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As DERMATOSES PARANEOPLÁSICAS são aquelas que têm seu curso de forma direta ou frequentemente paralelo com o curso de uma malignidade subjacente. Sua presença serve como um importante marcador de uma associação potencial! Os postulados de Curth definem os critérios para se estabelecer uma relação entre a malignidade interna e a doença cutânea: O envolvimento da pele por tumores internos pode acontecer de duas formas: 1. FORMA DIRETA: implica a presença de células tumorais na pele, ou seja, infiltração por contiguidade ou por metástases cutâneas. 2. FORMA INDIRETA: ampla variedade de alterações cutâneas inflamatórias, proliferativas, metabólicas e neoplásicas, sem a presença das células tumorais na pele. Nesse grupo diverso de dermatoses, incluem-se as listadas no quadro a seguir: ACANTOSE NIGRICANTE Dermatose caracterizada clinicamente por placas hiperpigmentadas de aspecto aveludado que acometem principalmente as áreas intertriginosas (dobras) e o pescoço. Quando associada a NEOPLASIAS, é chamada de ACANTOSE NIGRICANTE MALIGNA e geralmente: a) início mais abrupto b) mais exuberantes c) acometimento mais difuso d) acometimento de mucosas (papilomatose mucosa) A presença da acantose junto com outras dermatoses cutâneas paraneoplásicas sugere também a existência de uma neoplasia associada, como: 1. tripe palms ou paquidermatóglifo: consiste na superexpressão dos dermatóglifos (impressões digitais) das mãos, adquirindo textura aveludada com leve espessamento que simula vilosidades intestinais. Em 90-95% dos casos em que existe esta dermatose, foi demonstrada a existência de um tumor sólido associado. 2. Papilomatose cutânea florida: consiste no rápido aparecimento de lesões papulares semelhantes a verrugas no tronco e nas extremidades, afetando também a mucosa oral ou genital. A correlação mais importante é com tumores de origem gástrica, sendo o adenocarcinoma o subtipo histológico mais frequentemente associado. 3. Sinal de Leser-Trélat: é uma erupção súbita e de veloz crescimento de múltiplas ceratoses seborreicas (verrugas) secundárias a uma neoplasia interna. Estas podem estar relacionadas com prurido e acantose nigricans. A fisiopatologia não está esclarecida, mas acredita-se que seja semelhante à sua forma benigna, a qual é relacionada ao metabolismo da insulina; e também o EGF (fator de crescimento epidérmico) na sua forma maligna. A malignidade mais associada é o ADENOCARCINOMA GÁSTRICO. Deve-se solicitar: a) Exames de sangue de rotina b) Exame de urina c) RX de tórax d) Exames de imagem do TGI, principalmente EDA. O tratamento do CA cura a dermatose, e sua recidiva pode indicar o retorno ou novas neoplasias. ICTIOSE ADQUIRIDA As dermatoses ictiosiformes são um grupo heterogêneo de doenças que se caracteriza por distúrbio de queratinização: a) Pele seca b) Pele áspera c) Descamação Tem início mais tardio e sem antecedentes familiares. A causa mais frequente quando neoplásica é o LINFOMA DE HODGKIN e outros tumores HEMATOLÓGICOS. Nas causas não neoplásicas, encontra-se o hipotiroidismo, HIV, hanseníase. Acredita-se que sua fisiopatogênese seja devido à secreção de TGF-alfa ou EGF pelas células tumorais. É uma boa forma de acompanhar a reposta terapêutica e sugerir recidivas. PITIRÍASE ROTUNDA Dermatose rara, caracterizada por placas circulares bem definidas, hipo ou hiperpigmentadas, localizadas no tronco e porção proximal dos membros. São descamativas e com escamas ictiosiformes aderidas, sem alterações inflamatórias. Existem dois subtipos: 1. Tipo I: acomete indivíduos negros ou orientais na faixa etária dos 20 aos 45 anos, com discreta predominância no sexo feminino (1,5:1). Não há história familiar e existe associação do quadro cutâneo com doenças crônicas e malignidade. 