Resumo Genética

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7. DNA | Estrutura e replicação
DNA é o material genético. O DNA é uma molécula simples, composta por apenas quatro diferentes elementos estruturais (as quatro bases de nucleotídios). Watson e Crick concluíram que o DNA é uma dupla-hélice composta por dois filamentos de bases de nucleotídios ligados, que se enrolam um ao redor do outro. A informação para a formação de um organismo está codificada na sequência de bases nucleotídicas que compõem os dois filamentos da hélice de DNA. A sequência de um filamento dita a sequência do outro filamento. O replissomo é um complexo de proteínas que coordena as diversas reações que são necessárias para a replicação rápida e precisa do DNA. Os genes sabidamente estavam associados a traços específicos, as mutações alteravam a função dos genes, os genes determinam a estrutura das proteínas e de outros polipeptídios, os genes eram carreados nos cromossomos. Observou-se que os cromossomos são compostos por DNA e proteínas. Experimentos demonstraram que as células bacterianas que expressam um fenótipo podem ser transformadas em células que expressam um fenótipo diferente e que o agente transformante é o DNA. A demonstração de que o DNA é o princípio transformante foi a primeira demonstração de que os genes (o material hereditário) são compostos por DNA. A replicação fiel do material genético a cada divisão celular é crucial. Portanto, as características estruturais do DNA precisam assegurar a replicação fiel. O material genético precisa ter um conteúdo informativo. O material genético tem de ser capaz de mudar em ocasiões raras.
Estrutura DNA: Ele contém três tipos de componentes químicos: (1) fosfato, (2) um açúcar denominado desoxirribose e (3) quatro bases nitrogenadas — adenina, guanina, citosina e timina. Duas das bases, adenina e guanina, apresentam uma estrutura de anel duplo (purina). Citosina e timina, apresentam uma estrutura de anel único (pirimidina). A quantidade total de nucleotídios pirimidínicos (T + C) sempre é igual à quantidade total de nucleotídios purínicos (A + G). A quantidade de T sempre é igual à quantidade de A e a quantidade de C sempre é igual à quantidade de G. Mas a quantidade de A + T não é necessariamente igual à quantidade de G + C. A estrutura tridimensional derivada por Watson e Crick é composta por duas cadeias de nucleotídios (“filamentos”), uma ao lado da outra, torcidas no formato de uma dupla-hélice. Os dois filamentos de nucleotídios são mantidos unidos por ligações de hidrogênio entre as bases de cada filamento, formando uma estrutura semelhante a uma escada em espiral. Uma ligação fosfodiéster conecta o átomo de carbono 5′ de uma desoxirribose ao átomo de carbono 3′ da desoxirribose adjacente. Na molécula de DNA bifilamentar, os dois filamentos têm orientação oposta, ou antiparalela. A forma mais estável que resulta do empilhamento de bases é uma dupla-hélice com dois tamanhos distintos de sulcos que ocorrem em uma espiral: o sulco maior e o sulco menor. Watson e Crick perceberam que o raio observado da dupla-hélice (conhecido a partir dos dados de raios X) seria explicado se uma base purina sempre pareasse (por meio de ligações de hidrogênio) com uma base pirimidina. G pareia com C e A pareia com T. G-C apresenta três ligações de hidrogênio, enquanto o par A-T apresenta apenas duas.
Um tipo de código genético pode escrever as informações no DNA como uma sequência de nucleotídios e em seguida traduzi-las em
uma linguagem diferente de sequências de aminoácidos na proteína. Se a sequência de bases do DNA especifica a sequência de aminoácidos, então é possível a mutação por meio da substituição de um tipo de base por outro em uma ou mais posições.
Replicação semiconservativa: cada molécula-filha deve conter uma cadeia de nucleotídios parental e uma cadeia de nucleotídios recentemente sintetizada. Modos hipotéticos : Na replicação semiconservativa, a dupla-hélice de cada molécula-filha de DNA contém um filamento da molécula de DNA original e um filamento recém-sintetizado. Na replicação conservativa, a molécula de DNA do genitor é conservada e uma única dupla hélice-filha é produzida, composta por dois filamentos recémsintetizados. Na replicação dispersiva, cada uma das moléculas-filhas é composta por filamentos que contêm segmentos de ambos os DNA parentais e do DNA recém-sintetizado. O DNA é replicado por meio da deselicoidização dos dois filamentos da dupla-hélice e da construção de um novo filamento complementar em cada um dos filamentos separados da dupla-hélice original. O experimento de Meselson-Stahl demonstra que o DNA é copiado por meio da replicação semiconservativa.
Forquilha de replicação: local no qual a dupla-hélice é desenrolada para produzir os dois filamentos únicos que atuam como moldes para a cópia.
DNA polimerases: A DNA polimerase catalisa a reação de alongamento da cadeia. A energia para a reação advém da quebra da ligação fosfato de alta energia do substrato trifosfato. DNA polimerase I: Uma atividade de polimerase, que catalisa o crescimento da cadeia no sentido 5′ para 3′.
Uma atividade de exonuclease 3′ para 5′, que remove bases incorretamente pareadas. Uma atividade de exonuclease 5′ para 3′, que degrada filamentos únicos de DNA ou RNA. Outra DNA polimerase, atualmente denominada pol III, catalisa a síntese de DNA na forquilha de replicação. 
Replicação: Na medida em que a DNA pol III avança, a dupla-hélice é continuamente desenrolada, A DNA pol III atua como a forquilha de replicação, a zona na qual a dupla-hélice está desenrolando. Entretanto, tendo em vista que a DNA polimerase sempre adiciona nucleotídios na extremidade 3′ em crescimento, apenas um dos dois filamentos antiparalelos pode atuar como molde para a replicação na direção da forquilha de replicação. Em relação a esse filamento, a síntese pode ocorrer de modo contínuo e suave na direção da forquilha denominado filamento contínuo (filamento leading). A síntese do outro filamento também ocorre na extremidade em crescimento 3′, mas essa síntese ocorre no sentido “errado”, tendo em vista que, em relação a esse filamento, o sentido 5′ para 3′ da síntese está longe da forquilha de replicação. Ela tem de ocorrer em segmentos curtos: a polimerase sintetiza um segmento, em seguida se movimenta de volta para a extremidade 5′ do segmento, onde a forquilha em crescimento expôs o novo molde e inicia o processo novamente. Esses trechos curtos de DNA recém-sintetizado são denominados fragmentos de Okazaki. A DNA polimerase conseguir estender uma cadeia, mas não iniciar uma cadeia. Portanto, a síntese do filamento contínuo e de cada fragmento de Okazaki tem de ser iniciada por um primer (sintetizados por um conjunto de proteínas - primossomo, componente central é uma enzima primase, um tipo de RNA polimerase.) cada fragmento de Okazaki necessita de seu próprio primer. Uma DNA polimerase diferente, pol I, remove os primers de RNA com sua atividade de exonuclease 5′ para 3′ e preenche as lacunas com sua atividade de polimerase 3′ para 5′.Outra enzima, a DNA ligase, une a extremidade 3′ do DNA que preencheu a lacuna à extremidade 5′ do fragmento de Okazaki domwstream. O novo filamento assim formado é denominado filamento descontínuo (lagging). Em geral, é inserido menos de um erro por 1010nucleotídios, pois a DNA pol I e a DNA pol III ambas possuem atividade de exonuclease 3′ para 5′, que atua como reparo. As bases podem adotar formas tautoméricas raras propensas ao pareamento incorreto. Linhagens mutantes sem uma exonuclease 3′ para 5′ funcional apresentam uma taxa mais alta de mutação. A necessidade de manter a alta fidelidade da replicação é um motivo pelo qual os primers de RNA nas extremidades dos fragmentos de Okazaki precisam ser removidos e substituídos por DNA. Por meio da ação de proteínas acessórias, a síntese de ambos os filamentos contínuo e descontínuo é rápida e altamente coordenada. A topoisomerase e a helicase desenrolam e abrem a dupla-hélice na preparação para a replicação do DNA. Quando a dupla-hélice foi desenrolada, proteínas de ligaçãoa filamento simples evitam que a dupla-hélice se forme novamente. As helicases são enzimas que rompem as ligações de hidrogênio que mantêm os dois filamentos da dupla-hélice juntos. As topoisomerases relaxam o DNA super-helicoidizado por meio da quebra de um único filamento de DNA ou de ambos os filamentos, o que possibilita que o DNA gire tornando-se uma molécula relaxada.
A síntese de DNA é iniciada nas origens de replicação em procariotos. As proteínas se ligam à origem (oriC), onde separam os dois filamentos da dupla-hélice e recrutam componentes do replissomo para as duas forquilhas de replicação.
A replicação do DNA em procariotos e eucariotos utiliza um mecanismo semiconservativo e emprega a síntese de filamentos contínuo e descontínuo.
O DNA é replicado durante a fase S do ciclo celular.
Telômeros e telomerase: termino da replicação: A síntese contínua no
filamento leading pode prosseguir até a ponta do molde. Entretanto, a síntese do filamento descontínuo necessita de primers à frente do processo; assim, quando o último primer é removido, faltam sequências no final daquele filamento. A cada ciclo de replicação subsequente, o telômero continuaria a encurtar, até que finalmente seriam perdidas informações codificantes essenciais. A solução envolve a adição de múltiplas cópias de uma sequência não codificadora simples ao DNA nas pontas do cromossomo. A telomerase carreia uma molécula de RNA curta, que atua como um molde para a adição de uma sequência de DNA complementar. Além de prevenir a erosão do material genético após cada rodada de replicação, os telômeros preservam a integridade cromossômica por meio da associação com proteínas para formar capuzes protetores.
