SP 3 3 Registro de Reunião - (Manhã)

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SP 3.3 – Registro de Reunião
Às 11h do dia 08/02/2020, reuniram-se na sala de reuniões 7° andar, o Dr. João Batista, chefe do Departamento de Clínica Médica do Hospital, a Dra. Margarida Soares, médica representante dos residentes, o enfa. Alba Menez, chefe da Enfermagem e o farmacêutico Kaito Ishikawa, chefe da Farmácia. A Dra. Margarida pediu a palavra e disse que o motivo da reunião foi a implantação de um módulo de interação medicamentosa ao prontuário eletrônico do Hospital e que este estava gerando atrasos na entrega das prescrições à Farmácia. Explicou também que ao finalizarem a prescrição de um paciente, apareciam várias “pop-ups”, de cores diferentes, alertando sobre possíveis interações medicamentosas entre os componentes da prescrição.
A Dra. Margarida citou que é de conhecimento dos residentes as interações ditas clássicas, como metronidazol, aminofilina e varfarina com diversas outras drogas, mas que enquanto não resolvessem o problema, o sistema não aceitava a finalização da prescrição. O farmacêutico Kaito reportou que há vários tipos de interações medicamentosas, com questões envolvendo a farmacocinética, a farmacodinâmica e que isto poderia alterar absorção, distribuição e efeito final das drogas, com resposta sinérgica ou antagônica. Lembrou também que o tipo de alimentação e as doenças de base, como hepatopatias, poderiam influenciar no sistema enzimático do citocromo P450, precisando que os médicos também estivessem atentos a isto na hora de finalizar a prescrição. O Dr. João contou um caso de sua experiência na qual uma mãe deu vários medicamentos com nomes comerciais diferentes a uma criança, mas todos com paracetamol na composição, gerando intoxicação aguda e necessidade de administração de N-acetilcisteína e notificação aos órgãos competentes. O Dr. João finalizou a reunião informando a todos que estava ciente do problema, mas que nada poderia fazer, restando a todos os profissionais que chegassem mais cedo ao Hospital para iniciar as visitas. Nada mais tendo a declarar, a reunião foi encerrada e por mim lavrada. Secretário Pantaleão Wellington. 
Síntese Provisória
Termos desconhecidos: 
· Resposta sinérgica: Sinergismo é um tipo de resposta farmacológica obtida a partir da associação de dois ou mais medicamentos, cuja resultante é maior do que a simples soma dos efeitos isolados de cada um deles.
· Sistema enzimático do citocromo P450: As enzimas do citocromo (CYP) P450 são uma superfamília da proteína envolvida na síntese e no metabolismo das drogas, toxinas e componentes celulares normais. ... O nome “citocromo P450” é derivado de diversas características; são limitados à membrana das pilhas (cyto) e contêm o pigmento da heme (cromo e P).
· N Acetilcisteína: é um medicamento expectorante que age fluidificando as secreções produzidas nos pulmões, facilitando a sua eliminação das vias respiratórias, sendo indicado para o tratamento da tosse produtiva, que se caracteriza por uma produção excessiva de catarro, especialmente nos casos de bronquite aguda ou crônica, pneumonia ou enfisema pulmonar, por exemplo.
Esse remédio também funciona como antídoto para o fígado de danos provocados pela ingestão de paracetamol em excesso, regenerando os estoques da glutationa, que é uma substância vital para a função normal do fígado.
· Metronidazol: é um remédio antimicrobiano indicado para o tratamento da giardíase, amebíase, tricomoníase, vaginite causada por Gardnerella vaginalis e outras infecções causadas por bactérias e protozoários sensíveis a esta substância.
· Varfarina: é um anticoagulante, usado para o tratamento de tromboses
· Aminofilina: está indicada para o alívio sintomático da asma brônquica aguda e para o tratamento do broncoespasmo reversível associado com bronquite
Identificação de problemas:
· Tentativa de solução das interações medicamentosas com alertas no sistema hospitalar
· Intoxicação por medicação 
Hipóteses de explicação:
· A intoxicação aguda por Paracetamol pode ter ocorrido por “vários medicamentos com nomes comerciais diferentes a uma criança, mas todos com paracetamol na composição”
Questões de aprendizagem:
1. Entender o processo de biotransformação hepática (citocromo p450)
2. Conhecer o mecanismo de ação das medicações citadas no caso (metronidazol, N Acetilcisteína, varfarina, aminofilina)
3. Entender sobre a interação medicamentosa entre os fármacos citados 