2. Tipo II: acomete caucasianos, ocorre em crianças e adultos jovens, que apresentam muitas placas hipocrômicas, em número superior a 200. A ocorrência familiar é comum, e não há associação com doença subjacente. Como doença paraneoplásicas, está associada ao CARCINOMA HEPATOCELULAR. ACROQUERATOSE PARANEOPLÁSICA DE BAZEX Síndrome obrigatoriamente paraneoplásica, caracterizada por aparecimento de hiperqueratose psoriasiforme acral (extremidades), tipicamente a pele da ponta dos dedos das mãos e pés, hélice das orelhas e ponta nasal. Se relaciona, principalmente, com CARCINOMAS EPIDERMOIDES DO TRATO AÉREO E DIGESTIVO SUPERIOR. Afeta principalmente homens caucasianos > 40 anos. Também estaria relacionado ao TGF-alfa. Eventualmente persiste mesmo com a cura do CA em questão. Deve-se solicitar: a) Exames laboratoriais de rotina b) RX de tórax c) Mamografia d) Exames para o TDA, como laringoscopia e endoscopia. ERYTEMA GYRATUM REPENS Considerado quadro típico de síndrome cutânea paraneoplásica. A manifestação dermatológica é de eritema disseminado, bizarro, pruriginoso e descamativo, que se move rapidamente, cerca de 1cm/dia, produzindo figuras concêntricas, lembrando superfície de madeira. O tronco, as axilas e a virilha são mais acometidas. Está associada às neoplasias em mais de 80% dos casos, o mais envolvido é o CARCINOMA BRÔNQUICO, mas também associa a mama, esôfago, língua, útero. O paciente deve ser submetido a um rastreamento detalhado para neoplasias e uma broncoscopia deve ser realizada nos casos de maior risco de neoplasia pulmonar. Sua fisiopatologia sugere participação do sistema imune. Ocorre melhora com uso de corticoide e cura do CA. ERITRODERMIA Também conhecida por DERMATITE ESFOLIATIVA, é uma síndrome caracterizada por envolvimento generalizado da pele com inflamação eritematosa, resultando em descamação maciça, podendo ser fatal. É uma síndrome resultante do aumento exagerado da taxa de turnover celular. Os indivíduos apresentam índice mitótico elevado e número de células germinativas acima do normal. O tempo necessário para a maturação e o trânsito intraepidérmicos está diminuído. Esse processo intenso de maturação celular é o responsável por grandes perdas de material epidérmico e proteínas solúveis e aminoácidos, ácidos nucleicos e folatos, manifestando-se clinicamente com descamação e distúrbios eletrolíticos. Acontece por três causas principais: decurso ou agravamento de doenças cutâneas primárias ou pré-existentes, reação a drogas ou associada à malignidade. • MALIGNIDADE Neoplasias reticuloendoteliais e neoplasias viscerais podem produzir eritrodermia. A mais associada é o LINFOMA CUTÂNEO DE CÉLULAS T; neles, a eritrodermia pode preceder, ser fase inicial de micose fungoide ou aparecer no decurso da doença (Síndrome de Sézary; estágio leucêmico da micose fungoide). O aparecimento varia de meses, anos a décadas. A hipótese de malignidade oculta deve ser suspeitada frente a casos de eritrodermia insidiosa, com progressão tórpida (lentamente), sem história clínica de lesão preexistente, em pacientes com certo grau de comprometimento do estado geral e que respondem mal ao tratamento medicamentoso. Devido à alteração da barreira cutânea, pode ocorrer febre, mau estado geral, perda de peso, hipo ou hipertermia, distúrbios hidroeletrolíticos, perdas proteicas relevantes (escamas), linfadenomegalia, edema das mãos e dos pés, hepatoesplenomegalia, infecções cutâneas, hipovolemia, hipotensão arterial, alteração do débito cardíaco e até morte. A maioria dos casos agudos necessita de hospitalização e repouso. Casos leves e crônicos podem ser tratados ambulatorialmente. Podem