8. RNA| transcrição e processamento
Os genes de eucariotos superiores normalmente são compostos
por segmentos denominados éxons (que se referem às regiões expressas), que codificam partes das proteínas, e segmentos denominados íntrons (que se referem às regiões intercalares), que separam os éxons. Uma máquina biológica (denominada spliceossomo) remove os íntrons e une os éxons, para produzir um RNA maduro que contém a informação contínua necessária para sintetizar uma proteína. Para utilizar a informação, uma cópia de RNA do gene deve ser sintetizada em um processo denominado transcrição. A primeira etapa é copiar (transcrever) a informação em um filamento de RNA com a utilização do DNA como um molde. Em procariotos, a informação no RNA codificador de proteína é quase imediatamente convertida em uma cadeia de aminoácidos (proteína) por meio de um processo denominado tradução. Em eucariotos, a transcrição e a tradução são separadas espacialmente: a transcrição ocorre no núcleo e a tradução no citoplasma. Um tipo de RNA totalmente processado, denominado RNA mensageiro (mRNA), é o intermediário na síntese das proteínas.
As interações do DNA e do RNA ocorrem por meio do pareamento de bases complementares e da ligação de diversas proteínas a sítios específicos no DNA ou no RNA.
Em eucariotos, o RNA é sintetizado no núcleo e em seguida se movimenta para o citoplasma, onde as proteínas são sintetizadas. Portanto, o RNA é um bom candidato para ser um intermediário na transferência de informação entre o DNA e a proteína.
O RNA apresenta o açúcar ribose em seus nucleotídios, o RNA (unifilamentar ) é mais flexível e consegue formar uma variedade muito maior de formas moleculares tridimensionais complexas do que o DNA bifilamentar consegue. A base pirimidínica uracila (abreviada U) está presente em lugar da timina. A capacidade de U parear-se tanto com A quanto com G é o principal motivo pelo qual o RNA consegue formar estruturas extensas e complicadas. O RNA pode catalisar reações biológicas.
RNA mensageiro (mRNA), atuam como o intermediário que transmite a informação do DNA para a proteína. RNA funcional não codifica informação para produzir proteínas. Em vez disso, o próprio RNA é o produto funcional final.
As moléculas de RNA transportador ou de transferência (tRNA) são responsáveis por transportar o aminoácido correto até o mRNA no processo de tradução. As moléculas de RNA ribossômico (rRNA) são os principais componentes dos ribossomos, que são grandes máquinas macromoleculares que guiam a montagem da cadeia de aminoácidos pelos mRNA e tRNA.
Os pequenos RNA nucleares (snRNA) são parte de um sistema que processa adicionalmente os transcritos de RNA nas células eucariotas.
MicroRNA (miRNA) apresentam um papel amplo na regulação da quantidade de proteínas produzidas por muitos genes eucarióticos Os pequenos RNA de interferência (siRNA) e os RNA de interação piwi (piRNA) auxiliam na proteção da integridade dos genomas de plantas e de animais.
O RNA é produzido por meio de um processo que copia a sequência de nucleotídios do DNA. Diz-se que o DNA é transcrito em RNA, e o RNA é denominado transcrito. A transcrição depende do pareamento complementar de bases. Cada ribonucleotídio é posicionado oposto à sua base complementar pela enzima RNA polimerase. Durante a síntese, o crescimento do RNA é sempre no sentido 5′ para 3′; fato de o RNA ser sintetizado de 5′ para 3′ significa que o filamento-molde deve estar orientado de 3′ para 5′. A sequência de nucleotídios no RNA deve ser a mesma daquela no filamento não molde do DNA, exceto pelo fato de que as T são substituídas por U. O filamento não molde do DNA é denominado filamento codificador. Filamento do DNA está na orientação de 3′ para 5′ e o RNA é sintetizado no sentido 5′ para 3′.
Iniciação: Em procariotos, a RNA polimerase normalmente se liga a uma sequência de DNA específica, denominada promotor, na região reguladora 5′. A RNA polimerase bacteriana que procura no DNA uma sequência promotora é denominada holoenzima RNA polimerase. A transcrição tem início em procariotos quando a subunidade σ da holoenzima RNA polimerase reconhece as regiões —10 e —35 no promotor de um gene. Alongamento: Na medida em que a cadeia de RNA é alongada em sua extremidade 3′, a extremidade 5′ é adicionalmente liberada da polimerase. Os pares de bases complementares são quebrados no ponto de saída, liberando o um filamento único. Término: O alongamento prossegue até que a RNA polimerase reconhece sequências de nucleotídios especiais que atuam como um sinal em relação ao término da cadeia. No mecanismo intrínseco, o término é direto. O segundo tipo de mecanismo de término requer o auxílio de uma proteína denominada fator rho, essa proteína reconhece as sequências de nucleotídios que atuam como sinais de término para a RNA polimerase. O término rho-dependente envolve a ligação de rho a rut, a pausa da polimerase e a dissociação mediada por rho do RNA da RNA polimerase.
Em eucariotos: A RNA polimerase I transcreve os genes de rRNA (excluindo o rRNA 5S). A RNA polimerase II transcreve todos os genes codificadores de proteínas, em relação aos quais o transcrito final é o mRNA, e transcreve alguns snRNA. A RNA polimerase III transcreve os pequenos genes de RNA funcional (tais como os genes para tRNA, alguns snRNA e o rRNA 5S). Os promotores eucarióticos são reconhecidos primeiramente pelos fatores
gerais de transcrição (GTF). A função dos GTF é atrair o cerne da RNA polimerase II, de modo que ela seja posicionada para iniciar a síntese de RNA no sítio de início da transcrição. O pré-mRNA eucariótico é extensivamente processado antes de ser transportado como mRNA até o citoplasma para a tradução em proteína. A RNA polimerase II não se liga diretamente ao promotor no DNA, mas, em vez disso, aos GTF, um dos quais reconhece a sequência TATA na maior parte dos promotores eucarióticos . São adicionados um cap em 5′ e uma cauda poli(A) em 3′; os íntrons são removidos e os éxons são unidos. Um gene pode codificar mais de um polipeptídio quando o seu pré-mRA é submetido à recomposição alternativa.
Os snRNA são complementares às sequências consenso nas junções de recomposição, a remoção dos íntrons é catalisada pelos snRNA. A remoção dos íntrons e a união dos éxons são catalisadas por moléculas de RNA. Em eucariotos, os snRNA dospliceossomo catalisam a remoção de íntrons do pré-mRNA. Alguns íntrons são autorremovíveis; nesses casos, o próprio íntron catalisa a sua própria remoção. RNA capazes de catálise são denominados ribozimas.
Os microRNA são importantes reguladores da expressão gênica. A maior parte dos miRNA atua para reprimir a expressão de genes. Os miRNA são processados a partir de transcritos mais longos da RNA pol II. Os siRNA asseguram a estabilidade do genoma, um siRNA silencia o gene que o produz. Utilizado para desativar elementos genéticos indesejáveis que se inserem no genoma.miRNA e siRNA, associam-se aos complexos de silenciamento induzidos por RNA (RISC) e têm por alvo o mRNA celular complementar para a repressão (no caso do miRNA) ou para a destruição (no caso do siRNA). siRNA são derivados do mesmo gene, enquanto miRNA advêm de um gene diferente.
Os RNA curtos gerados durante a resistência viral e o silenciamento gênico associados aos dsRNA ou transgenes injetados atualmente são denominados coletivamente pequenos RNA de interferência.
9. Proteínas e sua síntese
A replicação (a síntese do DNA) e a transcrição (a síntese de uma cópia do RNA de uma parte do DNA). A tradução (a síntese de um polipeptídio direcionada pela sequência de RNA). As moléculas de RNA transportador, ou de transferência (tRNA), são os adaptadores que traduzem o códon de três nucleotídios no mRNA em um aminoácido correspondente, que é trazido pelo tRNA até o ribossomo no processo de tradução. Os RNA ribossômicos (rRNA) são os principais componentes dos ribossomos, que são grandes complexos macromoleculares que juntam aminoácidos para formar a proteína cuja sequência é codificada em um mRNA específico.
Uma proteína é um polímero composto por monômeros denominados aminoácidos. Nas proteínas, os aminoácidos são unidos por ligações covalentes denominadas ligações peptídicas. A sequência linear dos aminoácidos em uma cadeia de polipeptídios constitui a estrutura primária da proteína. Regiões locais da cadeia de polipeptídios se dobram em formas específicas, denominadas estrutura secundária da proteína. A estrutura terciária é produzida pelo dobramento da estrutura secundária. Algumas proteínas apresentam estrutura quaternária: uma referida proteína é composta por dois ou mais polipeptídios dobrados em separado, também denominados subunidades, unidos por ligações fracas. Muitas proteínas são estruturas compactas; elas são denominadas proteínas globulares (enzimas e os anticorpos). As proteínas com forma linear, denominadas proteínas fibrosas, são componentes importantes de estruturas. A forma específica de uma proteína possibilita que ela realize uma função específica na célula. Cada enzima apresenta um bolsão denominado sítio ativo, ao qual seu substrato ou substratos conseguem se adaptar.
Código genético: Os genes de algum modo eram responsáveis pela função das enzimas, e cada gene aparentemente controlava uma enzima.
Código com três letras, ou trinca (as palavras possíveis excedem
consideravelmente as 20 necessárias para denominar os aminoácidos comuns). Em relação a um código não sobreposto, os aminoácidos consecutivos são especificados por palavras-código consecutivas (códons). Para que o código seja degenerado, alguns dos aminoácidos
devem ser especificados por no mínimo dois ou mais trincas diferentes. O código é lido a partir de um ponto de início fixo e continua até o término da sequência codificadora. O código genético é universal. Alguns códons absolutamente não especificam um aminoácido, são códons de parada ou término.