4. Qual a funcionalidade do paracetamol, bem como mecanismo de ação e intoxicação, e o antídoto usado para tal fármaco
5. Entender os sinais clínicos e tratamento de uma intoxicação medicamentosa (N acetilcisteína)
6. Papel da vigilância sanitária como órgão fiscalizador no controle de medicações
Referências:
Fundamentos em toxicologia de Casarett e Doull
Farmacologia ilustrada 
Referencial teórico
BIOTRANSFORMAÇÃO DE DROGAS PELO CITOCROMOS P450
Os citocromos P450 (P450 ou CYP) são uma família de enzimas pertencente ao grupo das hemes-proteína que estão presentes primariamente ancorados na bicamada lipídica do retículo endoplasmático liso dos hepatócitos e que participam da metabolização de drogas, esteroides e carcinógenos. Por conseguinte, o fígado é o principal local de biotransformação farmacológica no organismo humano, por conter os principais citocromos processadores de xenobióticos. Estas famílias de enzimas além de serem encontradas em seres humanos estão presentes em bactérias, fungos, insetos e peixes. A função biológica destas enzimas é a de promover a monoxigenação de uma grande variedade de compostos químicos estruturalmente diversos.
As moléculas sobre as quais essas enzimas atuam podem ser de origem endógena como ácidos graxos, colesterol e hormônios esteroides, bem como compostos exógenos como drogas, pesticidas, aditivos de alimentos e outros compostos químicos que são inalados, ingeridos ou absorvidos pela camada epidérmica da pele. A atividade dos citocromos P450 referente aos xenobióticos tem por objetivo facilitar a excreção destes compostos pela inserção de um átomo do oxigênio molecular, porém uma consequência dessa modificação química é: a) Ativação ou inativação de agentes terapêuticos, b) Conversão de produtos químicos em moléculas de extrema reatividade que podem formar adulctos em estruturas supramoleculares e (ou) causar danos celulares indesejáveis, c) Indução ou inibição enzimática que altera a metabolização das drogas resultando consequentemente em efeitos adversos bem como a interação droga-droga. 
A reação geral de oxidação catalisada pelo citocromo P450 pode ser representada conforme o seguinte esquema: 
NADPH + H + O2 +RH→ NADP + H2O + ROH
Onde, RH representa um substrato oxidável (droga), e ROH é o metabólito hidroxilado, cuja reação final é sempre catalisada por uma enzima P450. O sistema microssomal dos citocromos P450 são metabolizadores de uma ampla variedade de compostos caracteristicamente lipofílicos, de origem endógena ou exógena. O processamento químico efetuado por essas enzimas envolve hidroxilação de um átomo de carbono de um grupo metil, hidroxilação de um carbono metileno de um hidrocarboneto alcano, hidroxilação de um anel aromático para produzir um fenol, bem como a adição de um átomo de oxigênio em uma ligação dupla para formar um epóxido. Também podem promover reações de desalquilação onde o grupo alquila ligado a átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio são removidos. Oxidação de átomos de nitrogênio, enxofre e fósforo e desalogenização também são catalisadas por essas formas de enzimas. 
Classificação das interações de medicamentos
Há quatro principais categorias de IM: farmacocinética, farmacodinâmica, de efeito e farmacêutica. Nas interações farmacocinéticas um fármaco interfere sobre absorção, distribuição (ligação a proteínas plasmáticas e fluxo sanguíneo), biotransformaçãoou excreção do outro fármaco. Isso é mais comumente mensurado por mudança em um ou mais parâmetros cinéticos, tais como concentração sérica máxima, área sob a curva (AUC) concentração-tempo, meia-vida, quantidade total do fármaco excretada na urina etc. Considerando-se que diferentes representantes de mesmo grupo farmacológico podem apresentar perfil farmacocinético variado, as interações podem ocorrer com um medicamento e não obrigatoriamente com seu congênere. O Quadro 1 apresenta os mecanismos das interações farmacocinéticas e o Quadro 2, alguns exemplos de interações farmacocinéticas comuns na prática clínica.
Acetaminofeno (paracetamol)
O acetaminofeno é uma das medicações mais utilizadas como analgésico e antipirético, é disponibilizada isolada ou como componente demais de 100 medicações comercializadas sem receita médica. 
A biotransformação desta droga é feita pela CYP 2E1 (dimetilnitrozamina-N-desmetilase). Esta forma de CYP P450 é responsável pelo metabolismo de moléculas orgânicas, incluindo álcoois, halogênios, e alguns agentes anestésicos.