ser usados banhos, calmantes, sedativos, cremes com corticoide de baixa potência, emolientes. A evolução nas malignidades é mais persistente e o tratamento mais resistente. HIPERTRICOSE LANUGINOSA ADQUIRIDA Rara dermatose paraneoplasica, caracteriza-se por início abrupto de crescimento de pelos finos e macios, tipolanugo, inicialmente em face. Mulheres são 3x mais afetadas que os homens, com média de 40-70 anos. Deve ser diferenciada de hipertricose associada a alterações metabólicas ou endocrinológicas – porfiria cutânea tarda e hipertireoidismo; e ao uso de medicações – ciclosporina, penicilamina, glicocorticoides, interferon, minoxidil, fenitoina, espironolactona e cetuximab. Os pelos são longos, finos e macios e disseminam-se crânio caudal. A glossite, queilite, hipertrofia de papilas fungiformes, alterações do paladar e olfato podem acompanhar o quadro. São comuns queixas de perda ponderal, linfonodomegalia e diarreia. O sucesso no tratamento da neoplasia costuma dar regressão do crescimento capilar patológico, mas não do crescimento capilar normal. NEOPLASIA COLORRETAL é a mais frequente, depois PULMONAR e depois MAMÁRIA. Homens tem maior associação com pulmonar e colorretal. SÍNDROME DE SWEET Doença rara, caracterizada por lesões cutâneas eritematovioláceas dolorosas, febre, leucocitose com neutrofilia e derme com infiltrado inflamatório neutrofílico denso à histologia. Distribuição é assimétrica e acomete principalmente os MMSS, a face e o pescoço. Na fase aguda, algumas lesões podem apresentar edema tão acentuado que se assemelham a vesículas e pústulas. Inicialmente as lesões podem aumentar de tamanho e coalescer, formando placas. Depois de algumas semanas, espontaneamente ou após tratamento, as placas começam a apresentar um clareamento central, deixando formatos anulares ou arqueados nas fases finais. Quando relacionados às neoplasias, o quadro clínico é mais exuberante, com lesões bolhosas ou ulceradas; a febre pode estar ausente (é mais frequente na forma clássica e não na neoplásica). A neoplasia mais frequente é a LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA. Os tumores sólidos mais associados incluem, em ordem decrescente, o TGU, MAMA E TGI. Dentre os exames laboratoriais normalmente alterados, apenas a típica leucocitose da doença pode estar ausente, sendo frequente o encontro de anemia, leucopenia e/ou plaquetopenia nos casos associados à neoplasia de base. Nos casos, deve-se realizar uma anamnese detalhada, exame físico completo, inclusive com palpação linfonodal e inspeção completa da pele e da cavidade oral, toque retal e exame dos órgãos GU. Os exames laboratoriais mais recomendados são CEA, hemograma completo, Papanicolau, eletrólitos, pesquisa de sangue oculto, urina I e urocultura, RX de tórax, biopsia endometrial em mulheres com fatores de risco e retossigmoidoscopia em doentes > 50 anos. Caso nada seja encontrado, repetir hemograma completo a cada 6 a 12 m. Apresenta excelente resposta à corticoterapia para o controle sintomático; a cura está associada à doença de base. A recorrência indica recidiva tumoral. DERMATOMIOSITE Doença inflamatória rara que atinge, principalmente, músculos e pele, causando fraqueza muscular e lesões dermatológicas. A forma mais frequentemente associada a neoplasias internas é a do adulto (10 a 30%). Fatores independentes que se associam ao maior risco de desenvolver malignidades são: 1. Sexo masculino; 2. > 50 anos; 3. Rápida instalação dos sintomas cutâneos e musculares; 4. Altos níveis de CPK e presença de necrose muscular; e 5. Baixos níveis de fração C4 do complemento. Os tumores mais frequentes são os de ESTÔMAGO, MAMA, BRÔNQUIOS e NASOFARINGE. Existem relatos de casos com mais de 50 