meninas, começa a maturar e formar lóbulos mamários do tipo 1. 10 a 15 brotos, lóbulos mamários do tipo 1 que são as primeiras ramificações indo pro ducto e a verdadeira estrutura lobular que vai ser onde produz leite. Continuando o ciclo ovulatório, você vai evoluir para 47 a 60 lóbulos aumentando em número de padrão tipo 2, já mais diferenciado. E vai ficar aqui se você não tiver filhos. O lóbulo mamário diferenciado, escuta bem o que eu estou falando. Você vai ter uma mama que tem ducto, tem lóbulo TURMA XXIII indiferenciado. A transição entre o lóbulo e o ducto tem uma célula da transição ducto-alveolar de alto potencialde duplicação indiferenciada. Ao longo da vida substâncias, eventos que eu não sei qual são, e eu sou mastologista, nós sabemos de 10 a 20% s[o, os outros 80% nós não sabemos, simples assim. Essa glândula indiferenciada vai ficar recebendo essas substâncias e isso vai virar câncer, o câncer mais comum em mulheres em todos os países ocidentais. Aqui nessa turma vai ter um monte de casos de câncer de mama, entre 3 a 8 casos. Tratem de descobrir no começo, se tratar no começo cura. E vocês vão ficar com essa glândula tipo 2 ao longo da vida. Sabe-se que a nuligesta tem um risco aumentado 2 vezes, pelo menos, de ter câncer de mama do que a multípara. De 2 a 6 vezes dependendo do perfil de comparação de proli e da idade da proli. E o que acontece com você mulheres médicas? Vocês fazem a faculdade, formam, fazem residência, começam a ganhar dinheiro, não querem ter filhos, vão viajar. E ai o tempo ta passando. Com 35 anos você resolve que quer ter filhos. Por que que eu to falando de primeiro parto? Porque so na primeira gestação completa, não vale aborto, aborto é por ainda, com alto estimulo, prolongado é que a sua mama vai se transformar em tipo 3, chegando até a 80 lóbulos. Quanto mais precoce esse processo ocorrer, mais rápido sua mama diferencia. Nós sabemos que gravidez abaixo de 20 anos de idade protege contra o câncer de mama. Se vocês não tiveram filhos até hoje, dançaram. Vocês são grupo padrão. O risco de vocês só está aumentando cada dia mais. Vocês vão ter câncer de mama pela idade, por não ter filho biologicamente adequado para a mulher que é próximo aos 20 anos, por tomarem pílula anticoncepcional que se mantem por mais de 10 anos após a parada da pílula, por histórico familiar, agentes carcinogênicos presentes na comida que estão comendo, na carne de frango cheio de hormônio, na carne de vaca cheio de hormônio. Voltando a diferenciação mamária desde a adolescência até os ciclos tardios. Quando a mama atinge esse padrão tipo 3, ela se torna uma mama bem diferenciada, bastante ramificada. Diminui o índice mitótico nessa junção e esta mama se torna resistente a ação de carcinógenos externos. Por isso que a mama depois da primeira gravidez tem menos perigo de desenvolver um câncer de mama do que as mamas já nos estágios. Professor, mas essa mulher não teve câncer antes de engravidar. Não, mas o câncer que você vai ter aos 55 anos está sendo gerado desde os seus 25-30 anos. É uma mutação atrás da outra que vem ocorrendo. Já está ocorrendo com vocês hoje. Estou alertando. Se você permanecer nuligesta, sua mama permanecerá tipo 2. Essa mudança da tipo 2 para a tipo 3, perguntem para a mulher que já teve filhos, principalmente para quem tem mais de um, porque tem um dado curiosa de mama feminina. Pergunta como que era a mama antes de ter a primeira gravidez e depois dela. Ela vai falar que a mama mudou demais, esteticamente a mama era firma, era endurecida, alta e depois ficou um pouco ptótica e mais amolecida. Isso é a diferença de uma mama do padrão 2 e do padrão 3. E ai você pergunta, e da segunda gravidez, como que ela ficou antes e depois da segunda. Ai ela vai dizer que ela muda durante a gravidez, mas ela voltou ao que já estava desde o primeiro filho. As outras gestações não vão alterar mais a mama, ela já é tipo 3. Continuando a diferenciação puberal. Os critérios de Turner vão de 1 a 5 para cada um dos pelos e mama. Lembrando que a menarca ocorre ao redor de M3, essas coisas sempre são de mediana. E P5 e M5 não obrigatoriamente são atingidos. Então aqui os critérios de cada um, tem que saber. M1: mama pré-adolescente, não há nenhuma alteração, só a mama M1 começa a ter a projeção da papila, do mamilo, sem auréola projetada. No M2: tem o TURMA XXIII broto mamário, uma pequena elevação e você consegue palpar uma área endurecida peri-aureolar. Falei semana passada para vocês, mulheres que tiveram a mama retirada cirurgicamente porque o médico palpou, a família foi e levou no