Um indutor desta forma de enzima é o etanol. Por conseguinte, a ingestão de álcool em um período de 6 a 7 horas causa um aumento de22% no metabolismo do acetominofeno. Quando a ingestão deste se faz concomitantemente ou logo após o uso de bebidas alcoólicas, a atividade do paracetamol é retardada porque o etanol assim como acetaminofeno, é um substrato para CYP2E1 e consequentemente compete pela ligação no sítio ativo da enzima.
Normalmente o acetaminofeno é metabolizado primariamente por reações da fase II, por vias de glucuronidação e sulfatação levando a formação de conjugados polares, inativos, que são excretados facilmente pelo sistema urinário e demais vias de excreção farmacológica. Como os níveis de CYP 2E1 são baixos em comparação com outras formas de P450a metabolização do paracetamol é feita primariamente pela conjugação das reações assintéticas da fase II.
Assim, no consumo crônico de etanol, CYP2E1 está ou é induzido em maiores quantidades, assim o paracetamol é metabolizado em maior intensidade levando a um aumento na produção de seu metabólito tóxico, o composto N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQ1), um composto muito reativo que pode se conjugar com estruturas proteicas causando estresse oxidativo e toxicidade.
Fonte: https://assets.unitpac.com.br/arquivos/Revista/72/3.pdf 
Muitas IM podem ser explicadas por alterações em enzimas biotransformadoras, presentes no fígado e em tecidos extra-hepáticos. Salientam-se as enzimas do citocromo hepático P450 (CYP), as quais são afetadas pela administração de muitos fármacos. A coadministração de dois substratos da mesma enzima e a de um substrato com inibidor ou indutor enzimáticos envolvem o risco de interação, podendo levar a aumento (toxicidade) ou redução (ineficácia terapêutica) das concentrações plasmáticas dos fármacos coadministrados. Ajustes de doses podem então ser requeridos para evitar efeitos adversos ou falha terapêutica.
As alterações observadas em razão das interações farmacocinéticas ganham importância conforme a magnitude de aumento ou redução das concentrações sanguínea e tissular de um fármaco ou de seus metabolitos.
Ao se avaliar risco potencial, extensão e significância clínica de uma interação farmacocinética, é necessário considerar os fatores relacionados ao fármaco (potência, dose/concentração do inibidor/ indutor, índice terapêutico do substrato, extensão da biotransformação do substrato pela enzima afetada, presença de metabolitos ativos ou tóxicos) e ao paciente (predisposição genética, suscetibilidade a efeitos adversos, fatores epidemiológicos).
Em geral, uma interação farmacocinética clinicamente relevante pode ser esperada quando um fármaco de baixo índice terapêutico é coadministrado com potente inibidor ou indutor de sua principal via de biotransformação. Em contraste, tendo a maioria dos fármacos muitas vias de biotransformação, a inibição de enzima de importância marginal na depuração total de um fármaco pode apresentar limitado efeito sobre sua biodisponibilidade. Nesse caso, o resultado da interação pode ser apenas aumento mínimo nas concentrações plasmáticas do fármaco afetado.
As interações farmacodinâmicas decorrem de efeito sinérgico ou antagônico entre fármacos coadministrados no sítio da atividade biológica (receptor, enzima), envolvendo os mecanismos pelos quais os efeitos desejados se processam e, assim, alterando a ação de um ou ambos os medicamentos. 
Um fármaco pode aumentar o efeito do agonista (sinergia) por estimular a receptividade de seu receptor celular ou inibir enzimas que o inativam no local de ação. A diminuição de efeito (antagonismo) pode dever-se à competição pelo mesmo receptor, tendo o antagonista puro maior afinidade e nenhuma atividade intrínseca. Um exemplo de interação sinérgica no mecanismo de ação é o aumento do espectro bacteriano de trimetoprima e sulfametoxazol que atuam em etapas diferentes de mesma rota metabólica. Já o antagonismo ocorre no uso de naloxona frente à toxicidade de opioides.
O Quadro 3 apresenta alguns exemplos de interações farmacodinâmicas comuns na prática clínica.
Fonte: https://www.paho.org/bra/dmdocuments/Temas_04_Interacoes-medicamentos.pdf 
Fonte: https://files.cercomp.ufg.br/weby/up/734/o/Guia_de_Interacoes_Medicamentosas.pdf?140905
Fonte: https://www.msdmanuals.com/pt/casa/multimedia/table/v8345901_pt# 
A Dipirona é segura?
 
