Manifestações Paraneoplásicas cutâneas

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MANIFESTAÇÕES PARANEOPLASICAS CUTÂNEAS E DERMATOSES ASSOCIADAS A TUMORES INTERNOS
BRÁULIO J. S. ÁLVARES FILHO
· INTRODUÇÃO
As chamadas dermatoses paraneoplásicas tem seu curso DIRETA ou Frequentemente com o curso de uma malignidade. 
Essas dermatoses servem de importante marcador de associação potencial com malignidade!
	POSTULADOS DE CURTH
1 – a malignidade e a doença cutânea são de início concomitante 
2 – seguem um curso paralelo (a cura do tumor = regride lesão e recorrência do tumor = retorno dos sinais cutâneos)
3 – a relação entre doença cutânea é uniforme (um tipo especifico de tumor = uma doença cutânea especifica)
4 – deve existir relação estatística entre ambos (comprovada em estudo caso controle)
5 – existe associação genética entre ambos 
O acometimento cutâneo pode ocorrer de modo direto (presença de cels tumorais na pele: infiltração, contiguidade ou metástase) ou indireto (alterações inflamatórias, proliferativas, metabólicas e neoplásicas sem a presença das células tumorais). 
Nesse grupo de dermatoses incluem-se: (1) síndromes herdadas associadas com manifestações dermatológicas e aumento de incidência de neoplasias sistêmicas (2) alterações cutâneas decorrentes da secreção de hormônios ou citocinas pelo tumor (3) doença inflamatória e proliferativa.
· ACANTOSE NIGRICANTE 
Placas hiperpigmentadas de aspecto aveludado que ocorrem em pescoço e áreas intertriginosas. Quando associada a CA chama-se acantose nigrante maligna, tendo início abrupto, quadro +exuberante e acometimento +difuso. 
Pode ainda acometer mucosas (Papilomatose mucosa). A presença de outras dermatoses paraneoplásicas reforça a suspeita!
Ao histopatológico mostra maior intensidade em achados de AN não maligna. 
Sua fisiopatologia não é de todo conhecida mas suspeita-se que se relacione ao metabolismo da insulina (como a não maligna) + EGF (fator de crescimento epidérmico) na maligna. 
	Já foi relacionada a diversos tumores, mas sobretudo ao adenocarcinoma gástrico! Solicite exames como EDA 
· ICTIOSE ADQUIRIDA 
	Damn Dictionary 
	Ictiose = genodermatose (doença genética expressada em pele) caracterizada por pele seca e áspera com escamas aderentes (pior em superfície extensora de extremidades). Ictioide = semelhante a peixe. 
Dermatoses ictiosiformes são um distúrbio de queratinização com apresentação de pele seca, áspera e descamativa. Quando adquirida costuma surgir tardiamente e sem antecedente familiar, histologicamente é indistinta da hereditária. 
	Associada a linfoma de Hodgkin, tumores hematológicos, sarcoma de Kaposi, alguns tumores sólidos (pulmão, mama...)... 
O diagnóstico diferencial não neoplásico inclui distúrbios endócrinos (hipotireoidismo), doenças autoimunes, causas infecciosas (AIDS e hanseníase), deficiência nutricional, insuficiência renal crônica, medicações...
Quando associada a tumores costuma aparecer após o diagnóstico do CA. A patogênese não é conhecida mas acredita-se que seja devida a secreção de TGF-alfa (fator de crescimento transformador alfa) ou EGF.
É um bom parâmetro para avaliar resposta terapêutica do tumor ao tto oncológico.
· PITIRÍASE ROTUNDA 
Rara, ocorre uma ou mais placas arredondadas de limites bem definidos e aspecto ictiosiforme. Pode ser hipo ou hiperpigmentado acometendo tronco e raízes de membros e NUNCA tem sinais INFLAMATÓRIOS. 
O tipo I acomete >60 anos, +comum em orientais e negros, estando bem associado a gravidez e doença sistêmica (como Tb e malignidade).
O tipo II descrito em pessoas até 40 anos, sobretudo em raça branca, tendo componente familiar importante.
	Bem associado a carcinoma hepatocelular 
Pode-se usar emolientes e queratolóliticos tópicos. 
 
· ACROQUERATOSE PARANEOPLASICA DE BAZEX (APB)
Síndrome obrigatoriamente paraneoplásica, onde ocorrem lesões eritemato-queratósicas acrais e simétricas acometendo tipicamente a pele da ponta dos dedos das mãos e pés, hélice da orelha e ponta nasal. Raramente podem surgir bolhas como parte do quadro APB.