médico, o cara palpa e fala que ela tá com um caroço e tira esse “caroço”, ele tirou o broto mamário. No anátomo patológico mostra tecido mamário pouco diferenciado normal. E ai daqui a 3 anos quando essa mama realmente começa a desenvolver, ela faz assim. Dados americanos mostra que existe agenesia mamária, existe uma doença genética chamada síndrome de Poland que não tem a formação de uma das mamas ou das duas. Só da mama e todo o resto da vida é normal. A Poland pode não ter musculo peitoral no peito. Só que nos EUA, um levantamento feito pela sociedade americana de mama, mostrou que 60% das moças que tinham agenesia mamária eram por lesão iatrogênica. De cada 10 meninas, que depois dos 16 anos, buscam especialistas, cirurgiões plásticos ou mastologistas, para operar a ausência da mama, vai ver quando ela tinha 10 anos de idade ela operou um “caroço” que ela tinha desse lado, ou seja, removeu o broto da mama. M3: Entre 10 a 14 anos, variando de menina para menina, a mama cresce mais, a auréola aparece, uma pequena mama adulta, mas pequena. Normalmente quando há a menarca. O M4: aumenta de volume e a auréola se projeta para fora da mama, fica um contorno em perfil em que a auréola se projeta para fora do contorno da mama. E no M5: volta o contorno da auréola em relação ao contorno da mama como um todo. Nem toda mulher atinge o M5, algumas param em M4. O pelo a mesma coisa. Desde o P1 até P5, pode para em P4. P1: praticamente ausente. P2: pelos ásperos, finos, discreta pigmentação, porém praticamente sem enrodilhamento. P3: vai evoluindo a distribuição, os pelos se tornam mais escuros. No P4: eles ainda não atingiram pleno desenvolvimento. E no P5: desenvolvimento completo, cobrindo toda a região triangular do osso púbico até a raiz da coxa. Dependendo de características raciais, em especial mulheres mediterrâneas, portuguesas, italianas, espanhola, grega são etnias que tem uma distribuição bem maior, os pelos grossos, podem vir para a raiz da coxa, se estender pelo glúteo e ter até uma tendência de subir ao umbigo sem ter hiperandrogenismo. E agora, falando efetivamente das suas doenças. A primeira é puberdade precoce e a segunda puberdade retardada. Puberdade precoce é surgimento de caracteres sexuais secundários abaixo de 8 anos de idade. Então você tem uma menina com menos de 8 anos que começa a ter ou estirão de crescimento ou formação de mama ou de pelo. É muito importante prestar atenção nisso. A idade óssea maior que 3 desvios padrão da média. A evolução muito rápida mesmo na idade normal, então de repente, você tem uma menina que está com 10 anos e começa a forma uma maminha, em um ano ela já está com uma mama enorme, um pelo grosso. Isto também é puberdade precoce. Diagnóstico básico é clínico. Complementar, você vai ver se a causa é central ou secundária fazendo dosagem de LH e FSH. Estímulo do GnRH, onde você faz 100 mcg EV de GnRH e isso existe. E ver a dosagem posterior de LH, se ele der maior que 6,9 é puberdade precoce. Dosagem de estradiol, eu vejo ginecologista fazer dosagem de estradiol para um monte de coisa. Mas não serve para nada. Serve na minha área para um câncer que pode produzir estradiol e o estradiol virar marcador de ação tumoral, fora isso não serve para nada. 70 até 95% das meninas que tem puberdade precoce não se consegue determinar uma causa idiopática. Naquelas que você consegue identificar as causas são graves. Tumores do SNC, encefalite das mais variadas formas, tuberculose cerebral, rubéola congênita, traumatismo craniano não precisa ser atual, pode ser prévio e outras causas menos comuns. TURMA XXIII Não tem coisa meio termo aqui. Felizmente a maioria não é por nenhuma dessas coisas aqui. Mas a gente tem que descartar. Sempre que tem puberdade precoce, fazer avaliação com neurologista para descartaressas causas do SNC. Periférica nós temos a doença mais importante, que é a síndrome de McCune Albright. Ela se caracteriza por uma tríade, manchas de pele, chamadas manchas café-com-leite; displasia fibrosa polióstica, que na verdade o ponto mais grave é isso aqui, uma displasia óssea gravíssima com deterioração do osso, com fraturas patológicas e deformidades cranianas, faciais, rosto fica deformado pelo osso, o crânio é deformado, porque é desde o nascimento. E finalmente, puberdade precoce, que é o menor dos problemas comparado com a questão óssea. Essa doença é grave, não tem tratamento e essas pessoas acabam virando reféns do quadro ortopédico que é muito mais sério. Tumor produtor de hormônio, que é uma causa periférica, não um tumor central, mas um tumor de suprarrenal ou