Farmacologia dos agentes antibacterianos

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Michelle Stapf - TXXII
Farmacologia dos agentes antibacterianos 
 INTRODUÇÃO 
 
• Origem dos principais antibióticos:
- Fungos: penicilina (Penicillium notatum) e 
cefalosporina (Cephalosporium sp.)
- Bactérias: bactracina, polimixina (Bacillus 
sub3lis); gentamicina, sisomicina 
(Micromonospara sp.); aztreanam 
(Chromobacterium sp.); 
• Classificação:
- Quanto a origem:
Antibiótico: é o produto de um ser vivo 
(bactérias, fungos) -> origem natural ou 
semi-sintético (modificação química sobre o 
produto natural)
Quimioterápico: origem sintética 
- Quanto ao espectro de ação:
Amplo espectro 
Pequeno espetro
- Atividade na célula bacteriana:
Bactericida: matam bactéria 
Bacteriostático: inibe seu crescimento 
• Mecanismo gerais de ação
- Inibidores de síntese de parede bacteriana
- Inibidores de síntese de ácido nucleico 
- Inibidores da síntese de folatos
- Desestabilizadores de membrana 
- Inibidores de síntese de proteínas 
• Relembrando passos importantes dos processos de replicação, transcrição, tradução e como ocorre a 
formação da parede bacteriana:
- Replicação: 
Na replicação temos a dupla fita de DNA se separando para que as fitas complementares se formem 
a partir dela, entretanto conforme as fitas de DNA se separam ocorre um superenrolamento dessa 
dupla fita, e para que o processo não seja danificado temos a ação das topoisomerases I e II
Após a replicação bacteriana os cromossomos formados (que são 
circulares) se enrolam um no outro, e quem desfaz esse 
enrolamento é a topoisomerase II
- Transcrição: a RNA polimerase sintetiza uma fita de RNA 
complementar (mRNA) a partir do DNA
- Tradução: o ribossomo bacteriano é composto por uma subunidade 
30S e uma 50S, e ele possui dois sítios nos quais o tRNA vai se 
ligar: o sítio P (peptidil), o qual possui a cadeia peptídica que está 
crescendo, e o sítio A (aminoacil), neste chegam os tRNAs 
trazendo os aminoácidos (que posteriormente se juntarão a cadeia 
peptídica formada no sítio P); como etapas temos:
1. Iniciação: temos o mRNA se ligando a subunidade 30S e uma 
molécula de tRNA se ligando também, depois temos a união das 
subunidades 30S e 50S do ribossomo; nesse momento temos o 
tRNA ligado ao sítio P do ribossomo 
2. Elongação: temos a adição de aminoácidos a cadeia peptídica, 
isso ocorre pois tRNAs chegam no sítio A trazendo o 
aminoácido e a enzima peptidil transferase catalisa a ligação 
desse aminoácido que foi trazido com o aminoácido presente na 
cadeia peptídica do sítio P; após essa ligação ocorre ejeção do 
tRNA do sítio P e o tRNA do sítio A (que agora possui a cadeia 
peptídica) “pula” para o sítio P deixando o sítio A disponível 
para uma nova ligação e continuação dessa elongação 
3. Terminação: temos a liberação da proteína formada
Passos da tradução
Michelle Stapf - TXXII
- Formação da parede bacteriana:
1. Primeiramente temos a síntese dos monômeros de mureína, na qual é formada dois 
aminoaçúcares, o N-acetil-glicosamina (NAG) e o ácido N-acetilmurâmico (NAM) e pelos 
aminoácidos L-alanina, D-glutamato, L-lisina (na Gram-positiva) ou ácido diaminopiméliso (na 
Gram-negativa) e D-alanil-D-alanina
2. Após a síntese dos monômeros teremos a polimerização, a qual consiste no “transporte” para o 
espaço periplasmático para que o monômero possa se ligar ao polímero de mureína que está se 
formando; esse transporte ocorre graças ao bactoprenol 
3. Uma vez no espaço periplasmático, o monômero fixa-se a uma cadeia de mureína em crescimento 
por ligações entre o NAM do monômero de mureína e a NAG do polímero de peptidoglicano em 
crescimento; essa ligação é a β1,4 e é catalisada por transglicosilases
4. Após a ligação de NAM com NAG esses monômeros se ligam entre si formando o polímero de 
mureína, sendo que nas Gram-positivas temos ligações cruzadas com pontes de glicina e na Gram-
negativa também temos ligações cruzadas mas sem o uso de um polipeptídeo ligador; são as 
transpeptidases que realizam essas ligações 
 
 INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE BACTERIANA 
• Geralmente são bactericidas -> por perderem a parede bacteriana eles também perdem resistência 
osmótica, então ocorre lise celular
• Classes:
- Antimicrobianos beta-lactâmicos 
Fazem parte:
Penicilinas naturais: Penicilina V (Pen-ve oral ®) e Penicilina G (Benzetacil ®)
Obs: não suportam pH gástrico, então a penicilina administrada via oral possui película 
protetora (por isso não pode amassar ou quebrar o comprimido, pois sua ação não acontecerá)
Penicilina semi-sintética: Ampicilina (Binotal ®), Ampicilina/sulbacton (Unasyn ®), Pipertacilina/
tazobactan (Timentin ®), Oxacilina (Staficilin ®), Amoxicilina (Amoxil ®), Amoxicilina/
clavulanato (Clavulin ®), Caroxibenzilpenicilina (Carbenicilina ®), Ticarcilina/clavulanato 
(Timentin ®)
Obs: nesse caso não é necessário uma cápsula protetora pois a penicilina é alterada 
quimicamente para aguentar o pH gástrico -> se tornam resistentes as beta-lactamases (enzimas que 
clivavam os anéis beta-lactâmicos)
Cefalosporinas
Cefalosporinas de 1ª geração: Cefalexina (Keflex ®), Cefalotina (Keflin ®), Cefazolina (Kefazol 
®), Cefadroxila (Cefamox ®)
Cefalosporinas de 2ª geração: Cefaclor (Ceclor ®), Cefuroxima (Zinnat ®), Cefoxitina 
(Mefoxin ®), Cefprozil (Cefzil ®)
Cefalosporinas de 3ª geração: Ceftriaxona (Rocefin ®), Cefotaxima (Claforan ®), Ceftazidima 
(Fortaz ®), Cefoperazona (Cefopemax ®)
Cefalosporinas de 4ª geração: Cefepime (Maxcef ®)
Carbapenêmicos: Imipenem + Cilastatina (Tienam®) = é associada a imipenem pois a cilastina 
inibe a metabolização periférica do imipenem, Meropenem (Meronem®), Ertapenem (Invanz®)
Monobactêmicos: Aztreonam (Azactan ®) -> possui pequeno espectro = só age em bactérias gram-
negativas 
Mecanismo de ação dos beta-lactâmicos:
Inibem competitivamente a transpeptidase (também chamada de proteína ligante de penicilina - 
PBP), a qual realiza as ligações cruzadas nos monômeros de mureína, formando a camada de 
peptideoglicano. Assim, ligam-se competitivamente ao sítio ativo da PBP, fazendo com que sua 
síntese fique deficiente, ocorrendo prejuízo da resistência osmótica da célula e causando lise da 
bactéria 
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- Glicopeptídeos:
Fármacos: Vancomicina (Tienam ®) e Teicoplanina (Teiplan ®)
Não tem atividade em bactérias gram-negativas
Mecanismo de ação: interagem com o resíduo D-alanil-d-alanina e impedem que a transglicosilase 
realize a ligação β1,4 entre o NAG e NAM, desestabilizando a formação da parede e causando a lise 
osmótica da bactéria 
- Fosfomicinas
Mecanismo de ação: inibe a enzima enol piruvato transferase (MurA), a qual participa da síntese do 
monômero de mureína; assim, não temos o término da formação do monômero, e consequentemente 
um prejuízo na parede bacteriana, resultando em lise osmótica 
- Ciclosserina
Mecanismo de ação: inibição da alanina racemase (transforma de L-alanina em D-alanina) e da D-
Ala-D-Ala sintetase (junta as D-alanina formando o dímero D-alanil-alanina), dessa maneira, 
também prejudica a síntese de monômero de mureína resultando em prejuízo da parede bacteriana 
- Bacitracina
Mecanismo de ação: inibe a desfosforilação do bactoprenol (transportador do monômero de mureína 
para o espaço periplasmático) através da formação de um complexo com o pirofosfato de 
bactoprenol; dessa maneira impede a translocação do peptideoglicano, e consequentemente formação 
da parede bacteriana = lise osmótica 
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 INIBIDOR DE SÍNTESE PROTEICA 
• Inibidores das topoisomerases 
- Quinolonas
São quimioterápicos, ou seja, são sintetizados em laboratório 
Possuem atividade bactericida 
São divididos em gerações:
Quinolônico de 1ª geração: Ácido nalidíxico (Wintomylon ®)
Quinolônicos de 2ª geração (fluoroquinolônicos): Ciprofloxacino (Cipro ®), Norfloxacino 
(Floxacin ®) e Ofloxacina (Oflax ®)
Quinolônicos de 3ª geração: Gatifloxacino (Zymar ®), Levofloxacino (Levaquin ®) e 
Movifloxacino (Avalox®)
Quinolônicos de 4ª geração: Trovafloxacina (Trovan ®) = mais lentamente metabolizado por 
conter mais flúor 
Mecanismo de ação: inibem a ação das duas topoisomerases do tipo II, a topoisomerase IV e a DNA 
girase, com isso a replicação para, e consequentemente a bactéria morre 
• Inibidores de transcrição 
- Fármacos: Rifampicina (Rifaldin ®) e Rifabutina (Micobutin ®)
- Atividade bactericida
- Mecanismo de ação: inibem a RNA polimerase DNA-dependente bacteriana, inibindo a síntese de 