	Damn Dictionary 
	O radical acr-, acro- indica extremidade/topo; altura/promontório; ou extremo/intenso 
Na histologia, é inespecífico com hiperqueratose, paraqueratose focal, acantose, espongiose com exocitose de linfócitos, degeneração vacuolar da camada basal e esparsos queratinócitos apoptóticos. 
	Associa-se a carcinoma espinocelular da via aerodigestiva alta OU adenopatias metastáticas (Acima do diafragma). Outras: adenocarcinoma de colon, carcinoma espinocelular cutâneo, lobular de mama...
A fisiopatologia não é conhecida, porem sua associação com outras dermatoses sugere etiologias semelhantes com atuação de TGF-alfa, outra hipótese sugere participação do antígeno do carcinoma espinocelular circulante.
Seu curso acompanha o do tumor de base e eventualmente as lesões podem persistir mesmo após cura do tumor. 67% são diagnosticados antes do câncer justificando screening completo (incluindo laringoscopia e endoscopia).
 
· ERYTHEMA GYRATUM REPENS (EGR)
Erupção característica, com múltiplas placas papulosas eritematosas de formato serpinginoso com descamação fina em apenas uma das bordas. 
As placas sofrem uma migração diária de +/- 1cm por dia! Com novas lesões surgindo no centro das lesões antigas compondo múltiplas placas concêntricas que lembram a imagem de um tronco de arvore cortado! Acometem tronco, axilas e virilha!
 Classicamente, surge antes do tumor, estando 80% associado a neoplasias. Outros caos incluem tuberculose, hipereosinofilia, síndrome de CREST... 
	Apesar de sua descoberta ter sido no CA de mama, o tumor +associado é o carcinoma brônquico. Outros: esôfago, útero e língua. 
Os achados histológicos são inespecíficos com o diagnóstico com base no encontro de um quadro dermatológico típico. 
A fisiopatologia permanece desconhecida, embora o sistema imune provavelmente esteja implicado. Hipótese = alterações em membrana basal pulmonar gerando autoanticorpos contra subs semelhantes às da membrana basal cutânea. 
Melhora com: corticoesteróide, estágios terminais do CA.
· SINAL DE LESER-TRELAT 
Surgimento abrupto de múltiplas queratoses seborreicas em pcte com CA.
A real existência dessa dermatose é controversa! Devido a elevada prevalência de queratoses seborreicas na faixa etária onde os tumores são +frequentes.
	Já foi associada a tumores sólidos (mama p.e.) e hematológicos 
 
· ERITRODERMIA (dermatite esfoliativa) 
Ocorre envolvimento generalizado da pele com inflamação eritematosa gerando descamação maciça e PODE ser FATAL. Ocorre mais em homens.
“A eritrodermia (dermatite esfoliativa) consiste em um quadro sindrômico que se caracteriza por erupção universal eritematosa e descamativa, é um padrão de manifestação cutânea de inúmeras doenças, incluindo psoríase, eczema, neoplasias malignas ou uso de medicamentos. Aproximadamente 80% a 90% da superfície cutânea é acometida, com certo grau de edema e prurido quase sempre presente”
“Erupção eritematosa com descamação fina no tronco na apresentação inicial.”
A síndrome vem de um exagero do turnover celular com elevado índice mitótico e n° de células germinativas acima do normal. O tempo necessário para maturação e transito intraepidérmico está diminuído. O resultado são grandes perdas de material epidérmico e proteínas solúveis e aminoácidos, ácidos nucleicos e folatos gerando a descamação e distúrbios eletrolíticos. 
Eventualmente pode ser idiopático (25% dos casos), porem as 3 principais causas são: curso ou agravo de doença cutânea primaria, reação a drogas ou CÂNCER. 
	Psoríase, dermatite atípica, dermatite seborreica, dermatite de contato e pitiríase rubra pilar...
	Erupção mobiliforme, liquenoide ou Urticariforme podem ocorrer e progredir para eritrodermia generalizada pelo uso de várias drogas (alopurinol, acetaminofeno, omeprazol, captopril, hidroclorotiazida, clorpromazina, cisplatina...) 
	Neoplasias reticuloendoteliais e viscerais (colon, pulmão, próstata...). Linfoma cutâneo de células T são as principais culpadas. 
PENSAR EM MALIGNIDADE quando há casos de eritrodermiainsidiosa com progressão Tórpida, sem história clínica de lesão preexistente em pctes com certo grau de comprometimento do estado geral e que respondem mal ao tto medicamentoso. 