Cada aminoácido se torna unido a um tRNA específico, que em seguida transporta aquele aminoácido até o ribossomo, o complexo molecular que ligará o aminoácido a um polipeptídio em crescimento. A alça intermediária de cada tRNA é denominada alça do anticódon, tendo em vista que ela transporta uma trinca de nucleotídios denominada anticódon. Essa sequência é complementar ao códon para o aminoácido transportado pelo tRNA. Diz-se que o código genético é degenerado porque em muitos casos, mais de um códon é atribuído a um único aminoácido; além disso, diversos códons conseguem parear com mais de um anticódon (pareamento oscilante).
A tarefa dos tRNA e do ribossomo é traduzir a sequência de códons de nucleotídios no mRNA na sequência de aminoácidos na proteína. O ribossomo é composto por uma subunidade pequena e uma grande, cada uma composta por RNA (denominado RNA ribossômico ou rRNA) e proteínas. O ribossomo reúne os outros importantes participantes na síntese proteica — as moléculas de tRNA e mRNA — para traduzir a sequência de nucleotídios de um mRNA na sequência de aminoácidos de uma proteína. O centro decodificador na subunidade 30S assegura que apenas os tRNA que carreiam anticódons que correspondem ao códon (denominados tRNA cognatos) serão aceitos no sítio A. O centro peptidiltransferase na subunidade 50S é o sítio no qual a formação da ligação peptídica é catalisada. A subunidade ribossômica maior atua como uma ribozima para catalisar a formação da ligação peptídica.
Três proteínas — IF1, IF2 e IF3 (de fator de iniciação) — são necessárias para a iniciação correta. O ciclo continua até que o códon no sítio A seja um dos três códons de parada: UGA, UAA ou UAG.
Supressores: são mutações em genes que codificam tRNA e são conhecidas como supressoras do tRNA. Essas mutações alteram as alças do anticódon de tRNA específicos de tal modo que um tRNA se torna capaz de reconhecer um códon de parada no mRNA.
O proteoma é o conjunto completo de proteínas que pode ser expresso pelo material genético de um organismo. O proteoma é enriquecido por dois processos celulares: a recomposição alternativa do pré-mRNA e a modificação pós-tradução das proteínas.
Eventos pós tradução: todas as proteínas recém-sintetizadas precisam se dobrar corretamente e os aminoácidos de algumas proteínas precisam ser quimicamente modificados.
Modificação pós-tradução das cadeias laterais de aminoácidos. Duas das modificações pós-tradução mais comumenteencontradas — a fosforilação e a ubiquitinação.
Direcionamento de proteinas: uma proteína recém-sintetizada contém uma sequência curta que a direciona para o local ou compartimento celular correto.
11. Regulação da expressão gênica em bactérias e vírus
O controle da expressão gênica é regulado primariamente por proteínas de ligação ao DNA que reconhecem sequências de controle específicas dos genes.
12. Regulação da expressão gênica em eucariotos
Com frequência, muitas proteínas de ligação ao DNA atuam sobre um interruptor único, com muitos interruptores separados por gene, e as sequências reguladoras desses interruptores com frequência estão localizadas longe dos promotores. O acesso aos promotores gênicos eucarióticos é restringido pela cromatina. A regulação gênica ocorre em muitos níveis, incluindo o nível do mRNA (por meio de alterações na recomposição ou na estabilidade do mRNA) e após a tradução (por meio de modificações das proteínas). A maior parte da regulação caracterizada até o momento ocorre no nível da transcrição gênica; o DNA eucariótico é compactado em nucleossomos, formando a cromatina, enquanto o DNA bacteriano não apresenta nucleossomos. Em eucariotos, a estrutura da cromatina é dinâmica e é um ingrediente essencial na regulação gênica. O maquinário de transcrição (incluindo a RNA polimerase II e os fatores gerais de transcrição associados) não consegue se ligar ao promotor na ausência de outras proteínas reguladoras, a estrutura da cromatina normalmente precisa ser alterada para ativar a transcrição eucariótica. A herança dos estados da cromatina é um tipo de herança que não envolve diretamente a sequência de DNA; ela proporciona um meio de regulação epigenética. A RNA polimerase II deve sintetizar RNA e coordenar os eventos únicos de processamento especiais de eucariotos.
A regulação gênica eucariótica deve ser capaz de assegurar que a expressão da maior parte dos genes no genoma esteja desligada em qualquer momento enquanto ocorre a ativação de um subgrupo de genes. Geramilhares de padrões de expressão gênica.
O primeiro conjunto de proteínas é o grande complexo de RNA polimerase II e os fatores gerais de transcrição. Para iniciar a transcrição, essas proteínas interagem com sequências reguladoras de ação cis no DNA denominadas elementos proximais do promotor, próximas do promotor de um gene. O segundo conjunto de proteínas reguladoras é composto por fatores de transcrição que se ligam às sequências reguladoras de ação cis no DNA denominadas acentuadores.
Para modular a transcrição, as proteínas reguladoras apresentam um ou mais dos domínios funcionais a seguir: Um domínio que reconhece uma sequência reguladora no DNA (o sítio de ligação da proteína ao DNA). Um domínio que interage com uma ou mais proteínas do aparato de transcrição (RNA polimerase ou uma proteína associada à RNA polimerase). Um domínio que interage com proteínas ligadas a sequências reguladoras próximas no DNA, de tal
modo que elas possam atuar de modo cooperativo para regular a transcrição. Um domínio que influencia a condensação da cromatina, seja direta ou indiretamente. Um domínio que atua como um sensor das condições fisiológicas dentro da célula. A presença de acentuadores localizados a uma distância linear considerável do promotor de um gene eucariótico é típica. Ligação de proteínas de ligação ao DNA sequência-específicas a regiões fora dos promotores dos genes-alvo é uma característica comum da regulação da transcrição eucariótica. Muitas proteínas eucarióticas reguladoras de transcrição são proteínas modulares, que apresentam domínios separados para a ligação ao DNA, ativação ou repressão e interação com outras proteínas.
 A atividade das proteínas reguladoras da transcrição eucariótica com frequência é controlada por interações com outras proteínas. Os eucariotos em geral apresentam o maquinário regulador da transcrição e mecanismos em comum.
Os ativadores eucarióticos recrutam a RNA polimerase II para promotores gênicos por meio de dois mecanismos importantes. Os ativadores podem interagir com subunidades dos complexos proteicos que atuam no início da transcrição e em seguida os recrutam para o promotor. Em segundo lugar, os ativadores podem recrutar proteínas que modificam a estrutura da cromatina, possibilitando à RNA polimerase II e a outras proteínas o acesso ao DNA. Em leveduras e em eucariotos multicelulares, os padrões de expressão gênica específicos do tipo celular são regulados por combinações de fatores de transcrição que interagem.
Um segundo mecanismo que influencia a transcrição gênica em eucariotos modifica a estrutura da cromatina local ao redor das sequências gênicas reguladoras. 
Três mecanismos importantes para alterar a estrutura da cromatina: Movimentação dos nucleossomos ao longo do DNA, também denominada remodelagem da cromatina. A transcrição é reprimida quando o promotor e as sequências flanqueadoras estão enrolados em um nucleossomo, o que evita o início da transcrição pela RNA pol II. Portanto, a ativação da transcrição requer que os nucleossomos sejam deslocados para longe do promotor. Contrariamente, quando a repressão gênica é necessária, os nucleossomos são alterados para
uma posição que evita a transcrição. (altera a densidade ou a posição do nucleossomo); Modificação das histonas no cerne do nucleossomo. a acetilação de histonas, em conjunto com outras modificações de histonas, influencia a ligação das proteínas reguladoras ao DNA. Contrariamente à acetilação, a adição de grupos metil pode ativar ou reprimir a expressão gênica. Enquanto a acetilação das histonas atua diretamente para reduzir a densidade da cromatina e ativar a expressão gênica, a metilação de aminoácidos específicos das histonas cria sítios de ligação para proteínas que ativam ou reprimem a expressão gênica; Substituição das histonas comuns em um nucleossomo por variantes de histonas, podem substituir as histonas de consenso que já foram montadas nos nucleossomos.
A estrutura da cromatina é herdada de uma geração celular para outra geração celular, tendo em vista que existem mecanismos para replicar as marcas epigenéticas associadas juntamente com o DNA. Desse modo, a informação inerente nas modificações de histonas e os padrões de metilação do DNA existentes atuam para reconstituir a estrutura da cromatina local que existia antes da síntese do DNA e da mitose. Contrariamente, as variantes das histonas podem ser
utilizadas para alterar rapidamente a cromatina em uma via independente da replicação.
A ligação de múltiplas proteínas reguladoras aos múltiplos sítios de ligação em um acentuador pode catalisar a formação de um acentuassomo, um grande complexo proteico que atua sinergicamente para ativar a transcrição. Uma característica dos acentuadores é que eles podem ativar a transcrição quando estão localizados a grandes distâncias do promotor.
Isoladores de bloqueio de acentuador: Quando posicionados entre um acentuador e um promotor, os isoladores de bloqueio de acentuador evitam que o acentuador ative a transcrição naquele promotor. São um componente fundamental de um fenômeno denominado imprinting genômico.
Os acentuadores eucarióticos podem atuar a grandes distâncias para modular a atividade do aparato de transcrição. Os acentuadores contêm sítios de ligação para muitos fatores de transcrição, que se ligam e interagem cooperativamente. Essas interações resultam em uma
diversidade de respostas, incluindo o recrutamento de coativadores adicionais e a remodelagem da cromatina.