tipos de neoplasias associadas. ESCLEROMIXEDEMA É uma forma de líquen mixedematoso do tipo generalizado, com envolvimento sistêmico. O escleromixedema preenche os seguintes critérios: 1. Erupção papular e esclerodermoide generalizada; 2. Depósito de mucina, proliferação de fibroblastos e fibrose; 3. GAMOPATIA MONOCLONAL (doença pré-maligna rara assintomática, definida por uma concentração de imunoglobulina monoclonal no soro menor que 3 g/dL e uma proporção de células plasmocitárias na medula óssea menor que 10%, na ausência de lesões líticas ósseas, anemia, hipercalcemia); 4. Ausência de doença tireoidiana. As lesões papulosas atingem os braços, mãos, face, antebraço e pescoço, levando à esclerodactilia, dificuldade para movimentação da boca, entr eoutros. Sistematicamente podem ocorrer alterações no TGI, muscular, pulmonar e desordens neurológicas. ESCLEREDEMA Escleredema de Buschke (EB) é doença rara de tecido conjuntivo, caracterizada por endurecimento não depressível da pele e que mimetiza esclerose sistêmica, fasciíte eosinofílica e amiloidose cutânea. A infiltração inicia-se na face e pescoço, estendendo para porção proximal dos membros e tronco, poupando mãos e pés, podendo haver dificuldade da movimentação da boca, língua e faringe. Um dos tipos clínicos é o tipo insidioso, associado a GAMOPATIAS MONOCLONAIS e, raramente, ao MIELOMA MÚLTIPLO. PÊNFIGO PARANEOPLÁSICO O PPN é uma doença vesicobolhosa autoimune grave associada a uma neoplasia, geralmente do SISTEMA LINFORRETICULAR. Caracteriza-se por uma erupção mucocutânea polimórfica, tendo como diagnósticos diferenciais o pênfigo vulgar, eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson e líquen plano. O acometimento da mucosa oral é muito frequente e costuma ser bastante intenso. A fisiopatologia em tumores hematológicos já foi estudada e envolve a produção de autoanticorpos pelas próprias células tumorais contra antígenos da membrana basal dos epitélios. Além de acometer a pele, esses autoanticorpos se depositam na mucosa do trato respiratório, digestivo, rim, bexiga e músculos lisos e estriados, gerando uma série de alterações potencialmente fatais que podem se associar nos casos de PNN, especialmente a bronquiolite obliterante. Acredita-se que o dano inicial da epiderme ocorre devido a autoanticorpos da classe IgG direcionados aos antígenos das plaquinhas, o que induz a uma resposta imune celular mediada por células T, a qual produz inflamação localizada e indução da sintetase e do ácido nítrico. Atualmente, não há tratamento padronizado para pênfigo paraneoplásico; são indicados corticosteroides sistêmicos, azatioprina, micofenolato de mofetila, ciclosporina, rituximabe, ciclofosfamida, plasmaférese e imunoglobulina endovenosa, com resultados variáveis. RETÍCULO-HISTIOCITOSE MULTICÊNTRICA É uma histiocitose rara de células não-Langerhans, de caráter sistêmico, caracterizada pela associação de lesões cutâneas nodulares específicas e artrite destrutiva mutilante, similar à AR. 25% dos doentes desenvolvem neoplasia de mama, ovário, cólon, estômago, mesoteliomas, cérvix uterino e melanomas. O quadro clínico é caracterizado por um início insidioso, com alteração articular simétrica destrutiva em 40 a 66,7% dos casos. Após, surgem as lesões cutâneas (2 a 3 anos) papulosas e nodulares de cor rósea a castanha, afetando predominantemente a face (orelha, nariz e couco cabeludo) e o dorso lateral das mãos. São PATOGNOMÔNICAS as lesões de xantelasma palpebral (pequeno depósito de gordura e colesterol que ocorre logo abaixo da superfície da pele, especialmente ao redor dos olhos) e lesões ao redor das narinas de aspecto vermiculado. O diagnóstico é estabelecido através de histopatológico das lesões e