	Damn Dictionary 
	Tórpida – “sem energia” em medicina, (lesão que) progride muito lentamente OU “tórpido= entorpecido” (Blakiston)
Sintomas gerais: quadro cutâneo devido a alteração de barreira! Febre, mal estar, perda de peso, hipo ou hipertermia, perdas proteicas relevantes (Escamas), linfadenomegalia, edema de mãos e pés, hepatoesplenomegalia, infecção cutânea, hipotensão, alterações em debito cardíaco e até morte. 
Na histologia compreende-se hiperqueratose, paraqueratose, acantose, infiltrado inflamatório perivascular (linfócitos + eosinófilos) – não muito especifico. 
O diagnóstico deve ser dado com base em dados de história clínica + exame fisico (exclua dermatose preexistente e uso de medicamentos). Biopsia pode ser indicada para excluir doenças associadas ou confirmar em casos insipientes (sempre realizar coleta em pelo menos 3 pontos). 
Na maioria dos casos agudos hospitalização e repouso bastam para reestabelecer os distúrbios proteicos e hidroeletrolítico, prevenir infecções e estabilizar a temperatura corporal. 
A nível sistêmico pode-se empregar anti-histamínicos orais, sedativos, método PUVA, corticoterapia oral (após excluir psoríase), retinoides orais (na psoríase ou ptiríase rubra pilar). Metotrexato e azatioprina podem ser usados também. 
Nos casos relacionados a malignidade a evolução é mais persistente e o tto mais difícil, nas demais embora remissão/recidiva possa ocorrer o prognostico é bom. 
· HIPERTRICOSE LANUNGIOSA (HL) ADQUIRIDA 
HL é um crescimento exagerado de pelos tipo lanugo ou vellus. Lanugo é um pelo típico da vida fetal sendo eliminados até o fim da gestação a termo. São fios desprovidos de medula e cor, muito finos de tamanho maior que os vellus. HL são +comuns em região de maxilares e face. 
Pelos vellus também não tem medula e cor mas costumam tem poucos mm de comprimento. Normalmente cobrem todo o tegumento, exceto palmas e mucosas, podendo estar alongados em HL. 
Pode ser congênita ou adquirida (nestes casos associada a distúrbios endócrinos e metabólicos, uso de drogas ou manifestação paraneoplásica de tumor em estadio avançado). 
Metabólico e endócrino – gravidez, porfiria, hipertireoidismo, hepatite autoimune... 
	Tumores de colon, pulmão e mama são os +comuns, outros: pâncreas, vesícula biliar, reto e ovário. 
Fisiopatologia ainda não estabelecida porém a grande maioria das condições que os causam são adenocarcinomas sugerindo um papel de hormônios secretados por tumores (peptídeos semelhantes ao ACTH). Não há tto especifico, cure o tumor!
· SINDROME DE SWEET (SS)
Trata-se de dermatose neutrofilica caracterizada por pápulas e nódulos eritemato-arroxeados. Possuem distribuição assimétrica e acomete MMSS, face e pescoço. 
Na fase aguda algumas lesões podem ter edema muito acentuado assemelhando-se a vesículas e pústulas. As leões crescem e coalescem (viram placas) e após algumas semanas (ou após tto) mostram clareamento central e ganhando formato anular ou arqueado. Patergia pode ocorrer! 
	Damn Dictionary 
	Patergia é um fenômeno de hiperreatividade cutânea em resposta a um trauma mínimo.
Na SS secundaria pode-se ver quadro +exuberante com lesões bolhosas ou ulceradas (semelhante a pioderma gangrenoso). A febre é extremamente frequente nos casos clássicos mas pode estar ausente em neoplasia. Artralgia e mialgia podem ocorrer como manifestações extra cutâneas.
 “ A SS é uma doença rara, caracterizada por lesões cutâneas eritematovioláceas dolorosas, febre, leucocitose com neutrofilia e derme com infiltrado inflamatório neutrofílico denso à histologia. Apresenta excelente resposta à corticoterapia”
4 manifestações cardinais da doença: febre, leucocitose (predomínio polimorfonuclear), placas elevadas e dolorosas em extremidades, face e pescoço. 
Pode ser clássica ou idiopática, associada a doenças malignas e induzida por drogas! Aparentemente as mulheres são mais afetadas. 
Clinicamente febre, mal estar generalizado, cefaleia aparecem. Na pele múltiplas placas eritematosas (ou violáceas) bem demarcadas e dolorosas surgem. O acentuado edema pode fazer com que essas placas ganhem aspecto translucido. 
Em 21% dos pacientes com SS existe associação com doenças malignas, geralmente uma desordem hematológica outras fontes indicam entre 10 – 47% de associação. 
	O CA mais associado é a leucemia mieloide aguda (LMA) ou tumores sólidos (geniturinário, mama e TGI). 