A alteração do tipo reprodutivo é controlada por meio da recombinação de cassetes de DNA. O silenciamento gênico é um efeito de posição, que depende da vizinhança na qual a informação genética está localizada.
Determinadas regiões cromossômicas estão agrupadas em uma cromatina altamente condensada, denominada heterocromatina. Outros domínios estão acondicionados em uma
cromatina menos condensada, denominada eucromatina. Após a divisão celular, as regiões que formam a heterocromatina permanecem condensadas, especialmente ao redor dos centrômeros e dos telômeros (denominada heterocromatina constitutiva), enquanto as regiões que formam a eucromatina se tornam menos condensadas. A principal distinção entre a heterocromatina e a eucromatina é que a primeira contém poucos genes, enquanto a última é rica em genes. A expressão de um gene pode ser reprimida em virtude de sua posição no cromossomo, em vez de por uma mutação na sequência de seu DNA. O silenciamento epigenético pode ser herdado de uma geração celular para a próxima. Pode-se imaginar que a difusão da heterocromatina para regiões gênicas ativas pode ser desastrosa para um organismo. Para evitar esse possível desastre, o genoma contém elementos de DNA denominados isoladores de barreira, que previnem a difusão da heterocromatina por meio da
criação de um ambiente local que não é favorável à formação de heterocromatina.
Imprinting materno, a cópia do gene derivada da mãe é inativa. Imprinting paterno, a cópia paterna é inativa. A consequência do imprinting parental é que os genes imprintados são expressos como se fossem a única cópia do gene presente na célula, embora existam duas. O imprinting genomico requer isoladores.
O número de cromossomos sexuais X e Y difere entre os sexos, com as fêmeas de mamíferos apresentando dois cromossomos X e os machos apenas um. Esse desequilíbrio de dosagem é corrigido por meio de um processo denominado compensação de dose, que torna a quantidade da maior parte dos produtos gênicos das duas cópias do cromossomo X no sexo feminino equivalente à dose única do cromossomo X no sexo masculino. Em mamíferos, a equivalência de doses é alcançada por meio da inativação aleatória de um dos dois cromossomos X em cada célula em um estágio inicial no desenvolvimento. O cromossomo inativado, denominado corpúsculo de Barr, pode ser observado no núcleo como uma estrutura heterocromática altamente condensada e fortemente corada. A inativação do cromossomo X é um exemplo de herança epigenética. O imprinting genômico e a inativação do X são exemplosde expressão monoalélica.
14. Genomas e genômica
A sequência de DNA do genoma é o ponto de início para todo um novo conjunto de análises
direcionadas à compreensão da estrutura, da função e da evolução do genoma e de seus componentes.
Bioinformática, a análise do conteúdo das informações de genomas inteiros. Essas informações incluem os números e os tipos de genes e produtos gênicos, bem como a localização, o número e os tipos de sítios de ligação no DNA e no RNA que possibilitam aos produtos funcionais serem sintetizados na ocasião e no local corretos.
Genômica comparativa, que considera os genomas de espécies relacionadas de modo próximo e distante a partir de uma percepção evolutiva.
Genômica funcional, a utilização de uma diversidade de métodos em expansão, incluindo genética reversa, para compreender a função dos genes e das proteínas nos processos biológicos. 
A caracterização de genomas inteiros é fundamental para a compreensão de todo o conjunto de informação genética subjacente à fisiologia e ao desenvolvimento dos organismos vivos e para a descoberta de novos genes, tais como aqueles que apresentam papéis em doenças genéticas humanas.
A abordagem é (1) quebrar as moléculas de DNA de um genoma em milhares a milhões de pequenos segmentos sobrepostos mais ou menos aleatórios; (2) ler a sequência de cada pequeno segmento; (3) encontrar, de modo computadorizado, a sobreposição entre os pequenos segmentos na qual suas sequências são idênticas; e (4) continuar a realizar a sobreposição de peças cada vez maiores até que todos os pequenos segmentos estejam ligados. A sequência do genoma atua como um padrão ou uma referência à qual outras sequências podem ser comparadas, e pode ser analisada para determinar a informação codificada no DNA, tal como o inventário dos RNA e polipeptídios codificados. O problema-chave na compilação de uma sequência precisa de um genoma é obter leituras de sequências curtas e relacioná-las entre si por meio da identidade de sequência para construir uma sequência de consenso de um genoma inteiro. O problema é que os genomas complexos de plantas e animais estão repletos de tais sequências repetitivas. Essas sequências repetitivas interferem com a produção de sequências contigs precisas. O problema é resolvido pelo
sequenciamento shotgun de genoma inteiro (WGS) com a utilização de leituras de pontas pareadas. A genômica comparativa também pode revelar como os genomas foram alterados no curso da evolução e como essas alterações podem estar relacionadas com diferenças na fisiologia, na anatomia ou no comportamento das espécies.
16. Mutação, reparo e recombinação
Dois processos principais são responsáveis pela variação genética: mutação e recombinação. A mutação é uma alteração na sequência de DNA de um gene. A recombinação é o desfecho de processos celulares que causam o agrupamento de alelos de diferentes genes em novas combinações. O termo mutação abrange uma ampla gama de tipos de alterações. Essas alterações variam desde a simples permuta de um par de bases por outro, até o desaparecimento de um cromossomo inteiro.
O termo mutação de ponto refere-se tipicamente à alteração de um único par de bases do DNA ou de um pequeno número de pares de bases adjacentes. Os dois tipos principais de mutação de ponto no DNA são as substituições de bases(transições e transversões) e as inserções ou
deleções de bases. Uma transição é a substituição de uma base por outra base da mesma categoria química. Uma transversão é o oposto – a substituição de uma base de uma categoria química por uma base da outra. As mutações de inserção ou deleção são de fato inserções ou deleções de pares de nucleotídios; Coletivamente, elas são denominadas mutações indel. A mais simples dessas mutações é a adição ou a deleção de um único par de bases.
Mutações sinônimas: A mutação altera um códon de um aminoácido por outro códon desse mesmo aminoácido. As mutações sinônimas em éxons também são denominadas mutações silenciosas; Mutações de sentido trocado: O códon de um aminoácido é alterado por um códon de outro aminoácido. As mutações de sentido trocado por vezes são denominadas mutações não sinônimas; Mutações sem sentido: O códon de um aminoácido é alterado para um códon de término de tradução(fim).
A adição ou a deleção de um único par de bases do DNA altera a matriz de leitura do restante do processo de tradução, a partir do sítio da mutação do par de bases até o próximo códon de fim na nova matriz de leitura. Portanto, essas lesões são denominadas mudança de matriz de leitura.
Consequências moleculares das mutações de ponto em uma região não codificadora: as consequências funcionais de qualquer mutação de ponto em tal região dependem do fato de a mutação abolir (ou criar) m sítio de ligação. As mutações que comprometem esses sítios apresentam o potencial de alterar o padrão de expressão de um gene ao alterar a quantidade do produto expresso em uma determinada ocasião ou em um determinado tecido ou ao alterar a resposta a determinados estímulos ambientais.
 É importante distinguir a ocorrência de uma mutação gênica – ou seja, uma alteração na sequência de DNA de um determinado gene – e a detecção de tal evento no nível fenotípico.
Muitas mutações de ponto dentro das sequências não codificadoras evocam pouca ou nenhuma alteração fenotípica; essas mutações estão localizadas entre os sítios de ligação ao DNA para proteínas reguladoras. Tais sítios podem ser funcionalmente irrelevantes ou outros sítios dentro do gene podem duplicar a sua função.
 As mutações espontâneas são mutações de ocorrência natural e surgem em todas as células. As mutações induzidas surgem por meio da ação de determinados agentes denominados mutágenos, que aumentam a taxa na qual as mutações ocorrem.
A mutação é um processo aleatório. Qualquer alelo em qualquer célula pode sofrer mutação em qualquer ocasião.
Mecanismos de mutações espontâneas: Erros na replicação do DNA- Transições e transversões. Determinados tipos de erros de replicação podem levar a mutações indel; Lesões espontâneas: as lesões espontâneas mais frequentes resultam da depurinação e desaminação. Bases danificadas de modo oxidativo representam um terceiro tipo de lesão espontânea que gera mutações.
Um mecanismo comum responsável por uma diversidade de doenças genéticas é a expansão de uma repetição de três pares de bases. Por esse motivo, elas são denominadas doenças por repetição de trinucleotídios. O mecanismo proposto em relação à geração dessas repetições é o deslize na replicação, que ocorre no período da síntese de DNA. Outras doenças, tais como a doença de Huntington , também foram associadas à expansão das repetições de trinucleotídios em um gene ou em suas regiões reguladoras.
Base molecular das mutações induzidas: Os mutágenos induzem mutações por meio de no mínimo três mecanismos diferentes. Eles podem substituir uma base no DNA, alterar uma base de modo que ela realize especificamente o pareamento errôneo com outra base ou danificar uma base de modo que ela não consiga mais parear com qualquer base sob condições normais. Os mutágenos induzem mutações por meio de uma diversidade de mecanismos. Alguns mutágenos mimetizam bases normais e são incorporados ao DNA, onde podem parear de modo incorreto. Outros danificam as bases e causam malpareamento específico ou destroem o pareamento, causando o não reconhecimento de bases. [Incorporação de análogos de bases. Malpareamento específico. Agentes intercalares (agentes alquilantes ). Agentes intercalares formam outra classe importante de modificadores de
DNA. Danos a bases.]
Mecanismos biológicos de reparo: revisão das DNA polimerases que replicam o DNA como parte do replissomo. Reversão direta de DNA danificado. Reparo por excisão da base ou do nucleotídeo.