mRNA bacteriano, e consequentemente não tem síntese de proteína, o que leva a morte da bactéria 
• Inibidores da tradução 
- É possível pois o ribossomo bacteriano possui estrutura distinta da do ser humano; além do RNA 
bacteriano ser estruturalmente diferente da do ser humano 
- Classes:
Interação com a subunidade ribossômica 30S
Aminoglicosídeos
Fármacos: Neomicina, Netilmicina, Tobramicina, Estreptomicina, Amicacina, Canamicina
Atividade bactericida
Mecanismo de ação: se ligam a subunidade ribossomal 30S e distorcem sua estrutura, assim 
interferem na iniciação da síntese proteica; também causam leitura incorreta do RNAm, 
causando mutação ou término prematuro da cadeia; ocorrendo prejuízo na síntese proteica 
temos morte da bactéria 
Tetraciclinas 
Farmacos: Tetraciclina (Tetrex ®), Clortetraciclina (Aureamicina ®),Oxitetramicina 
(Terramicina ®), Doxiciclina (Terramicina ®)
Atividade bacteriostática, pois a ligação não é tão intensa, ou seja, é reversível
Mecanismo de ação: interage com subunidade 30S do ribossomo impedindo que o aminoacil-
RNAt se ligue com o sítio A do ribossomo bacteriano, dessa maneira impede a adição de novos 
aminoácidos ao peptídeo 
Interação com a subunidade ribossômica 50S
Macrolídeos
Atividade bacteristóstatica
Fármacos: Eritromicina (Eritrex ®), Claritromicina (Klaricid ®) e Azitromicina (Azimix ®)
Mecanismo de ação: se ligam a subunidade 50S e impedem a translocação do peptidil t-RNA do 
sítio A para o sítio P
Lincosamidas:
Fármaco: Clindamicina (Dalacin ®)
Atividade bacteristóstatica
Mecanismo de ação: se ligam a subunidade 50S inibindo a translocação do peptidil t-RNA do 
sítio A para o P
‣ Diferenciam-se dos macrolídeos pela forma química 
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Cloranfenicol:
Fármaco: Cloranfenicol (Quemicetina ®) 
Atividade bacteristóstatica
Mecanismo de ação: inibe a enzima peptidiltransferase (ela realiza a ligação do aminoácido 
presente no sítio A com o do sítio P) e em níveis elevados também inibe a síntese de proteínas 
mitocondriais 
Linezolida (oxazolidinonas):
Fármaco: Linezolida (Zyvox ®)
Só age em gram-positiva 
Atividade bacteristóstatica
Mecanismo de ação: impede que a 50S se ligue ao 30S e forme o complexo 70S de início de 
tradução 
Estreptograminas:
Fármaco: Dalfopristina + quinupristina (Sinercid ®)
Atividade bacteristóstatica
Mecanismo de ação: inibem a síntese proteica por sua ligação ao centro peptidiltransferase do 
rRNA 23S bacteriano
 INIBIDORES DA SÍNTESE DE ÁCIDO FÓLICO 
• Atividade bacteriostática
• Dois fármacos que são utilizados juntos: Sulfametoxazol e Trimetoprima
• Mecanismo de ação do Sulfametoxazol: 
1. Inibe de forma competitiva a diidropteroato sintetase, pois essa enzima utiliza o PABA como substrato 
metabólico, e o sulfametoxazol “imita” o PABA para poder se ligar a diidropteroato sintetase e não 
deixar ela poder ser ativa
2. Com a inibição da diidropteroato sintetase temos também a inibição da diidropteroato redutase (essa 
enzima utiliza o produto gerado pela ação da diidropteroato sintetase sobre o PABA, entretanto como 
ela será inibida não terá substrato metabólico para ativar a diidropteroato redutase) 
3. A diidropteroato redutase gera tetraidrofolato, e a partir dele temos a síntese de purina e pirimidina 
(nucleotídeos), assim, sem a ativação dessas enzimas não temos síntese de nucleotídeos 
• Mecanismo de ação da Trimetoprima:
1. Inibe a diidropteroato redutase pois ao se ligar a ela modifica sua estrutura conformacional, impedindo 
sua atuação 
2. Como consequência dessa inibição também teremos inibição da diidropteroato redutase = sem síntese 
de nucleotídeos 
 DESESTABILIZADORES DE MEMBRANA PLASMÁTICA 
• Polimixina B (Polixil ®)
- O anel do peptideo policatiônico se liga a membrana externa das bactérias gram-negativas deslocando 
as pontes de cálcio e magnésio, que estabilizam o LPS, promovendo a ruptura da membrana e morte 
bacteriana 
• Daptomicina (Cubicin ®)
- Integração e oligomerização de daptomicina, dependente de cálcio, nas membranas das bactérias gram-
positivas, resultando na formação de poros, o que perturba a integridade funcional, despolariza a 
membrana, e desencadeia o vazamento de íons K+ levando a morte celular