Vale ressaltar que o acometimento extracutâneo é variável e pode se mostrar em inúmeros outros sistemas. Quando a SS é paraneoplásica no entanto alterações oculares são raras e ulceras orais são frequentes. 
Curioso que enquanto manifestação de doença hematológica a SS pode se dever a síndrome paraneoplásica, secundária a droga usada para o tto de outras afecções ou concomitante a leucemia cútis. 
Fisiopatologia = desconhecida, porém pode ser manifestação de uma reatividade imune alterada (provavelmente por IVAS ou vacinação, presença não patogênica de anticorpos anticitoplasma de neutrófilo/ANCA e surgimento pós-administração de G-CSF (fator estimulador de colônias granulocíticas). 
O histológico é semelhante ao da SS não associada à malignidade com infiltrado neutrofílico difuso em derme superior e intenso edema! A epiderme costuma estar mais acometida nos casos paraneoplásicos e podem-se observar ulcerações semelhantes a pioderma gangrenoso. 
Exames laboratoriais alterados apenas a típica leucocitose pode estar ausente. É frequente o encontro de anemia, leucopenia, plaquetopenia... na SS é exigido o screening para neoplasias.
Os exames mais recomendados sã o CEA (antígeno carcinoembrionário), hemograma completo, Papanicolau, eletrólitos, pesquisa de sangue oculto, urina I e urocultura, RX tórax, biopsia endometrial e retossigmoidoscopia acima dos 5 anos. Caso nada se encontre repetir hemograma completo a cada 6 - 12 meses. 
· DERMATOMIOSITE (DM)
A forma +frequentemente associada a neoplasia interna é a do adulto (até 30%), os fatores independentes que se associam ao maior risco de desenvolver malignidade são: (1) sexo masculino (2) idade > 50 anos (3) rápida instalação de sintomas cutâneos e musculares (4) altos níveis de CPK e presença de necrose muscular e (5) baixos níveis de C4 do complemento. 
O CA pode se desenvolver durante o diagnóstico da DM ou até 5 anos depois.
	Os CA mais associados incluem estomago, mama, brônquios e nasofaringe (já associou-se a 50 tipos de neoplasias)
· ESCLEROMIXEDEMA 
É uma variação de líquen mixedematoso do tipo generalizado, com acometimento sistêmico e gamopatias (monoclonais, ligado a IgG, e também IgM e IgA). 
Seus subtipos incluem (1) tipo generalizado ou esclerodermoide (escleromixedema) ligado a manifestação sistêmica e (2) localizado (que se subdivide em 4).
O escleromixedema preenche 4 critérios: (1) erupção papular e esclerodermatoide generalizada (2) deposito de mucina, proliferação de fibroblastos e fibrose (3) gamopatia monoclonal (4) ausência de doença tireoidiana.
As leões papulosas atingem braços, mãos, face, antebraço e pescoço – podendo coalescer e endurecer tornando os movimentos enrijecidos levando a esclerodactilia, dificuldade de movimentação da boca... sistemicamente podemos ver alterações em TGI, muscular, pulmonar e desordens neurológicas. 
À histologia vê-se na derme papilar e reticular superior depósitos de mucina difusos com proliferação de fibroblastos com aumento de colágeno. Os depósitos de mucina podem ocorrer ainda em órgãos internos.
O diagnóstico se estabelece em bases clinicas, anatomopatológicas e laboratoriais (pesquisa de gamopatias monoclonais).
O tto é feito com Melfalan mas costuma ser frustrado. Outras opções incluem ciclofosfamida, interferon alfa e plasmaferese. 
 
· ESCLEREDEMA 
O escleredema de Buschke é doença rara do conjuntivo de etiologia desconhecida. É +frequente em mulheres exceto as formas relacionadasao DM que predomina em homens. A pele mimetiza esclerose sistêmica tornando-se endurada!
Frequentemente se associa a doenças febris, DM, discrasias sanguíneas e hipergamaglobulinemia. 
A infiltração inicia na face e no pescoço, se estende para porções proximais dos membros e troncos poupando mãos e pés, podendo haver dificuldade em movimentação de boca, língua e faringe. Os três subtipos clínicos:
(1) precedido por IVAS (até 6 semanas) de rápida progressão e remissão em poucos meses – mulheres e crianças preferencialmente 
(2) associado ao DM crônico (+comum em homens obesos de meia idade) mais insidioso e de evolução crônica 
(3) de evolução +insidiosa que as anteriores e associa-se a gamopatias monoclonais (25%) e raramente ao mieloma múltiplo.
Sintomas sistêmicos são incomuns aqui! Os + frequentes disfagia, alteração cardíaca, ocular, serosite e parótides.