 Reparo pós-replicação - Reparo de malpareamento: O sistema de reparo de malpareamento corrige erros na replicação que não são corrigidos pela função de revisão da DNA polimerase replicativa. O reparo é restrito ao filamento recém-sintetizado, que é reconhecidopelo maquinário de reparo em procariotos, porque não tem um marcador de metilação; Reparo propenso a erro - Síntese de DNA translesão: A denominação SOS tem origem na ideia de que esse sistema é induzido como uma resposta de emergência para prevenir a morte celular na presença de dano significativo ao DNA. As polimerases eucarióticas contribuem para um mecanismo de tolerância a danos, denominado síntese de DNA translesão, que se assemelha ao sistema de bypass SOS. Na síntese translesão, polimerases de bypass são recrutadas para as forquilhas de replicação que pararam em virtude do dano no filamento-molde. As polimerases de bypass introduzem erros no período da síntese, que podem persistir e levar à mutação, ou que podem ser corrigidos por meio de outros mecanismos, tais como o reparo de malpareamento; Reparo de quebras bifilamentares : se não reparadas, as quebras bifilamentares podem causar uma diversidade de aberrações cromossômicas, resultando em morte celular ou um estado pré-canceroso. Entretanto a produção de quebras bifilamentares é uma característica integrante de alguns processos celulares normais que necessitam de rearranjos de DNA. Um exemplo é a recombinação meiótica, tendo em vista que uma quebra bifilamentar inicia o crossing over. Dois mecanismos de reparo são a junção de extremidades não homólogas e recombinação homóloga.
As mutações que promovem o câncer estão classificadas em uma de algumas categorias importantes: aquelas que aumentam a capacidade de uma célula de proliferar; aquelas que diminuem a suscetibilidade de uma célula a uma via suicida, denominada apoptose; ou aquelas que aumentam a taxa de mutações geral da célula ou a sua longevidade, de modo que todas as mutações, incluindo aquelas que encorajam a proliferação ou a apoptose, apresentam maior probabilidade de ocorrência.
17. Alterações cromossômicas em grande escala
Em termos mais amplos, as mutações gênicas são definidas como alterações que ocorrem dentro de um gene, enquanto as mutações cromossômicas são alterações em uma região do cromossomo que engloba múltiplos genes. Muitas mutações cromossômicas causam anormalidades na célula e na função do organismo. A maior parte dessas anormalidades tem origem em alterações no número ou na posição dos genes. Em alguns casos, uma mutação cromossômica resulta da quebra do cromossomo. Se a quebra ocorre dentro de um gene, o resultado é a ruptura funcional daquele gene. Dividiremos as mutações cromossômicas em dois grupos: alterações no número de cromossomos e alterações na estrutura cromossômica.
Alterações no número de cromossomos: alterações em conjuntos completos de cromossomos, que resultam em uma condição denominada euploidia aberrante e alterações em partes dos conjuntos de cromossomos, que resultam em uma condição denominada aneuploidia. 
Os organismos com múltiplos do conjunto cromossômico básico (genoma) são denominados euploides. Os poliploides são organismos que apresentam mais de dois conjuntos de cromossomos. Um membro de uma espécie normalmente diploide que apresenta apenas um conjunto de cromossomos (n) é denominado monoploide, para que seja distinguido de um membro de uma espécie normalmente haploide (também ).
Monoploides: abelhas, vespas e formigas machos se desenvolvem por meio de partenogênese. Entretanto, na maior parte das outras espécies, zigotos monoploides falham em se desenvolver. O motivo é que praticamente todos os membros de uma espécie diploide carreiam um número de mutações recessivas deletérias, denominadas em conjunto carga genética.
Poliploides: a poliploidia é muito comum em plantas, porém é mais rara em animais. Poliploides com frequência são maiores e apresentam partes componentes maiores do que os seus correlatos diploides.
Devemos distinguir entre os autopoliploides, que apresentam múltiplos conjuntos cromossômicos que se originam dentro de uma espécie, e os alopoliploides, que apresentam
conjuntos de duas ou mais espécies diferentes. Os poliploides com números ímpares de conjuntos cromossômicos, tais como os triploides, são estéreis ou altamente inférteis, porque seus gametas e sua descendência são aneuploides.
Um aneuploide é um organismo cujo número de cromossomos difere daquele do tipo selvagem em parte de um conjunto cromossômico. Em relação aos autossomos em organismos diploides, o aneuploide 2n + 1 é trissômico (A combinação XXY resulta na síndrome de Klinefelter, trisomia do 21 resulta na síndrome de Down, a trissomia do cromossomo 13 (síndrome de Patau) e a trissomia do cromossomo 18 (síndrome de Edwards), 2n — 1 é monossômico (síndrome de Turner, representada como XO. ) e 2n — 2 é nulissômico. Em haploides, n + 1 é dissômico. A causa da maior parte das aneuploidias é a não disjunção no curso da meiose ou da mitose. Assim como a maior parte das mutações gênicas, ela é um
exemplo de uma falha ao acaso de um processo celular básico. Os crossovers são um componente necessário do processo de disjunção normal. De algum modo, a formação de um quiasma ajuda a manter um bivalente unido e assegura que as duas díades irão se dirigir
para os polos opostos.
Balanço gênico: Em um euploide, a razão de genes em qualquer cromossomo com relação aos genes em outros cromossomos é sempre 1:1, independentemente de estarmos considerando um monoploide, diploide, triploide ou tetraploide. Contrariamente, em um aneuploide, a razão de genes no cromossomo aneuploide em relação aos genes em outros cromossomos difere do tipo selvagem em 50%:50% em relação aos monossômicos e 150% para os trissômicos. A
relação entre o número de cópias de um gene e a quantidade do produto gênico produzida é denominada efeito de dosagem gênica. Se a dosagem relativa de determinados genes for alterada, podem surgir desequilíbrios fisiológicos nas vias celulares.
A aneuploidia é quase sempre deletéria em virtude do desbalanceamento gênico: a razão de genes é diferente daquela em euploides e essa diferença interfere na função normal do genoma.
As alterações na estrutura dos cromossomos, denominadas rearranjos, envolvem diversas classes de eventos importantes. Um segmento cromossômico pode ser perdido, constituindo uma deleção, ou duplicado, para formar uma duplicação. A orientação de um segmento dentro do cromossomo pode ser revertida, constituindo uma inversão. Ou um segmento pode ser movido para um cromossomo diferente, constituindo uma translocação. A quebra do DNA é uma causa importante de cada um desses eventos. Outra causa importante de rearranjos é o crossing over entre segmentos de DNA repetitivo (duplicado). Esse tipo de crossing over é denominado recombinação homóloga não alélica (NAHR).
Os rearranjos desbalanceados alteram a dosagem gênica de um segmento cromossômico. As duas classes simples de rearranjos desbalanceados são as deleções (perda de parte de um braço cromossômico, pode ser uma deleção intragênica ou deleções multigênicas; as deleções podem ser reconhecidas por meio das alças de deleção e da pseudodominância ) e as duplicações (produzem uma cópia extra de alguma região cromossômica, pode ser duplicação em tandem ou duplicação insercional, outra classe de duplicações tem por base unidades duplicadas que são muito maiores do que as repetições de sequências simples as denominadas duplicações segmentares.) Os rearranjos balanceados alteram a ordem dos genes no cromossomo, mas não removem ou duplicam qualquer DNA. As duas classes simples de rearranjos balanceados são as inversões (um segmento de um cromossomo é cortado, girado e reinserido; se o centrômero estiver fora da inversão, diz-se que a inversão é paracêntrica. As inversões que abrangem o centrômero são pericêntricas. Uma inversão pode não apresentar nenhum efeito sobre os genes, pode romper um gene ou pode fundir partes de dois genes, dependendo do local do ponto de quebra) e as translocações recíprocas (dois cromossomos realizam permuta de fragmentos acêntricos criados por duas quebras cromossômicas simultâneas. As translocações recíprocas heterozigotas são diagnosticadas geneticamente por meio dasemiesterilidade e pela aparente ligação de genes cujos loci normais estão em cromossomos separados. Translocação robertsoniana produz progênie que carrega uma cópia extra quase completa do cromossomo 21, no caso da síndrome de down ).
Aplicações de inversões e translocações: Mapeamento gênico. Síntese de duplicações ou deleções específicas. Variegação por efeito de posição.
2. Herança monogênica
Gene: unidade no genoma com capacidade trancricional.
Locus: remete a posição de algo.
Alelo: região variável do locus.
Genótipo: conjunto de alelos de um mesmo lócus.
Primeira lei de Mendel (lei da segregação ou lei da pureza dos gametas): na formação dos gametas, os pares de fatores se segregam.