A dipirona, hoje utilizada em mais de 100 países, foi o primeiro analgésico e antitérmico lançado no Brasil (1922), respondendo por 32% do mercado nacional, com um consumo anual em torno de 190 toneladas.
No Brasil, a dipirona é comercializada com o nome de Novalgina?, Magnopyrol?, Maxiliv?, Doril?, entre outros.
Entretanto, a dipirona não é utilizada em diversos países, como Estados Unidos, Inglaterra e Suécia, devido a um possível efeito colateral - a agranulocitose - que é uma diminuição da produção das células que formam o sangue na medula óssea. Dessa forma, ao longo de seus mais de 80 anos de existência, a dipirona tem sido alvo de ataques e defesas em relação à sua segurança.
 
Mas para que lado apontam as evidências científicas?
Em 1964, Huguley apresentou um artigo mostrando um estudo com 1400 pessoas que receberam dipirona aonde 11 apresentaram a agranulocitose. Um risco de 1 para cada 127, ou 0,79%. Com base nestes dados, o FDA retirou a dipirona do mercado norte-americano em 1977.
 
Até esta data, de acordo com outros órgãos americanos, tinham sido avaliadas nada menos que 30 milhões de receitas de dipirona, com a comprovação de apenas 56 casos de agranulocitose. Isso indica 1,5 casos para cada milhão de habitantes, o que é considerado como de baixo risco. Na Bulgária, após a sua retirada do comércio houve aumento dos índices de agranulocitose.
 
Dois estudos no Brasil demonstraram riscos ainda menores de agranulocitose com dipirona. Sollero, em 2001, revendo dados de 531.161 pacientes hematológicos, detectou apenas 15 casos de agranulocitose, incidência de apenas 0,0003%. Hamerschlak, em estudo retrospectivo com 19.384 pacientes acompanhados ao longo de 8 anos, observou apenas 5 casos de agranulocitose, o que, extrapolando para a população geral, daria uma incidência de 0,44 a 0,82 casos por milhão de habitantes/ano.
 
Inúmeros outros artigos em vários centros médicos do mundo (Israel, Alemanha, Itália, Hungria, Espanha, etc.) detectam cerca de 1 caso por milhão de habitantes/ano nas últimas décadas.
Em outro estudo brasileiro entre 1975 e 1995, Andrade e colaboradores observaram a incidência de reações adversas (agranulocitose, hemorragias, anemia aplásica, anafilaxia)causadas por 4 analgésicos: dipirona, paracetamol (Tylenol?, Dôrico?), AAS e diclofenaco (Voltarém?, Cataflam?). O índice de efeitos colaterais importantes foi igual entre a dipirona e o paracetamol, enquanto com AAS foi 8 vezes maior, e com diclofenaco foi 20 vezes maior. 
Um estudo da OMS, de 1998, encontrou resultados semelhantes. E neste mesmo estudo a OMS concluiu que o risco de agranulocitose causado pela dipirona foi superestimado nos anos 70.
 
Em julho de 2002 o Ministério da Saúde, através da ANVISA, patrocinou um encontro internacional para avaliar a segurança da dipirona, chegando às seguintes conclusões:
 
1. Há consenso que a eficácia da dipirona como analgésico e antitérmico é inquestionável.
2. Há consenso que os riscos atribuídos à sua utilização em nossa população, até esta data, são baixos, e que os dados científicos disponíveis apontando a ocorrência destes riscos não são suficientes para indicar uma alteração do seu status regulatório (venda sem prescrição).
3. Os dados apresentados neste encontro permitem aos participantes concluir que os riscos da dipirona são similares ou menores do que de outros analgésicos/antitérmicos disponíveis no mercado.
 
Sobre os dados apresentados por Huguley em 1964, que levaram à proscrição da dipirona em diversos países, o encontro internacional de 2002 concluiu que "as evidências científicas que levaram à proscrição da dipirona nos EUA e Reino Unido, 30 anos atrás, foram frágeis pelos padrões atuais".
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Atualmente não haveria bases científicas que justificassem a proibição da dipirona por qualquer autoridade sanitária em qualquer país do mundo. 
 
Em 2001, no São Paulo Medical Journal, Benseñor levantou rumores que houve um potencial conflito de interesses na proibição americana da dipirona, considerando que a droga foi desenvolvida na Alemanha, a quem pertencia a patente.
Com base no conhecimento atual, acreditamos que a dipirona seja um medicamento seguro.
Como qualquer outro tipo de remédio, seu uso deve ser criterioso e sob supervisão médica, e continuamente novos estudos e pesquisas devem ser realizados avaliando a eficácia e segurança dos medicamentos.
 
Fonte: https://www.clinicalen.com.br/copia-cinetose-enjoo-do-movimento