um tumor de ovário. Criança pode ter tumor ou até câncer de ovário. Hipotireoidismo severo na infância pode dar puberdade precoce. E a iatrogênica, essa é uma loucura. A iatrogênica é o seguinte, criança imita tudo que adulto faz, ai você todo dia toma um comprimido redondinho numa cartelinha, você tem uma filha de 6 anos de idade. Essa criança pode ir la e pegar os comprimidos que a mãe toma todo dia e começa a tomar. A criança pode estar tomando hormônio. Pode estar tomando a pílula anticoncepcional da mãe e ela vai ter alterações. Esse é o mais fácil de ver e corrigir. Isso aqui não, isso é muito grave. McCune Albright as manchas café-com-leite podem ser grosseiras ou delicadas, pode passar despercebido. Quando tem essas manchas tem que investigar porque não só McCune Albright como outras doenças estão associadas. Exame complementar, obrigatoriamente, na puberdade precoce: USG de abdome pra buscar tumor suprarrenal e ovariano. Tomo ressonância ou ressonância, na verdade, SNC. São dois exames obrigatórios. Então a gente faz os hormônios LH, FSH, teste do GnRH, USG e tomo. Tratamento basicamente é análogo do GnRH, uma classe de drogas que bloqueia o eixo hipotálamo-hipofisário até a criança atingir a idade adequada. Não existe consenso na literatura de até quantos anos você bloqueia esse eixo dela. O que se fala é pra avaliar idade óssea comparado a idade cronológica, avaliar o crescimento e ver. Sabe qual um dos problemas da puberdade precoce que eu não comentei, tomem nota do que eu vou falar, baixa estatura. Um dos problemas da puberdade precoce é a estatura extremamente baixa, porque a hora que você começa a ter produção estrogênica alta, fecha-se a cartilagem de conjugação e a criança para de crescer. Então, ela vai ficar, as vezes uma mulher pequenininha, por puberdade precoce, porque com 7 anos de idade ela estava menstruando. Esse é um dos problemas sérios da puberdade precoce. No McCune Albright, nós entramos também com os inibidores da aromatase, no caso letrozol , que é uma droga que vai bloquear perifericamente a ação hormonal. Ou um bloqueador do receptor estrogênico como o tamoxifeno. Preferência paro o letrozol. Mais recuperação ou proteção óssea com bifosfonase de deposito tipo arede ou ostar (?) E finalmente, na puberdade tardia. Essa é a amenorreia primária, é a puberdade tardia. É a menina que tem ausência de caracteres sexuais secundários e amenorreia até 13 anos ou amenorreia completa com características sexuais secundárias aos 15 anos. Ela é uma amenorreia primária que pode ser relacionada com caracteres totalmente definidos, defeito uterino de canal. Sem caracteres, ela pode ser tanto central quanto periférica. Isso aqui foi tema da última aula. TURMA XXIII Nós temos o hipogonadismo hipergonadotrófico onde o LH e FSH são altos. Agenesias gonadais, insuficiência de 17 alfa hidroxilase, onde o problema menstrual é o menor deles, porque os quadros associados ao cortisol e hipertensão são muito mais sérios. Síndrome de Savage eu não citei, mas ela é muito rara, são ovários resistentes, está tudo normal só que o ovário não responde. No hipogonadotrófico o LH abaixo de 6 e o FSH abaixo também. Síndrome de Kallmann se caracteriza por anosmia, não sente cheiro, não tem capacidade de perceber cheiro. Hipogonadismo, cegueira, fenda labial ou palatina, ataxia cerebelar, surdez, agenesia renal unilateral, epilepsia, e metacarpo (?) uma doença gravíssima onde a puberdade tardia e a própria falência de produção hormonal é o menor dos problemas. Nas causas hipotalâmicas eu falei semana passada. Hipofisárias também. Deficiência isolada de gonadotrofinas chamadas de síndrome de Prader-Willi, caracterizada por obesidade, baixa estatura, pé e mão pequenos, retardo mental e hipotonia, também é muito grave e raro. Não tem gonadotrofina, o resto é tudo normal. Se fizer gonadotrofina exógena responde o eixo inteiro. E a idiopática tem um parâmetro que não se conhece. Aqui um caso de Kallman, você vê que completa agenesia e aqui uma completa agenesia do bulbo olfatório. Uma tomo mostrando certeza para síndrome de Kallmann. Então o diagnóstico para puberdade tardia é LH, FSH, testosterona, estradiol, progesterona, cariótipo, USG de abdome total, tomo ou ressonância do SNC. E o tratamento é reposição de estrogênio para desenvolvimento das características sexuais secundárias e iniciar ciclo misto depois. Para a maioria dessas doenças não tem tratamento especifico. E a parte ginecológica é a menos grave da conversa. Quando tem uma causa base, trata a causa base
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