O tipo mais comum de qualquer propriedade de um organismo é denominado tipo
selvagem, o qual é encontrado “no ambiente” ou na natureza. As variantes hereditáveis observadas em um organismo que difere do tipo selvagem são mutantes, organismos que apresentam algum tipo anormal de uma propriedade. A maior parte das populações naturais também apresenta polimorfismos, definidos como a coexistência de dois ou mais fenótipos de uma propriedade biológica razoavelmente comuns. A abordagem genética para a compreensão de uma propriedade biológica é descobrir os genes que a controlam. Uma abordagem para a descoberta dos genes é isolar os mutantes e verificar cada um em relação aos padrões de herança monogênica (proporções específicas da expressão normal e mutante da propriedade nos descendentes). Uma planta com um par de alelosidênticos é denominada homozigota (substantivo homozigose), e uma planta na qual os alelos do par são diferentes é denominada heterozigota (substantivo heterozigose). Um indivíduo pode ser classificado como homozigoto
dominante (tal como Y/Y), heterozigoto (Y/y), ou homozigoto recessivo (y/y). Todas as proporções genéticas de 1:1, 3:1 e 1:2:1 são diagnósticas da herança monogênica e têm por base a segregação igual em um heterozigoto. A herança mendeliana é demonstrada por qualquer segmento de DNA em um cromossomo: por meio dos genes e de seus alelos e por meio de marcadores moleculares não necessariamente associados a qualquer função biológica. A maior parte das mutações que alteram o fenótipo altera a sequência de aminoácidos do produto proteico do gene, resultando em redução ou ausência de função. Os princípios da herança (tais como a lei de segregação igual) podem ser aplicados em duas direções: (1) inferindo os genótipos a partir das proporções fenotípicas e (2) prevendo as proporções fenotípicas a partir de genitores de genótipos conhecidos. Em heredogramas humanos, um distúrbio autossômico recessivo em geral é revelado pelo aparecimento do distúrbio na progênie masculina e feminina de pais não afetados. Heredogramas de distúrbios mendelianos autossômicos dominantes demonstram indivíduos dos sexos masculino e feminino afetados em todas as gerações; eles também demonstram homens e mulheres afetados que transmitem a condição para proporções iguais de seus filhos e suas filhas. As populações de plantas e animais (incluindo seres humanos) são altamente polimórficas. Morfos contrastantes com frequência são herdados como alelos de um gene único. Os padrões de herança com uma representação desigual dos fenótipos em indivíduos dos sexos masculino e feminino permitem localizar os genes envolvidos em um dos cromossomos sexuais.
A base molecular para a produção das cromátides na meiose é a replicação do DNA. As mutações recessivas em geral ocorrem em genes haplossuficientes, enquanto as mutações dominantes com frequência ocorrem em virtude da haploinsuficiência gênica. Em muitos organismos, o sexo é determinado cromossomicamente e, tipicamente, XX é o sexo feminino e XY é o sexo masculino. Os genes no cromossomo X (genes ligados ao X) não apresentam correspondentes no cromossomo Y e demonstram um padrão de herança monogênica que difere nos dois sexos, com frequência resultando em proporções diferentes nas progênies masculina e feminina. Herança holândrica, ligada ao cromossomo Y ou herança restrita ao sexo. 
3. Segregação independente de genes
A segunda lei de Mendel (o princípio de segregação independente) declara que
pares de genes em pares de cromossomos diferentes se distribuem independentemente na meiose. As proporções de 1:1:1:1 e 9:3:3:1 são diagnósticas da distribuição independente em um e dois meiócitos di-híbridos, respectivamente.
A regra do produto estabelece que a probabilidade de eventos independentes
ocorrerem em conjunto é o produto de suas probabilidades individuais. A regra da soma estabelece que a probabilidade de um ou de outro de dois eventos mutuamente exclusivos ocorrer é a soma das suas probabilidades individuais. O autocruzamento repetido leva a um aumento na proporção de homozigotos.
A meiose gera recombinantes, que são produtos meióticos haploides com novas combinações dos alelos carreados pelos genótipos haploides que se uniram para formar o meiócito. Uma frequência de recombinantes de 50% indica que os genes são distribuídos independentemente e que mais provavelmente estão em cromossomos diferentes.
Herança poligênica: Os genes que interagem subjacentes à variação contínua hereditária são denominados poligenes ou loci de traço quantitativo (QTL). (O termo locus de traço quantitativo requer uma definição: quantitativo é mais ou menos sinônimo de contínuo; traço é mais ou menos sinônimo de característica ou propriedade; locus, que literalmente significa local em um cromossomo, é mais ou menos sinônimo de gene.) Os poligenes, ou QTL em relação ao mesmo traço, estão distribuídos por todo o genoma; em muitos casos, estão em cromossomos diferentes e demonstram distribuição independente. A variação e a distribuição dos poligenes pode contribuir para a variação contínua em uma população.
Os fenótipos variantes causados por mutações no DNA de organelas citoplasmáticas em geral são herdados de modo materno e independente dos padrões mendelianos demonstrados pelos genes nucleares.
As populações de organelas que contêm misturas de dois cromossomos geneticamente distintos com frequência demonstram segregação dos dois tipos nas células-filhas na divisão celular. Esse processo é denominado segregação citoplasmática.
Uma das principais funções da meiose é produzir recombinantes, novas combinações de alelos dos genótipos haploides que se uniram para formar o meiócito. A distribuição independente é a principal fonte de recombinantes.
6. Interação Gênica
Alelo dominante: compõe a classe homozigótica distinta da heterozigótica.
Alelo recessivo: compõe a classe homozigotica semelhante a heterozigótica.
Um alelo totalmente dominante será expresso no fenótipo quando apenas uma cópia estiver presente, como em um heterozigoto, enquanto o alelo alternativo será totalmente recessivo. Na dominância completa, o homozigoto dominante não pode ser distinguido do heterozigoto; 
Na haploinsuficiência, uma dose do tipo selvagem não é suficiente para alcançar níveis de função normais.
Mutação nula: produz uma proteína não funcional.
Outro tipo importante de mutação dominante é denominado dominante negativo: geração do variante que altera o funcionamento da forma selvagem da proteína.
Em relação à maior parte dos genes, uma única cópia do tipo selvagem é adequada para a expressão total (os referidos genes são haplossuficientes) e suas mutações nulas são
totalmente recessivas. As mutações prejudiciais de genes haploinsuficientes com frequência são dominantes. Mutações nos genes que codificam unidades em homodímeros ou heterodímeros podem se comportar como dominantes negativas, que atuam por meio de proteínas “espoliadoras”.
Dominância Completa: heterozigoto com fenótipo equivalente a um dos homozigotos.
Dominância Incompleta: heterozigoto distinto. O fenótipo de um heterozigoto é intermediário entre aqueles dos dois homozigotos, em alguma escala de medição quantitativa.
Codominância: a expressão de ambos os alelos de um heterozigoto. (grupos sanguíneos AB0)
O tipo de dominância é determinado pelas funções molecularesdos alelos de um gene e pelo nível investigativo da análise.
Um alelo que é capaz de causar a morte de um organismo é denominado alelo letal. Observa-se que uma mutação recessiva é letal. Genes essenciais são aqueles sem os quais um organismo morre. Em geral, o termo pleiotrópico é utilizado em relação a qualquer alelo que afete diversas propriedades de um organismo. Para verificar se um gene é essencial, o alelo nulo é testado em relação à letalidade.
A síntese química nas células ocorre por meio de vias de etapas sequenciais catalisadas por enzimas. Os genes que codificam as enzimas de uma via específica constituem um subconjunto do genoma funcionalmente interativo.
Quando dois alelos mutantes recessivos independentemente derivados, que produzem fenótipos recessivos semelhantes, não se complementam, eles têm de ser alelos do mesmo
gene.
A proporção de 9:3:3:1 = Nenhuma interação gênica.
A proporção de 9:7 = Genes na mesma via bioquímica a ausência de qualquer função gênica leva à ausência do produto final da via.
A proporção de 9:3:4 = Epistasia recessiva: “predominância sobre”, e se refere à situação na
qual o mutante duplo demonstra o fenótipo de uma mutação, mas não de outra. A mutação que “predomina sobre” é epistática.
A epistasia é inferida quando um alelo mutante de um gene mascara a expressão de um alelo mutante de outro gene e em vez disso expressa o seu próprio fenótipo.
A proporção de 12:3:1 = Epistasia dominante.
Um supressor é um alelo mutante de um gene que reverte o efeito de uma mutação de outro gene, resultando em um fenótipo do tipo selvagem ou próximo do tipo selvagem. A supressão implica que o gene-alvo e o gene supressor normalmente interagem em algum nível funcional em seus estados do tipo selvagem.
Uma mutação modificadora em um segundo locus altera o grau de expressão de um gene mutado no primeiro locus.
Quando dois mutantes únicos viáveis são intercruzados, os mutantes duplos resultantes são letais. A letalidade observada na homozigosidade de dois alelos ao mesmo tempoé denominada letais sintéticos que podem ser considerados uma categoria especial de interação gênica. Eles podem apontar para tipos específicos de interações de produtos gênicos.
A penetrância é definida como a porcentagem de indivíduos com um determinado alelo que exibem o fenótipo associado àquele alelo.
Um organismo pode apresentar um determinado genótipo e ainda assim não expressaria o fenótipo correspondente devido a influência do ambiente,a influência de interação com outros gene e a sutileza do fenótipo mutante.
A expressividade mede o grau no qual um determinado alelo é expresso no nível fenotípico; ou seja, a expressividade mede a intensidade do fenótipo.
Os termos penetrância e expressividade quantificam a modificação do efeito de um gene por meio da variação do ambiente e do background genético; eles medem, respectivamente, a porcentagem de casos nos quais o fenótipo é observado e a sua gravidade.
Complicações da avaliação de heranças monogênicas: Mutações de novo e penetrancia completa (quando há perfeita relação entre genótipos e o fenótipo expresso) e imcompleta (frustação da expectativa da manifestação do fenótipo a partir de um genótipo) e expressividade variável.
*Quantos loci são necessários para a expressão fenotípica: Heranças: monogênica = 1 ; Digênicas=2; Oligogênicas = poucos loci; Poligênicas= vários loci; Multifatorial = poligênica+ambiente.
18. Genética de populações
A genética de populações analisa a quantidade e a distribuição da variação genética nas populações e as forças que controlam essa variação.
Na genética de populações, um locus é simplesmente um local no genoma; ele pode ser um sítio de nucleotídio único ou um segmento de muitos nucleotídios. Os SNP e os microssatélites são os dois tipos de polimorfismos mais comumente estudados na genética de populações.
Podemos definir o pool gênico como a soma total de todos os alelos nos membros reprodutivos de uma população em um determinado momento. Podemos descrever a variação em uma população em termos das frequências genotípicas e alélicas.