Na histologia adelgaçamento de derme e aumento dos espaços entre as bandas colágenas por deposição de mucopolissacarídeos na derme. Pensar nisso quando pcte com induração difusa da derme que poupa mãos e pés + antecedente de DM.
Não há tto eficaz, podendo se tentar PUVA, ciclosporina, ciclofosfamida, corticoterapia oral ....
· PÊNFIGO 
PARANEOPLÁSICO (PPN)
Dermatose vesiculobolhosa autoimune, muito grave secundária a neoplasia normalmente do sistema linforreticular. 
Clinicamente há erupção mucocutânea polimorfa podendo imitar doença vesiculobolhosa clássicas (pênfigo, penfigoide e eritema multiforme) as erupções liquenoides e mesmo a doença enxerto versus hospedeiro (GVHD). A mucosa oral é acometida frequentemente e de modo intenso. Ulceração da conjuntiva ocular e da região genital forma um quadro semelhante a Stevens-Johnson.
	Os CA mais relacionados incluem os de linhagem hematológica (linfoma não Hodgkin, tumor de Castelman, timoma, sarcoma, etc)
Tumores sólidos raramente são responsáveis por PPN.
 
A fisiopatologia em tumores hematológicos incluem a produção de autoanticorpos pelas cels tumorais contra antígenos da membrana basal dos epitélios. Antígenos como as famílias das plaquinas, envoplaquina, periplaquina...
Além da pele, esses autoanticorpos atuam contra mucosa do TGI, respiratório, rim, bexiga, musc liso e estriado gerando alterações potencialmente fatais. Na PPN poderemos ver bronquiolíte obliterante em especial. 
O entendimento atual coloca a PPN como parte da PAMS (síndrome paraneoplásica autoimune multiorgânica). 
O dano inicial da epiderme ocorre por IgG anti-plaquinas induzindo resposta celular (cels T) desaguando enfim em inflamação. Além do aspecto local a inflamação pode se expandir a outros tecidos e órgãos.
Diagnostico (Anhalt, 1990) incluem exame anatomopatológico, imunofluorescência direta e indireta e teste immunoblotting. Na histologia dermatite liquenoide vacuolar de interface, necrose de queratinócitos e acantose suprabasal ou intraepidérmica.
Na fluorescência direta haverá depósitos intercelulares e na membrana basal de IgG e complemento. Immunoblotting auxilia no diagnóstico quando positivo para envoplaquina e/ou periplaquina entre outros.
O cuidado do PPN envolve o tto da neoplasia, adm de corticoides sistêmicos, associado a imunomodulador, drogas citostáticas, plasmaferese, imunoglobulina EV e anticorpo monoclonal antiCD20, o rituximabe. Apesar de tudo, o prognostico é bem ruim (óbito em 90% dos casos). 
· RETICULO-HISTIOCITOSE 
MULTICÊNTRICA (RHM)
Trata-se de uma histiocitose classe II não Langerhans (macrofágica), rara, de caráter sistêmicos e etiologia desconhecida. 
	Damn Dictionary 
	Histiócito – macrófago fixo do tecido conjuntivo frouxo que junto a outras células do sistema reticuloendotelial, acumula eletivamente certos pigmentos como o azul de triptan. 
Histiocitose – n° excessivo de histiocitos, geralmente como doença generalizada. 
Crê-se ser uma resposta a estímulos externos como infecções (micobactérias), autoimunidade e neoplasias. Pode acometer pele, mucosa, sinóvia, ossos e órgãos internos. 
Clinicamente se verá lesões papulonodulares e artrite destrutiva e mutilante (similar a artrite reumatoide). As lesões são bem circunscritas e não encapsuladas. 
	25% dos casos se associa a CA: mama, ovário, colon, estomago, mesoteliomas, cérvix, útero e melanoma 
 
O início é insidioso com alterações articulares simétricas. Após alguns anos surgem as lesões papulosas e nodulares de tom rósea a castanha. Afeta predominantemente a face e dorso lateral das mãos. 
Patognomônicas: lesões de xanteplasma palpabral (17%) e lesões ao redor das narinas de aspecto avermelhado (15%). Pequenas lesões dispostas ao redor das unhas são conhecidas como “coral de contas”. Um terço dos pctes terão sintomas sistêmicos (febre, astenia, anorexia, e perda de peso).
As lesões de pele tem destino de melhora antes das articulares que costumam sequelar o pcte. A poliartrite simétrica, difusa e progressiva pode levar a mutilação de mãos, punhos, joelhos, cotovelos etc.
O diagnóstico é feito com histopatológico de lesões e do tecido sinovial. Não há consenso quanto ao tto podendo usar-se AINES, corticoides, hidroxicloroquina, metotrexato, etc. 