do tecido sinovial. AMILOIDOSE É um grupo de doenças raras, causadas pelo depósito de proteínas insolúveis no corpo. Ao contrário das proteínas normais do nosso corpo, que são capazes de se degradarem, essas proteínas insolúveis se depositam nos órgãos e tecidos, causando danos. Ela pode ser classificada em vários tipos, mas a forma que mais se associa a neoplasias é a PRIMÁRIA SISTÊMICA NÃO HEREDITÁRIA. Está presente em 10 a 20% dos indivíduos com MIELOMA MÚLTIPLO, e a substancia amiloide mais encontrada é a AL. A amiloide Acal também está presente em NEOPLASIAS DE TIREOIDE. As manifestações cutâneas iniciam-se geralmente com lesões hemorrágicas,pelos depósitos de amiloide nas paredes dos vasos, causando fragilidade vascular. Podem ocorrer desde petéquias até grandes hematomas e hemorragias. Ao redor dos olhos pode ocorrer o “sinal do Guaxinim”. Pápulas, nódulos e placas amareladas podem tronar-se hemorrágicas na face, no couro cabeludo e no pescoço. A macroglossia é observada em 40% dos casos. Alguns estudos mostram boas respostas terapêuticas com malfalan associado à prednisona. Geralmente o curso é letal, com óbito em aproximadamente dois anos. XANTOGRANULOMA NECROBIÓTICO O xantogranuloma necrobiótico é doença crônica granulomatosa e xantomatosa, caracterizada por pápulas e placas infiltradas, eritematosas e amareladas, preferencialmente localizadas na região periorbital. É comum associar-se com paraproteinemia e risco aumentado para malignidades HEMATOLÓGICAS E LINFOPROLIFERATIVAS. Sua patogênese permanece desconhecida. Agentes alquilantes, como clorambucil e melfalan, podem ser utilizados no tratamento com sucesso variável. Relata- se um exemplo dessa rara doença em paciente com lesão única e sem paraproteinemia . OSTEOARTROPOTIA HIPERTRÓFICA É uma alteração sistêmica que acomete os ossos, articulações e partes moles, sendo, na maioria das vezes, secundária a alguma doença, geralmente intratorácica. A maioria dos casos descritos atualmente está associada a CARCINOMAS BRONCOGÊNICOS. O quadro clínico na sua forma completa caracteriza-se por paquidermia, mais frequentemente com aumento do volume das extremidades por hiperplasia das partes moles, ocasionando pregueamento da pele, o qual acomete a face, o couro cabeludo, mãos, pés, pernas e antebraços. VASCULITES As neoplasias HEMATOLÓGICAS são as mais frequentes nos pacientes com vasculites (a prevalência de malignidade é de 3 a 8%); quanto às neoplasias sólidas, as mais frequentes são as PULMONARES e do CÓLON. A vasculite pode ser a apresentação inicial das neoplasias, podendo se manifestar em até 25 meses antes do estabelecimento da neoplasia. Os tipos mais descritos de vasculite são as LEUCOCITOCLÁSTICAS e a POLIARTERITE NODOSA. ERITEMA MIGRATÓRIO NECROLÍTICO É uma condição rara da pele que consiste em áreas de eritema migrantes com bolhas que cicatrizam com hiperpigmentação. É um quadro bastante característico relacionado ao GLUCAGONOMA, um tumor neuroendócrino, proveniente das células pancreáticas alfa. Apresenta-se clinicamente como arcos de eritema sobre os quais se formam bolhas e posteriormente erosões e crostas. Os locais mais acometidos são a virilha, as extremidades, o quadril, glúteos e períneo. A cura só pode acontecer com a remoção completa do tumor. SÍNDROME DE CUSHING Síndrome de Cushing (excesso de cortisol, causando hiperglicemia, hipopotassemia, hipertensão, obesidade central, “face de lua”), pode resultar da produção ectópica de ACTH ou moléculas como ACTH, com mais frequência, com CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS PEQUENAS (origem neuroendócrina). A patogenia é baseada no aumento excessivo e inapropriado do cortisol livre circulante, levando à alteração do mecanismo