Frequência absoluta genotípica: f(AA) + f(Aa) + f(aa) = 1
Frequência relativa genotípica: 
 
 
Frequência relativa alélica: 
Em geral, as frequências (f) genotípicas são:
fA/A = p²
fa/a = q²
fA/a = 2pq
O cruzamento preferencial negativo ou não preferencial ocorre quando indivíduos diferentes
acasalam — ou seja, quando os opostos se atraem.
Os indivíduos são mais aptos a acasalarem com um vizinho do que com outro membro da sua
espécie do lado oposto do continente — ou seja, os indivíduos podem demonstrar isolamento pela distância. O cruzamento preferencial e o isolamento pela distância violam a lei de HardyWeinberg e podem fazer com que as frequências genotípicas desviem-se das expectativas de HardyWeinberg.
O terceiro tipo de desvio no acasalamento é o endocruzamento, ou cruzamento entre parentes. O endocruzamento pode levar a uma redução no vigor e no sucesso reprodutivo, denominada depressão por endocruzamento. O endocruzamento aumenta a frequência de homozigotos em uma população, e pode resultar em uma frequência mais alta de distúrbios genéticos recessivos. O coeficiente de endocruzamento (F) é a probabilidade de que dois alelos em um indivíduo remontem à mesma cópia em um ancestral comum.
As populações biológicas com frequência são ricas em variação genética. Essa diversidade pode ser quantificada por meio de diferentes estatísticas para comparar os níveis de variação entre as populações e as espécies.
Novos alelos na população - Mutação e migração: A mutação é a fonte definitiva de toda a variação genética. O único outro meio para a entrada de nova variação em uma população é por meio de migração ou fluxo gênico, a movimentação de indivíduos (ou gametas) entre as populações.
A alteração nas frequências alélicas entre as gerações em virtude de erro de amostragem é denominada deriva genética aleatória. A deriva genética exerce maior força sobre populações pequenas do que grandes. A probabilidade de que um alelo se torne fixado (ou seja perdido) em uma população por meio de deriva é uma função de sua frequência na população e do tamanho da população. A maior parte das novas mutações neutras é perdida das populações em decorrência de deriva.
Definiremos a seleção natural como o processo por meio do qual os indivíduos com determinadas características hereditárias apresentam maior probabilidade de sobreviver e se reproduzir do que outros indivíduos com ausência dessas características. A seleção direcional, que temos discutido, movimenta a frequência de um alelo em uma direção até que ele alcance a fixação ou seja perdido. A seleção direcional pode ser positiva ou purificadora. A seleção positiva atua para trazer uma nova mutação ou um novo alelo favorável até uma frequência mais alta. A seleção direcional também pode atuar para remover mutações deletérias da população. Esse tipo de seleção é denominado seleção purificadora. Se a classe heterozigota apresenta adaptabilidade mais alta do que qualquer uma das classes homozigotas, a seleção natural então favorecerá a manutenção de ambos os alelos na população. Nesse
caso, o locus está sob seleção balanceadora, e a seleção natural irá movimentar a população até um ponto de equilíbrio, no qual ambos os alelos são mantidos na população. Seleção artificial: nesse caso, os indivíduos com traços que os seres humanos preferem contribuem com mais alelos para o pool gênico do que os indivíduos com os traços não favorecidos. Ao longo do tempo, os alelos que conferem os traços favorecidos aumentam em frequência na população.
Seleção direcional: um fenótipo extremo é favorecido e tem sua frequência aumentada na população. Seleção estabilizadora: tipo mais comum de seleção natural, seleciona os organismos com fenótipo intermediário. Seleção disruptiva: os extremos são favorecidos e os organismos intermediários são eliminados. 
A quantidade de variação genética nas populações representa um equilíbrio entre forças opostas: mutação e migração,que adicionam nova variação, versus deriva e seleção, que removem a variação. A seleção balanceadora também atua para manter a variação nas
populações. Como resultado desses processos, as frequências alélicas podem alcançar valores de equilíbrio, explicando o motivo pelo qual as populações com frequência mantêm altos níveis de variação genética.
19. Herança de traços complexos
Traços tais como a altura, que demonstram uma amplitude de variação contínua e que não se comportam do modo mendeliano simples, são conhecidos como traços quantitativos ou complexos. A hipótese multifatorial propôs que os traços contínuos são regulados por uma combinação de múltiplos loci mendelianos, cada um com um pequeno efeito sobre o traço e por fatores ambientais.
Existem múltiplos fatores genéticos e ambientais que impõem a uma pessoa o risco de desenvolvimento de uma doença. Os indivíduos que apresentam um determinado número de fatores de risco ultrapassarão um limiar e desenvolverão a doença. Geneticistas quantitativos estudam tipicamente apenas um subconjunto, ou amostra, da população total. Podemos quantificar a variação em uma população ao utilizar uma medida estatística denominada variância, uma medida de desvio da média.
Um traço complexo é qualquer traço que não demonstre herança mendeliana simples. Um traço complexo pode ser um traço descontínuo, tal como a presença ou a ausência de
uma condição de doença, ou um traço continuamente variável, tal como a altura em seres humanos. O campo da genética quantitativa estuda a herança de traços complexos com a utilização de algumas ferramentas estatísticas básicas, incluindo a média, a variância e a distribuição normal.
Uma linhagem endocruzada é uma linhagem específica de uma espécie de planta ou animal que foi autofertilizada ou submetida ao cruzamento entre irmãos durante múltiplas gerações, de tal modo que ela se torna homozigota (ou endocruzada) na maior parte de seu genoma.
O fenótipo de um indivíduo em relação a um traço pode ser expresso em termos do seu desvio da média da população. O desvio fenotípico (x) de um indivíduo é composto por duas partes – seu desvio genético (g) e seu desvio ambiental (e).
Os genes que controlam a variação em traços quantitativos (ou complexos) são conhecidos como loci de traço quantitativo ou QTL. O mapeamento de locus de traço quantitativo (QTL) é um procedimento para a identificação das localizações genômicas dos genes (QTL) que controlam a variação em relação aos traços quantitativos ou complexos. O mapeamento de QTL avalia a progênie de cruzamentos controlados em relação aos seus genótipos em marcadores moleculares e em relação aos seus valores de traço. Se os diferentes genótipos em um locus marcador apresentarem diferentes valores médios para o traço, existe então evidência de um QTL próximo do marcador. Após uma região do genoma que contém um QTL ter sido identificada, o QTL pode ser mapeado até genes únicos com a utilização de linhagens congênicas.
O mapeamento de associação é um método para identificação de associações estatísticas entre marcadores moleculares e variação fenotípica em relação a traços complexos. O
desequilíbrio de ligação em uma população entre o locus marcador e uma variante funcional em um gene pode causar a associação. Se marcadores moleculares em todo o genoma estiverem disponíveis, um estudo de associação ampla do genoma (GWA) pode então ser realizado. Estudos de GWA em seres humanos possibilitaram que os geneticistas identificassem centenas de genes que contribuem para os riscos de desenvolvimento de muitas doenças comuns.
Qualquer traço em relação ao qual não podemos inferir diretamente o genótipo a partir do fenótipo é um alvo para a análise genética quantitativa. O desvio aditivo é transmitido dos genitores para a descendência. O desvio aditivo representa a parte herdada do fenótipo no sentido restrito.
15. Genética e genômica do Câncer
Neoplasia: proliferação celular descontrolada que leva ao surgimento de uma massa ou tumor (neoplasma), que ocorre devido a um desequilíbrio entre a proliferação celular e o desgaste celular. Para tornar-se câncer, o neoplasma é maligno, o que significa que ele pode invadir tecidos vizinhos e podem se disseminar ("metastatizar"). Tumores que não invadem ou metastatizam não são cancerosos, mas são referidos como tumores benignos.
Câncer é sempre uma doença genética, pois é causado por alterações nos genes. Hoje podemos falar que também é uma doença epigenética que se refere a modificações herdáveis mas que não alteram a sequência de DNA, mas sim as características da cromatina, alterando assim a expressão de genes. O câncer é hereditário somente quando a mutação ocorre nas células germinativas (mutação herdada), as alterações genéticas são transmitidas de pais para filhos e normalmente são cânceres mais precoses. Muitas formas de câncer apresentam uma incidência mais alta em parentes de pacientes. Em alguns casos essa incidência aumentada é decorrente primariamente da herança de um único gene mutante com alta penetrância. Essas mutações resultam em síndromes de câncer hereditário. 
Mecanismos: Oncogenes ativados em Síndromes de Câncer Hereditário: como exemplo as mutações responsáveis pelo MEN2, que se encontram no gene RET. Indivíduos que herdam uma mutação ativa no RET apresentam chance superior a 60% de desenvolver um tipo específico de carcinoma (medular) de tireoide; A teoria dos Dois Eventos de Inativação de TSGs no Câncer.
Câncer de mama familiar devido a mutações em BRCA1 e BRCA2: Predisposição mendeliana com padrão de herança dominante e alta penetrância. Nessas famílias múltiplos indivíduos são afetados precocemente, com doença bilateral e frequentemente multifocal.