· AMILOIDOSE 
Doença de depósito na pele e em órgãos internos podendo gerar disfunções relevantes pelo acumulo de substancias amiloides, proteína anormal, resultante da combinação proteína +polissacarídeo. 
Resumidamente, se classifica em primaria ou secundária; sistêmica ou localizada; hereditária ou adquirida. 
As formas primárias e secundária podem ser sistêmicas ou localizadas! A primária sistêmica não hereditária é a mais relacionada a neoplasias, ocorre por gamopatias monoclonais benignas ou malignas. Está presente em até 20% dos pctes de mieloma múltiplo com alguns tipos de substancia amiloide podendo ser identificadas. 
O quadro dermatológico é precedido por manifestação gyrata, fadiga, anorexia, dispneia, etc. o quadro cutâneo inicialmente é hemorrágico (fragilidade vascular induzida por deposito amiloide) indo de petéquias até hematomas e hemorragias. 
Lesões equimóticas perioculares (“sinal de guaxinim”) são bem frequentes. Pápulas, nódulos e placas amareladas pode se tornar hemorrágicas em face, couro cabeludo e no pescoço. Alopecia e aspecto de cútis vértice gyrata símile em couro cabeludo. Macroglossia é vista em 40% dos pctes... fenômeno de Koebner e víbices (lesão hemorrágica linear) são possíveis. Outros acometimentos podem ocorrer em SNC, coração (ICC) e rins (proteinúria e edema). 
Não há tto curativo, alivio pode ocorrer com Melfalan + prednisona. O curso costuma ser letal em 2 anos. 
· XANTOGRANULOMA NECROBIÓTICO 
Uma histiocitose rara, granulomatosa, que envolve pele e tecidos extracutâneos. Tipicamente ocorre múltiplos nódulos ou placas de cor amarelo acastanhada e localização periorbitária.
As lesões costumam ser bilaterais e tendem a atrofia e ulceração. Assintomáticos, ocasionalmente surgem lesões em mucosa oral 
Não há tto curativo, mas o prognostico é bom. Usar quimioterápicos, corticoide VO e intralesional, etc.
· OSTEOARTROPATIA HIPERTRÓFICA 
Pode ser primaria (hereditária) ou adquirida. 9 em cada 10 serão homens! Caracterizada por alterações cutâneas, esqueléticas (periostose) e artropáticas (dedos “em baqueta de tambor”). Patogenia desconhecida para ambas formas.
O Quadro clinico na forma completa inclui paquidermia, aumento de volume das extremidades por hiperplasia das partes moles, ocasionando pregueamento da pele, acometendo face, couro cabeludo, mãos, pés, pernas e antebraços. 
	Damn Dictionary 
	Paquidermia = paquiderma = espessamento anormal da pele.
A proliferação periosteal gera as alterações esqueléticas em ossos longos, Baqueteamento digital, unhas convexas (em vidro de relógio), seborreia, acne, foliculite, poros dilatados e hiperidrose palmoplantar. 
O diagnóstico é clinico coma hiperostose periosteal sendo revelado ao RX.
	Quando não é familiar (primária) pode-se suspeitar de tumores (carcinoma broncogênico) ou doenças como enfisema, bronquiectasias, fibrose cística... 
· VASCULITES 
Nos adultos com vasculitesaté 8% deles tem malignidade, as hematológicas são as mais frequentes.
	Leucemia de células cabeludas, mielofibromatose e linfomas. Tumores sólidos também podem gerar esse quadro como colon e pulmão 
 
Uma vasculite pode ser apresentação inicial de neoplasias que pode se manifestar até 2 anos depois ou aparecer após o câncer também. 
Os tipos +descritos são leucocitoclástica e a poliarterite nodosa. Muitas hipóteses foram sugeridas entre elas o tto imunossupressor do CA, presença de antígenos tumorais formando imunocomplexos, produção de citocinas... 
O tto da malignidade resulta na regressão da vasculite. 
· ERITEMA NECROLÍTICO MIGRATÓRIO (ENM)
	Quadro cutâneo característico relacionado ao glucagonoma (um tumor neuroendócrino de cels pancreáticas alfa). 
Clinicamente, são arcos de eritema sobre os quais se formam bolhas e depois erosões e crostas. Acomete sobretudo a virilha, extremidades, o quadril e o períneo.
O tumor gera outras manifestações que acompanham o quadro como erupção eritematosa, estomatite angular, glossite dolorosa, perda de peso, anemia normocítica e normocrômica, distúrbios neuropsiquiátricos e tendência a trombose, enfim a chamada SDD (síndrome diabético dermatogênica).