de feedback do eixo hipotálamo- hipófise-adrenal, alterando o ritmo circadiano da secreção do cortisol. As manifestações clínicas são obesidade central e estrias alargadas, aparente aumento das infecções fúngicas e das úlceras gastrointestinais . A terapia medicamentosa pode ser instituída com análogos da somatostatina, embora o resultado dependa da doença de base. Recentemente tem sido utilizado o cetoconazol com finalidade de reduzir a atividade adrenal. SÍNDROME CARCINOIDE Síndrome carcinoide é um grupo de sintomas que ocorrem como consequência de um tumor CARCINOIDE em estágio avançado (neoplasias neuroendócrinas derivadas das células enterocromafins capazes de produzir uma variedade de mediadores neuroendócrinos); a localização mais frequente é no TGI. A síndrome inclui rubor facial e torácico, cólica e diarreia e, menos frequentemente, a insuficiência cardíaca e a broncoconstrição. https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/dist%C3%BArbios-end%C3%B3crinos-e-metab%C3%B3licos/dist%C3%BArbios-adrenais/s%C3%ADndrome-de-cushing Como a maioria dos tumores carcinoides está localizada no TGI, os hormônios secretados passam pela circulação porta e é filtrada pelo fígado, eliminando os efeitos colaterais dessas substâncias na circulação sistêmica; dessa forma, os pacientes não possuem a síndrome carcinoide. Os sintomas só ocorrem quando há acometimento hepático metastásico, ou quando a produção de mediadores é tão grande que não consegue ser depurada pelo metabolismo hepático, ou ainda quando o tumor está localizado diretamente no sistema extraporta. As manifestações dermatológicas são divididas em quatro grupos: 1. Flushing e rosácea; 2. Distúrbios relacionados à deficiência de niacina (incluindo pelagra); 3. Alterações esclerodermiformes; 4. Um grupo variado que inclui as metástases cutâneas. SÍNDROME DO ACTH ECTÓPICO A maior causa são tumores malignos, sendo a mais comum CARCINOMA DE PEQUENAS CÉLULAS DO PULMÃO, responsável por 50% dos casos. A prevalência desse tipo de carcinomas, é de 0,5 a 2% (o maior estudo apresenta prevalência de 1,6%). Ele ocorre principalmente no sexo masculino, entre 40 e 60 anos de idade. As manifestações do hipercortisolismo são limitadas a fraqueza, HAS e intolerância a glicose. O tumor primário costuma ser aparente. Hiperpigmentação (de principal importância dermatológica), hipocalemia e alcalose são comuns, assim como perda de peso e anemia secundários a neoplasia. O hipercortisolismo é de rápido aparecimento e severo, com aumento de androgênios e deoxicorticoesterona (DOC). Nos pacientes com neoplasia benigna como causa da secreção ectópica, como nos casos de adenoma brônquico e tumores carcinoides, a progressão é mais lenta. PRURIDO O prurido pode estar associado a doenças sistêmicas, incluindo neoplasias internas malignas e, em particular, doenças linfoproliferativas. O prurido paraneoplásico é definido como aquele que: 1. Ocorre precocemente durante o curso natural da neoplasia ou mesmo precede a evidência clínica da neoplasia; 2. Não é ocasionado pela invasão da massa neoplásica ou compressão; 3. Melhora ou desaparece após a remoção do tumor. Tumores sólidos às vezes se associam com prurido localizado: prurido escrotal com CA de próstata; vulvar com CA de cérvice uterina e perianal com CA de sigmoide e reto. Os LINFOMAS e LEUCEMIAS são os mais associados ao prurido paraneoplásico. Geralmente os doentes com prurido paraneoplásico sofrem de grave prurido intratável, que se apresenta com lesões secundárias que resultam do ciclo vicioso de prurido-coçadura, o qual determina escoriações, hiperpigmentação ou hipo, liquenificação, prurigo nodular e cicatrizes.
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