O câncer esporádico: trata-se de uma mutação dos genes de células, adquirida ao longo da vida e que não foram herdadas. Mecanismos: Ativação de oncogenes por mutações pontuais: como exemplo o mutante do gene RAS. A alteração leva à sintese de uma proteina anormal, que estimula continuamente a divisão celular e promove o desenvolvimento de um tumor.; Ativação de oncogenes pela tranlocação de cromossomos: descritas principalmente nos casos de leucemias esporádicas e linfomas, e também, em alguns casos de sarcomas raros do tecido conjuntivo.; Telomerase como um oncogene: a persitência da telomerase é observada em muitos tumores, o que permite que as células do tumor se proliferam indefinidamente.; Perda de TSGs: mutação somática causando perda de função de ambos os alelos de TP53 (mais de 50% dos tumores malignos apresentam mutação neste gene) ou mutações do gene RB1.;
Alterações Citogenéticas: Amplificação gênica: fenômeno no qual muitas cópias adicionais de um segmento do genoma estão presentes na célula, é comum em muitos cânceres. Alterações na análise cromossômica: Duplos diminutos (cromossomos acessórios muito pequenos). Regiões de coloração homogênea (não formam bandas normalmente e contêm cópias amplificadas múltiplas de um determinado segmento de DNA). A amplificação de genes que codificam alvos dos agentes quimioterapicos é um mecanismo para o desenvolvimento de resistência a fármacos em pacientes previamente tratados com quimioterapia.
Base genética: Proto-oncogene: gene que codifica proteínas que estimulam proliferação e diferenciação em células normais. Genes contudores: genes nos quais as mutações causam câncer (Mutações contudoras: são as causadoras de câncer nesses genes. Oncogene ativado: alelo mutante/alterado de um proto-oncogene. Genes supressores de tumor (TSGs): retardam a divisão celular, reparam erros do DNA ou indicam quando deve ocorrer apoptose (provocam câncer quando inativados)).
A iniciação do tumor pode ser causada por diferentes alterações genéticas (Mutações de ativação ou ganho de função. Mutações ectópicas e heterocrônicas dos proto-oncogenes. Tranlocações cromossômicas. Perda de função de ambos os alelos ou mutação negativa dominante de um alelo dos TSGs. Mutações em genes envolvidos no reparo de DNA - Xeroderma pigmentoso: Os portadores não conseguem corrigiros danos na molécula de DNA causados pela luz ultravioleta (UV).
Hipótese dos dois hits de Knudson: o câncer é resultado de mutações acumuladas ao DNA de uma célula. Dois eventos genéticos independentes são necessários para o desenvolvimento de um câncer, ou seja, duas mutações devem inativar cada alelo de um TSGs (Retinoblastoma: o primeiro evento é uma mutação herdada, que é uma mudança na sequência do DNA. O segundo evento pode ser causado por uma variedade de mecanismos genéticos, epigenéticos ou genômicos, embora seja mais frequente uma mutação somática.)
Progressão tumoral: ocorre como resultado do acúmulo de dano genético adicional, através de mutações ou silenciamento epigenético, de genes condutores que codificam a maquinária que repara o DNA danificado e mantém a normalidade citogenética.
A evolução do câncer se baseia em três processos básicos e sua interação dinâmica (Diferentes pressões seletivas (seleção). Variabilidade com vantagem adaptativa (deriva). Diferentes mecanismos mutacionais (mutação)).
Perda de heterozigosidade: é a perda da função normal do alelo de um gene no qual o outro alelo já era inativo. Ocorre quando o alelo funcional remanescente de uma célula somática de um indivíduo se inativa por mutação, assim o TSGs não é mais produzido.
Promoção do câncer por vírus: o material genético do vírus altera a célula ao infecta-la, fazendo-a crescer descontroladamente ou promovem inflamação crônica.
Câncer e o Ambiente: Radiação: a radiação ionizante é conhecida por aumentar o risco de câncer. Todos nós estamos expostos a algum grau de radiação ionizante pela radiação ambiental (que varia muito de um local para outro) e exposição médica. Carcinógenos químicos: especialmente o tabaco, os componentes da dieta, os carcinógenos industriais e os dejetos tóxicos. O caso do câncer e fumantes de cigarro é um exemplo importante de interação entre o ambiente e os fatores genéticos que ou aumentam ou impedem os efeitos carcinogênicos das substâncias química.
Aplicação da genômica para indidualizar a terapia do câncer: Perfis de expressão gênica e Clustering para criar assinaturas: usados para orientar o diagnóstico e o tratamento.; Perfil de expressão gênica no prognóstico do Câncer: cada paciente é único nas variáveis genéticas que carrega, incluindo aquelas variáveis que afetarão o modo como o câncer se desenvolve e como o corpo responde a ele.; Terapia direcionada ao Câncer: a descoberta de genes condutores específicos e suas mutações nos cânceres possibilita trajetórias para o tratamento direcionado e precisamente menos tóxicos. Oncogenes ativados são alvos para a terapia do câncer através de bloqueios diretos da função aberrante.
12. Genética Bioquimica
EIMs são um grupo heterogêneo de defeitos genéticos que afetam a síntese, degradação, processamento e transporte de moléculas no organismo.
Heterogeneidade Alélica: a heterogeneidade genética ocorre comumente por causa da presença de múltiplos alelos em um locus. Em vários casos, existe uma correlação clara genótipo-fenótipo entre um alelo e um fenótipo específicos. Heterogeneidade de Locus: a heterogeneidade genética também é gerada pela associação de mais de um locus a uma condição clínica específica.
Mutações em diferentes de proteinas: Proteínas de manutenção: presentes em praticamente todas as células, têm papéis fundamentais na manutenção da estrutura e função celulares. (As doenças genéticas que acometem estas proteínas raramente causam alterações patológicas em todos os tecidos, são freqüentemente limitadas a um ou poucos tecidos (doença de Tay-Sachs).; Redundância genética: outros genes com sobreposição de atividades biológicas são expressos em um tecido e reduzem a níveis subclínicos o impacto da perda de função do gene mutante.); Proteínas tecido-específicas especiais: produzidas em apenas um tipo celular ou em um número limitado de tecidos celulares, têm funçoes únicas que contribuem para a individualidade das células em que são expressas (na maioria das vezes produz uma doença restrita àquele tecido, embora possam ocorrer manifestações secundárias em outros tecidos. O tecido que expressa a proteína mutante pode não ser acometido pelo processo patológico (caso da fenilcetonúria)).
Doenças que envolvem enzimas: Animoacidopatias: As hiperfenilalaninemias: alterações que levam ao aumento dos níveis plasmáticos de fenilalanina, mais notavelmente a deficiência de fenilalanina hidroxilase ou fenilcetonúria. (Fenilcetonúria (PKU): distúrbio autossômico recessivo do catabolismo da fenilalanina resultante de mutações no gene codificador da PAH, a enzima que converte fenilalanina em tirosina. Triagem Neonatal: o distúrbio é relativamente comum em algumas populações. O tratamento, se iniciado precocemente, é eficiente; sem o tratamento, o retardamento grave é inevitável. Fenilcetonúria Variante e Hiperfenilalaninemia Não-Fenilcetonúria: são resultantes da enzima PAH mutante com alguma atividade residual. Estes pacientes necessitam de dietas com alguma restrição à fenilalanina, mas menor que àquela requerida pelos pacientes com PKU clássica. Fenilcetonúria materna: mulheres com PKU que estejam planejando gravidez devem iniciar dieta pobre em fenilalanina antes da concepção, evitando assim que o efeito teratogênico dos níveis elevados de fenilalanina na circulação materna nao prejudique o neurodesenvolvimento das crianças, que são sempre heterozigotas.) Heterogeneidade alélica e de locus nas hiperfenilalaninemias: Heterogeneidade alélica no gene PAH: devido ao alto grau de heterogeneidade alélica no locus, a maioria dos pacientes PKU na maioria das populações é um heterozigoto composto (eles apresentam dois diferentes alelos causadores da doença). Defeitos no metabolismo da tetraidrobiopterina: defeito genético em qualquer um dos diferentes genes envolvidos na formação ou reciclagem do co-fator de PAH, BH4. Respondividade da tetra-hidrobiopterina nas mutações de PAH: a provisão de grandes quantidades de um co-fator é uma estratégia geral empregada no tratamento de vários erros inatos do metabolismo enzimático. A suplementação de BH4 resulta no aumento da quantidade do cofator que é colocada em contato com a apoenzima PAH mutante. Doenças de armazenamento lipossômico: Uma classe única de enzimopatias: Doença de Tay-Sachs: pertence a um grupo de doenças de armazenamento lisossômico heterogêneas, as gangliosidoses GM2, resultante da incapacidade de degradar um esfingolipídeo, gangliosídeo GM2. Função protéica alterada em razão das modificações pós-traducionais anormais: Perda da Glicosilação. Ganho da glicosilação: mutações que criam novos (anormais) sítios de glicosilação. Perda da função protéica devida à ligação prejudicada ou metabolismo de co-fatores: Ligação prejudicada do Co-fator: homocistinúria decorrente de deficiência de cistationina cintase. Desregulação de uma via biossintética: Porfiria Aguda Intermitente: é uma doença autossômica dominante associada à disfunção neurológica intermitente. O defeito primário na porfiria intermitente aguda é a deficiência de porfobilinogênio desaminase, uma enzima da via biossintética de heme.
Defeitos em proteínas receptoras: Hipercolesterolemia Familiar: Uma hiperlipidemia genética: Mutações no receptor de LDL: é herdada como uma característica autossômica semidominante. Classes de mutações: Classe 1: são alelos nulos que impedem a síntese de qualquer receptor detectável. Classes 2, 4 e 6: definem características do polipetídeo cruciais à sua localização subcelular. Classe 3: os receptores alcançam a superfície celular, mas são incapazes de se ligar à LDL. Classe 4: comprometem a localização do receptor na depressão revestida, e assim a LDL ligada não é internalizada. Classe 5: são alelos deficientes em reciclagem | Protease PCSK9 é um alvo potencial de fármacos para diminuir o colesterol LDL: Mutações de sentido errado geradoras de ganho de função no gene codificador da protease PCSK9 foram identificadas como uma causa rara de hipercolesterolemia familial dominante autossômica. A atividade