SDD está presente em até 57,7% dos glucagomas
Laboratório: hiperglucagonemia, intolerância à glicose e hiperaminoacidemia na ausência de insuficiência renal ou stress metabólico grave. 
Raramente ENM não se associa a CA, como doença celíaca, síndrome de má absorção intestinal, cirrose hepática, outras malignidades e pancreatite.
Octreotide (análogo da somatostatina) inibe a produção de glucagon e pode aliviar sintomas e sinais. A remoção do glucagonoma cura o ENM, embora na maior parte dos casos diagnosticados quando ENM já está presente 50% dos casos só permitem o controle sintomático da doença por avançada disseminação. 
· SINDROME DE CUSHING 
Quando de origem paraneoplásica se deve à produção ectópica de ACTH e pode ser correlato a uma grande quantidade de tumores. 
	Os +culpados incluem os de origem neuroendócrina como o tumor de pequenas células pulmonar, tumor carcinoide, carcinoma medular da tireoide etc 
	Damn Dictionary 
	Tumor carcinoide são crescimentos (cancerosos ou não) que produzem substancias semelhantes à hormônios (como serotonina) em excesso.
Quando endógena a síndrome se origina de um aumento excessivo e inapropriado do cortisol livre circulante alterando mecanismos de feedback do eixo hipotálamo-hipofise-adrenal e o ritmo circadiano da secreção do cortisol. 
Clinicamente tem as mesmas manifestações do hipercortisolismo: obesidade central, estrias alargadas, aparecimento de infecções fúngicas, e de ulceras GI.
O tto inclui o uso de analogos da somatostatina mas o resultado final depende do tto da doença de base. O cetoconazol tem sido tentado para reduzir a atividade adrenal. 
· SINDROME CARCINOIDE 
Tumores carcinoides são neoplasias neuroendócrinas derivadas de células enterocromarfins. Essas cels são capazes de produzir muitos mediadores neuroendócrinos. Inicialmente (1907) referia-se apenas a tumores intestinais pequenos, multicêntricos de pequeno potencial de invasão local. Hoje se sabe que essas cels se distribuem por todo o corpo embora seja menos frequente esse CA em outras regiões. 
Descrita desde 1950, inclui na sua clínica flushing cutâneo, hipotensão, hipermotilidade GI, debito cardíaco elevado, broncoconstrição e lesão de valvas direitas do coração. 
Como a maior parte desses CA estão no TGI secretam sua produção hormonal na circulação portal que filtra e impede o efeito dessas substancias antes de ingressar na circulação sistêmica. Portanto, a síndrome só se manifesta diante de comprometimento hepático metastático OU quando a produção hormonal supera a capacidade de depuração. 
As manifestações dermatológicas incluem: (1) flushing e rosácea (2) distúrbios relacionados a deficiência de niacina (incluindo pelagra) (3) alterações esclerodermiforme (4) grupo variado que inclui metástases cutâneas. 
O flushing é o +precoce com a característica variando conforme a localização do tumor e o tipo de neuromediador produzido: salmão-clara a vermelho (parte +anterior do intestino primitivo = secreção de histamina) cianótico (porção media = multihormonal). O episódio médio dura 10 – 30 min e envolve a metade superior do corpo. Quando da melhora deixa padrões girados e serpiginosos. Responde bem a queda do tumor ou de analogos da somatostatina. 
A produção de grandes quantidades de serotonina depleta os níveis de triptofano e gera quadro de hipoproteinemia e deficiência de niacina podendo acarretar em lesões de pelagra e edema gravitacional. Essas alterações respondem bem a implementação de uma dieta geral adequada +suplementação oral com nicotinamida.
As lesões esclerodermiforme diferem de esclerodermia normal pela ausência do fenômeno de Raynaud. Elas estão ligadas a alterações do metabolismo de serotonina, embora a maioria dos tumores mostre hiperserotoninemia e apenas uma pequena parcela mostre essas lesões. O tto é difícil e provavelmente as lesões são irreversíveis. 
	Mais frequentemente visíveis em apêndice ou intestino delgado os extra intestinais ocorrem em ductos biliares, pâncreas, estomago, ovários... 
 
Síndrome carcinoide clássica= +comum em carcinoides intestinais metastáticos em fígado!
Achado = ataques de flushing à palpação hepática ou de metástases abdominais.
Excreção urinaria de ácido 5-hidroxi-indolacético (metabolito da serotonina) esta aumentada em 75% dos casos!
· SINDROME DO ACTH ECTÓPICO 
Tumores produtores de hormônio adrenocorticotrópico ectópico costumam perder os sintomas e sinais típicos de Cushing (em parte pelo quadro ser +agudo). Classicamente veremos alcalose metabólica, hipocalcemia, hipertensão, intolerância glicose ou diabetes e perda de peso. 
