Antifúngicos: Características e Classificação

Prévia do material em texto

antifúngicos
Características gerais
• parede celular rígida composta de quitina, glicana 
• membrana plasmática com ergosterol
Lipídeos de membrana: ergosterol.
Morfologia 
• Leveduras: reproduzem-se por brotamento ou fissão binária 
• Filamentosos: constituem-se em hifas
• Formação de esporos: Sexuados ou assexuados
Simbiontes, comensais ou parasitas
Simbiontes: benefício mutuo
Comensal: fungo se beneficia e o outro não ganha nem perde.
Parasita: fungo se beneficia e causa danos ao hospedeiro.
• Emergentes como principais causas de doenças em humanos 
• Pacientes imunossuprimidos (transplantados, portadores da síndrome da imunodeficiência adquirida ou pacientes com câncer sob uso de quimioterapia).
FUNGOS DE IMPORTÂNCIA CLÍNICA: DIMÓRFICOS.
Classificação das Micoses Humanas
• Superficiais – limitadas à superfície da pele e pelos
• Cutâneas – camada queratinizada da pele, pelos e unhas
• Subcutâneas – camadas mais profundas da pele, incluindo a córnea, os músculos e o tecido conjuntivo
• Endêmicas – causadas por patógenos fúngicos dimórficos clássicos (dimorfismo térmico)
• Oportunistas – via de regra encontrados como comensais humanos ou no ambiente.
Agentes antifúngicos
• Terminologia • Espectro antifúngico
• Atividade fungistática • Atividade fungicida
Características desejáveis para um antifúngico
· Toxicidade seletiva(↓ efeitos colaterais)
· Amplo espectro de ação
· Não permita a seleção de amostras resistentes
· Não ser alérgeno (Efeito antigênico)
· Solúvel em água Boa estabilidade
· Boa farmacocinética (Absorção, distribuição, metabolismo e excreção)
· Baixo custo
Inibidores da síntese de parede celular
Equinocandinas
 Mecanismo de ação: 
• Inibem a síntese de 1,3-β-d-glicano, componente essencial da parede celular fúngica
• Fungicida para espécies de Cândida e fungistático para espécies de Aspergillus
• Não apresenta atividade clínica significativa para fungos dimórficos
• Resistência: mutação da sintase ou aumento da expressão da bomba de efluxo
Atuação na membrana celular
Nistatina
• Macrolídeo
• Uso tópico
• Tratamento de dermatófitos e infecções mucocutâneas por Cândida
Anfotericina B
• Molécula macrolídeo poliênica anfipática ou anfotérica 
com o espectro de atividade mais amplo do que qualquer um dos medicamentos antifúngicos atualmente disponíveis. 
• Os macrolídeos possuem toxicidade substancial quando administrados sistematicamente e um mecanismo comum de ação antifúngica.
ANFOTERICINA B - POLIENO
• Administração intravenosa ou tópica
• Sem absorção oral, mas podem ser usados para infecções do TGI
• Pouca resistência, porém alta toxicidade (febre, calafrios, hipotensão, vômitos, cefaléia, nefrotoxicidade, anemia hemolítica)
• Espectro de ação amplo: Candida spp., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma cap-sulatum, Sporothrix schenckii, Coccidioides spp., Paracoccidioi-des braziliensis, Aspergillus spp., Penicillium marneffei, Fusarium spp. e Mucorales
Formulações:
• C-AMB – colóide (sal biliar desoxicolato)
• ABCD – dispersão coloidal com concentrações equimolares de sulfato de colesterol
• L-AMB – lipossomal, incorporada a uma pequena vesícula unilamelar
• ABLC – complexo com dois fosfolipídeos (dimiristoilfosfatidilcolina e dimiristoilfosfatidilglicerol).
Mecanismo de ação: sequestro de esterol e permeabilização de membrana.
