Hepatite Autoimune

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· Hepatite autoimune
	A hepatite autoimune (HAI) é doença necroinflamatória crônica do fígado, cujos agentes desencadeantes ainda não estão estabelecidos. A fisiopatogenia da doença é pouco conhecida; provavelmente, decorrente da interação entre predisposição genética e agente desencadeador externo (infecciosos, drogas ou toxinas). O background genético afeta a ocorrência, o quadro clínico e a resposta terapêutica.
	No Brasil, apesar dos poucos estudos realizados, é responsável por 5-19% das doenças hepáticas dos principais centros, por menos de 5% dos pacientes em lista de transplante.
	A apresentação típica da doença, em 50% dos casos, é de paciente com início insidioso (semanas a meses) de letargia e astenia, com alterações laboratoriais e achados de exame físico sugestivos de hepatopatia crônica ou mesmo cirrose estabelecida. Metade desses pacientes refere episódio prévio de icterícia ou estão ictéricos.
Em 30-40%, principalmente em pacientes mais jovens, a doença se apresenta de forma aguda, mimetizando hepatite viral ou tóxico-medicamentosa. Formas assintomáticas são pouco frequentes (15-20%), com aumento de aminotransferases detectado em exames de rotina ou durante acompanhamento de doenças extra-hepáticas.
Doenças autoimunes extra-hepáticas concomitantes são comuns e sua frequência varia de acordo com a casuística (tireoidite auto-imune, artrite reumatóide, síndrome de Sjögren, vitiligo, glomerulonefrites e doença inflamatória intestinal).
O diagnóstico é feito pela associação de achados clínicos, bioquímicos, imunológicos, de imagem e histológicos. O Escore do Grupo Internacional de HAI revisado (IAIHG) e os Critérios Simplificados de HAI podem ser usados para diagnóstico. A performance do escore simplificado é muito boa, com sensibilidade de 95% e especificidade de 90%.
· Elevação das transaminases (AST e ALT) e dos níveis de gamaglobulina (IgG);
· A elevação da IgG é vista em 80 a 85% dos casos (mais altos na HAI tipo 1 (HAI-1) quando comparada à HAI tipo 2 (HAI-2)) mesmo na ausência de cirrose e usualmente com níveis normais de IgA e IgM. Se houver elevação concomitante de IgA e IgM considere sobreposição com CBP (colangite biliar primária) ou doença hepática alcoólica.
· Reatividade ao antinúcleo (ANA), anticorpo anti-músculo liso (SMA), antimicrossoma de fígado e rim (anti-LKM1), anti-LC1 (anti-citosol hepático 1) e/ou anticorpo anti-antígeno hepático solúvel (anti-SLA), e antimitocôndria (AMA).
· Os valores da fosfatase alcalina, por outro lado, são normais ou discretamente elevados.
· Graus variáveis de disfunção hepática, caracterizada por hiperbilirrubinemia, alargamento do tempo de protrombina e hipoalbuminemia;
	Em relação aos achados histológicos, embora não sejam patognomônicos, alguns aspectos são característicos da HAI; entre eles, a hepatite de interface com presença de infiltrado linfoplasmocitário – com predomínio de plasmócitos – que agride a placa limitante e invade o parênquima hepático, bem como a presença de rosetas hepatocitárias. Casos mais graves, com falência hepática, apresentam maior grau de hepatite de interface, desarranjo lobular, necrose hepatocitária, necrose submaciça e menos fibrose que os casos de evolução arrastada. O achado de fibrose é quase universal.
	A cirrose hepática está presente em frequência variável na apresentação da doença; em geral, mais de 30% dos pacientes têm cirrose na biópsia inicial e em crianças esse número pode atingir 50%.
	A partir do escore obtido, o diagnóstico de HAI é feito da seguinte forma: 
a) Pacientes que ainda não tenham sido tratados com imunossupressores:
- ERDHAI de 10 a 15 (diagnóstico provável de HAI); 
- ERDHAI acima de 15 (diagnóstico definido de HAI). 
b) Pacientes já tratados com imunossupressores: 
- ERDHAI de 12 a 17 (diagnóstico provável de HAI); 
- ERDHAI acima de 17 (diagnóstico definido de HAI).
Classicamente a HAI é dividida em 2 tipos de acordo com seu perfil de auto-anticorpos: tipo 1 e tipo 2.
HAI tipo 1: 
· ocorre mais em adultos (apenas 10% dos casos dos adultos é HAI tipo 2);
· FAN e anti-músculo liso são reagentes; 
· pode ter também positividade para pANCA atípico (pois reage com a membrana nuclear periférica e por isso pode também ser chamado de pANNA).
	HAI tipo 2: 
· mais comum em crianças abaixo de 7 anos (nas crianças entre 10 e 11 anos é mais comum a HAI tipo 1);
· anti-LKM1 reagente;
· anti-LKM3 pode estar reagente (este em apenas 10% dos casos);
· anti-citosol hepático 1 (anti-LC1) pode também estar reagente.
	O perfil de positividade dos autoanticorpos permite a classificação da HAI em tipos com características bioquímicas, clínicas, sorológicas e imunogenéticas mais homogêneas. 
A HAI-1 é caracterizada pela positividade do SMA e/ou ANA. Na HAI-2, observa-se positividade para ALKM-1 associada ou não à presença do anti-LC1.
ANA é o anticorpo mais inespecífico da HAI e os padrões mais comumente encontrados são o homogêneo e o pontilhado, encontrado como marcador isolado em 20% dos pacientes ou em associação com o SMA em até 50%. O SMA é o principal marcador da HAI, presente em 70% dos pacientes em associação com o ANA ou de forma isolada (em cerca de 30%).
O ALKM-1 é o marcador mais importante da HAI-2, presente em cerca de 90% dos casos. É marcador de cerca de 10% dos casos de HAI. O anti-LC1 é o segundo marcador da HAI-2 em aproximadamente 30-40% em associação ou raramente como marcador isolado (10% dos casos de HAI-2), sendo raro em pacientes acima dos 40 anos.
	Diagnóstico diferencial:
· Doença de Wilson
· Hepatite E
· Hepatite C: 10% podem ter anti-LKM
· NASH (esteatohepatite não alcoólica)
· DILI (doença hepática induzida por drogas): pode fazer FAN e anticorpo anti-músculo liso. Exemplos: nitrofurantoína e minociclina podem servir de gatilhos para HAI.
	A história natural e o prognóstico da HAI dependem do grau de atividade da doença e da presença ou não de cirrose. Elevação persistente de aminotransferases/transaminases séricas (ALT/TGP ou AST/TGO) acima de 10 vezes o limite superior da normalidade, ou de 5 vezes das mesmas enzimas juntamente com a elevação de 2 vezes o valor normal de gamaglobulina, associam-se a aumento na mortalidade, que pode atingir 90% em 10 anos. A mortalidade chega a 40% nos primeiros seis meses nos portadores de doença grave que não receberam terapia imunossupressora. A mortalidade em pacientes com cirrose não tratados é de 58% em 5 anos, sendo que a presença desta doença parece não influenciar na resposta terapêutica.
De acordo com as recomendações da Sociedade Americana para o Estudo das Doenças Hepáticas (AASLD), as indicações absolutas para tratamento são níveis de AST maiores ou iguais a 10 vezes o valor normal, aumento maior ou igual a cinco vezes das aminotransferases associados ao nível de gamaglobulinas maior que duas vezes o valor normal ou achados histológicos de necrose em ponte ou necrose multiacinar.
A tendência atual é tratar a maioria dos pacientes, pesando-se os riscos e os benefícios advindos da imunossupressão em longo prazo. O tratamento deve ser questionado nos casos de cirrose hepática descompensada sem atividade inflamatória importante e em pacientes em lista de transplante, pelo risco de mortalidade por causa infecciosa associada à imunossupressão.
Durante o tratamento da HAI deve-se objetivar atingir remissão clínica, bioquímica e histológica. Para isso é necessário que o tratamento dure pelo menos 36 meses (3 anos) e neste período o paciente deve ser monitorado e acompanhado.
Remissão bioquímica é definida como normalização das transaminases e dos níveis de IgG. A persistência de elevados títulos de anticorpo anti-músculo liso e/ou anticorpo anti-actina geralmente se associam a atividade de doença.
Remissão histológica é definida como histologia normal ou hepatite periportal mínima (atividade periportal 0 ou 1) ou Índice de Atividade de Hepatite <4 pontos na biópsia hepática. Após 24 meses (2 anos) de se ter atingido a estabilidade bioquímica, recomenda-se realizar nova biópsia hepática para avaliar se ocorreu remissãohistológica.
O tratamento deve ser iniciado com terapia dupla (associação de Azatioprina 50mg/dia + Prednisona ou Prednisolona 30mg/dia) ou com monoterapia com corticóide. Azatioprina demora de 6 a 8 semanas para atingir seu efeito terapêutico máximo. Nos pacientes com contraindicação a Azatioprina, pode-se iniciar monoterapia de Prednisona ou Prednisolona. Nestes casos pode-se iniciar com a dose de 60mg/dia.
	