A hiperpigmentação intensa (presente em até 10% dos casos de Cushing) é muito comum aqui! 
A causa do excesso de ACTH é desconhecida. A clínica no entanto se baseia em síndrome miastenia gravis-símile (profunda fraqueza muscular proximal). Pode ser ainda reflexo da hipocalcemia ou polimiosite associada!
	Carcinoma de pequenas células de pulmão é o principal. Outras: tumores carcinoides, tumores de cels de ilhotas pancreáticas e feocromocitoma 
 
Esses tumores produtores de ACTH podem desaguar em hipercortisolemia e a cirurgia pode ser curativa. 
· PRURIDO 
Definido como “sensação desagradável na pele que leva a coçadura” com sua intensidade podendo ser leve ou bem intensa. 
Classificação (Yosipovich et al e Twycross et al): pruridoceptiva (por doença cutânea subjacente: escabiose, urticaria...); neurogênica (vem do SNC: opiodes p.e.); neuropática (doença do SNC: esclerose múltipla) ou ainda psicogênica (pcte psiquiátrico como o delírio de parasitose e a acarofobia).
O prurido pode ainda se associar a doença sistêmica (incluindo CA, sobretudo linfoproliferativa).
Prurido paraneoplasico - (1) ocorre precocemente no curso natural do CA ou precede sua evidencia clínica (2) não é ocasionado por invasão da massa ou compressão e (3) melhora ou desaparece após remoção do tumor.
Pctes pruriginosos irresponsivos a tto devem sofrer investigação para doenças sistêmicas ocultas! Entre elas colestase, doenças da tireoide, policitemia vera, uremia, doença de Hodgkin, HIV, etc. 
	Prurido escrotal com CA de próstata; vulvar com CA de cérvice uterina, perianal no CA de sigmoide e reto
O prurido generalizado idiopático em até 10% dos casos podem se relacionar a CA. Linfomas e leucemias são as +culpadas no linfoma de Hodgkin o prurido (30%) pode ser o principal sintoma que pode persistir após remissão da doença. Na síndrome Sezary (linfomas de cels T em estágio leucêmico) quase 100% terão prurido. 
Prurido em malignidades: pode se acompanhar de alterações ictiosiformes em extremidades ou ocorrer como lesões eczematosas de início recente em Hodgkin. Em linfomas prurido grave e intratável tem sido observado.
O prurido noturno é visto em todas as formas de prurido crônico (>6 meses). O pruridoparaneoplasico costuma ser grave ou intratável que se mostra como um ciclo prurido-coçadura, escoriação, hiper/hipopigmentação, liquenificação, prurido nodular e cicatrizes. 
O prurido aquagênico surge minutos após contato com água em qualquer temperatura, sem uma erupção cutânea perceptível ou urticas. Associado a policitemia vera e doença linfoproliferativa, linfoma de cels T ou mielodisplasia.
A doença de Grove (dermatose acantolítica transitória) é papulovesiculosa e extremamente pruriginosa muito associada a malignidade hematológica. 
O sinal de Leser-Trelat é uma forma de queratose seborreica eruptiva pruriginosa associada a adenocarcinoma do intestino, estomago e malignidade hematológica. 
Acantose nigrante maligna normalmente associada a adenocarcinoma intestinal.
O diagnóstico envolve a história e exame fisico completo (incluindo linfonodos). Na ausência de lesão cutânea solicitar exames com a suspeita. 
Tratamento – visa reduzir a intensidade do prurido e bloquear a via periférica de transmissão aferente e a via central neural. Nem todos os tto estão confirmados.
ISRS (sertralina e paroxetina – demora 3 semanas para efeito), Inibidores da recaptação de neuroepinefrina (SNRI – reduzem a sensibilização central serotoninérgico e receptores alfa 2, noradrenérgico - a mirtazapina é especialmente eficaz no prurido noturno), neurolépticos (gabapentina e pregabalina são analogos ao GABA de efeito não totalmente compreendido), Anti-histamínicos sedantes (ótimo a noite, ex: hidroxizina), talidomida (antipruriginoso, liga-se a supressão de TNF-alfa) e terapia com UV. 
Prurido no linfoma – mirtazapina em baixas doses, gabapentina,
· TRIPE PALMS OU PAQUIDERMATÓGLIFO 
Descreve o espessamento aveludado das palmas das mãos com dermatóglifos proeminentes. Normalmente é visto junto com acantose nigrante (77%).
	A maior parte se associa a malignidades de estomago e pulmão, bexiga, mama e colo uterino.