Imidazóis e triazóis
Mecanismo de ação: 
• inibição da 14- α-esterol-demetilase, uma CYP e produto do gene ERG11 
• acúmulo do produto tóxico 14α-metil-3,6-diol
Atuam na síntese de ergosterol.
Atividade e resistência – Azóis: 
• Atividade contra C. albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, C. neo-formans, Blastomyces dermatitidis, H. capsulatum, Coccidioides spp., Paracoccidioides brasiliensis e fungos filamentosos (dermatófitos). 
• Mutações em ERG11 
• Mutações em ERG3 
• Aumento da expressão de ABC e/ou transportadores da superfamília dos facilitadores 
• Aumento da expressão de ERG11
Azóis – interação com outros fármacos 
• Interação com as CYP hepáticas como substratos e inibidores, consequentemente aumentando a concentração plasmática de alguns fármacos 
• Outros fármacos administrados em conjunto reduzem as concentrações plasmáticas dos azóis.
Tipos
 ITRACONAZOL 
• Comprimido, cápsula ou solução. 
• Metabolizado no fígado. 
• B. dermatitidis, H. capsulatum, P. brasiliensis e Coccidioides immitis 
• Pode causar náuseas e vômitos, hipertrigliceridemia, hipocalemia, aumento da aminotransferase sérica e erupção cutânea. 
• Substitui o cetoconazol 
FLUCONAZOL 
• Comprimido, pó para suspensão oral e solução intravenosa. 
• Absorção completa pelo TGI, difunde-se facilmente nos fluidos corporais. Atravessa a BHE. 
• Usos terapêuticos: candidíase, criptococose e outras micoses. 
• Pode causar náuseas, cefaleia, erupções cutâneas, vômitos, dor abdominal e diarreia. Deve ser evitado durante a gravidez.
VORICONAZOL
• Comprimido ou suspensão.
• Usos terapêuticos: candidíase e aspergilose.
• Os pacientes podem apresentar alucinações auditivas ou visuais transitórias. Mostrou-se teratogênico em animais, sendo contraindicado na gravidez.
POSACONAZOL
• Análogo estrutural sintético do itraconazol.
• Suspensão oral.
• Usos terapêuticos: candidíase e aspergilose.
• Os efeitos adversos comuns incluem náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal e cefaleia.
ISAVUCONAZOL
• Administrado como o para o fármaco isavuconazônio.
• Formulação intravenosa.
• Usos terapêuticos: amplo espectro, incluindo espécies de Candida, Cryptococcus gattii e C. neoformans e fungos como as espécies de Aspergillus.
• Os pacientes podem apresentar distúrbios GI, pirexia, hipopotassemia, cefaleia, constipação e tosse
Atuação em ácidos nucléicos
Agentes antifúngicos sistêmicos – flucitosina 
• 5-fluorocitosina 
• Antimetabólito que inibe a síntese de DNA 
• A ação seletiva da flucitosina é decorrente da ausência ou da presença de baixos níveis de citosina-desaminase nas células dos mamíferos, que impede o metabolismo da fluoruracila.
Mecanismo de ação:
• 5-fluorocitosina é desaminado à 5- fluoruracila 
• Fosforibosiltransferase (UPRTase) • Agente adjuvante com a AMB
Efeitos adversos:
• Depressão da medula óssea e levar à leucopenia e trombocitopenia (distúrbio hematológico subjacente) 
• Erupção cutânea, náuseas, vômitos, diarreia e enterocolite grave 
• Aumento das concentrações de enzimas hepáticas no sangue.
Ação na organização dos microtúbulos
Griseofulvina 
• Agente fungistático • Administrado via oral 
• Insolúvel em água 
• Isolado do Penicillium griseofulvum
Mecanismo de ação 
• inibe a função dos microtúbulos e, desse modo, interrompe a montagem do fuso mitótico 
• interrompe a divisão celular fúngica • Eficaz para o tratamento de várias espécies dos dermatófitos Microsporum, Epidermo-phyton e Trichophyton