	O tratamento combinado associa-se à menor ocorrência de efeitos colaterais, 10%, quando comparado com a prednisona em monoterapia, 44%, particularmente em pacientes cirróticos. O corticosteroide, isoladamente, é a melhor escolha nos casos de alterações hematológicas (citopenias), antecedente de doença maligna e em mulheres no início da gestação.
Apesar de um único RCT (trabalho clínico randomizado) sugerir benefício de Budesonida na HAI, esta não é recomendada como 1º linha de tratamento. No entanto, vários países europeus a autorizaram nos pacientes não-cirróticos com doença leve e para reduzir os efeitos da corticoterapia. A Budesonida pode ser usada em associação com Azatioprina e não se deve usá-la nos pacientes não respondedores a corticoterapia e não deve ser dada a cirróticos.
	Na terapia dupla, pode-se com o passar dos meses reduzir progressivamente a dose da Prednisona (a cada 2 semanas, por exemplo) e aumentar a dose de Azatioprina para se atingir o efeito imunossupressor.
	Menos de 20% dos pacientes consegue ficar sem tratamento (isto é, para a maioria dos pacientes o tratamento é contínuo). Caso o tratamento seja suspenso, a monitorização das aminotransferases deve ser feito regularmente.
	
Referências:
https://www.sbhepatologia.org.br/pdf/FASC_HEPATO_33_FINAL.pdf;
https://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2018/maio/24/Protocolo-Clinico-e-Diretrizes-Terapeuticas-da-Hepatite-Autoimune.pdf;
Couto, CA et al. Update of the Brazilian Society of Hepatology Recommendations for Diagnosis and Management of Autoimmune Diseases of the Liver. Arq Gastroenterol, 2019.
Gulamhusein A; McKiernan P. Autoimmune Hepatitis. IN James Neuberger; Gideon M. Hirschfield. Autoimmune Liver Disease – Management and Clinical Practice. Canada, 2020.
Sebode M; Hartl J; Vergani D; Lohse AW. Autoimmune hepatitis: From current knowledge and clinical practice to future research agenda. Liver International. 2018.
Manns MP; Lohse AW; Vergani D. Autoimmune hepatitis – Update 2015. Journal of Hepatology, 2015.