Farmacologia geral - Farmacologia do Sistema Reprodutor

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PAULA YUKI HIRAKAWA
	MEDICINA
	UNINOVE SÃO BERNARDO DO CAMPO	
Farmacologia do Sistema Reprodutor 
Farmacologia geral
Visão terapêutica geral
• Contracepção  
• Menopausa 
Hipogonadismo primário – Síndrome de Turner 
• Amenorréia primária – induzem ciclo artificial 
• Infertilidade 
• Endometriose 
• SOP 
• Abortamento 
• Câncer de próstata e mama 
• Hiperplasia prostática benigna  
Farmacologia do Sistema Reprodutor 
● Classes 
✔ Hormônios e análogos hormonais: 
✔ Estrógeno, progesterona, testosterona 
✔ Estrogênios, progestinas e andrógenos  
✔ Inibidores da síntese hormonal 
✔ Agonistas e antagonistas do GnRH 
✔ Inibidores da aromatase 
✔ Inibidores da 5α-redutase 
✔ Moduladores seletivos/antagonistas dos receptores  
✔ Moduladores seletivos para receptores de estrógeno (MSRE) 
✔ Moduladores seletivos para receptores de progesterona (MSRP) 
✔ Antagonistas dos receptores de andrógenos
Síntese de hormônios esteróides
O ciclo menstrual 
Hipotálamo 
Hipófise 
Anticoncepcionais  
•Estimulam o feedback negativo  
•Inibem a secreção de FSH e LH  
•Impedem o desenvolvimento dos folículos ovarianos e a ovulação
GnRH - Hormônio liberador de gonadotrofina  LH – Hormônio luteinizante 
FSH – Hormônio folículo estimulante  
Mecanismo de ação 
Globulina de ligação dos hormônios sexuais (SHBG)  
Albumina 
• Hormônios no plasma se ligam a proteínas – fração livre se difunde pela célula e liga a receptores intracelulares 
Receptores nucleares de estrógeno ERα e ERβ – HE + proteínas receptoras nucleares  específicas; síntese de RNA hormônio específico;  
Receptores de membrana acoplados à proteína G – Células endoteliais e hipotalâmicas.
Nas endoteliais aumenta NO e PGI – dilatação de artérias coronarianas 
-ERα - útero, glândula mamária, hipotálamo, ossos, vasos 
-Erβ - próstata, célula granulosa, intestino, pulmão, leucócitos 
Hormônios e análogos hormonais: 
Estrogênios,progestágenos e andrógenos
Estrogênios 
Fisiológicos 
• Estradiol (17β-estradiol) – mais potente 
• Estrona - circulante após menopausa 
• Estriol - menos potente; produzido pela placenta na gestação  
- Transportados ligados à albumina sérica 
- Circulação entero-hepática – metabólitos ativos - Eliminados na urina
Efeitos genitais 
Estrogênios
• Desenvolvimento da puberdade, das mamas 
• Útero - proliferação celular e vascularização no endométrio 
Efeitos extra-genitais 
• Fechamento das epífises 
• Ajudam a manter massa óssea 
• Efeito inotrópico positivo 
• Aumentam HDL e reduzem LDL e colesterol total 
Estrogênios
Estrogênios naturais exógenos (sulfato de estrona, equilina, cipionato ou enantato de estradiol) 
- Absorvidos pelo TGI, pele e mucosas usados na reposição 
- Biotransformado (e parcialmente inativado) pelas CYPs (transdérmico,intravaginal ou injetável reduz MPP) 
Estrogênios sintéticos – ação prolongada e maior potência  
● Etinilestradiol 
● Valerato de estradiol
+ usados na contracepção  
com progestinas 
Progestinas 
Progesterona 
• Em mulheres - produzida pelo corpo lúteo (resposta ao LH) e pela placenta  
• Em homens – secretada pelos testículos 
• Em ambos – sintetizada pela suprarrenal 
• Efeitos no metabolismo de carboidratos (insulina) e favorece deposição de 
gordura.
2 grupos: 
Progestinas
• Progesterona e seus derivados:  
Hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona = i.m., s.c., via vaginal ou retal, v.o.  (intenso MPP) 
• Derivados da testosterona:  
noretisterona, levonorgestrel, norgestrel, etonogestrel  drospirenona 
Alguma atividade androgênica; desogestrel gestodeno. Muito usados na contracepção, principalmente de mulheres com acne, depressão ou sangramentos;  
menos efeitos sobre lipídeos, mais riscos tromboembolismo  
CONTRACEPÇÃO HORMONAL
Contracepção  
Percentual das mulheres de 18 a 49 anos que usam algum método contraceptivo no Brasil, segundo o método utilizado (2013)  
Contracepção -taxa de falha 
Contraceptivos combinados  
Etinilestradiol; valerato de estradiol  
+ 
Noretisterona; norgestrel; drospirenona; levonorgestrel; gestodeno; desogestrel 
∙ Impedem a ovulação  
∙ Alteram o endométrio de forma a desencorajar a implantação; ∙ Alteram o muco (viscoso) e impede a penetrabilidade e motilidade dos  espermatozóides; 
∙ Aumentam contratilidade uterina e a motilidade e secreção das tubas uterinas
21 dias + 7 dias placebo 24 dias + 4 dias placebo 84 dias + 7 placebo Formulação: 
Orais  
Etinilestradiol, valerato de estradiol (20 a 30 μg)  +  Noretisterona; norgestrel; drospirenona;  levonorgestrel; gestodeno; desogestrel (3 mg – 75 μg) 
 ➔ Monofásica (dose constante de E+P),  ➔ Bifásica (doses crescentes de P)  
 ➔ Trifásica (constante, E na metade e P na 2ª metade) 
Adesivos transdérmicos 
 Etinilestradiol + Norelgestromina – um adesivo por semana/3 semanas.  Abdome, dorso superior, nádegas.
Anéis vaginais 
Etinilestradiol + Etonogestrel –  
permanece na vagina por 3  
semanas, 1 semana de pausa. 
Injetáveis  
Enantato de estradiol; cipionato de estradiol; valerato de estradiol 
Enantato de noretisterona; algestona acetofenida; acetato de medroxiprogesterona 
● Aplicar (i.m.) 1 ampola entre o 7 e 10 dia após o início da menstruação
Contraceptivos combinados Vantagens
· Reduz a incidência de amenorréia, ciclos irregulares e sangramento intermenstrual; 
· Reduz a incidência de anemia ferropriva e TPM; 
· Reduz a incidência de doenças benignas da mama, fibrose uterina e cistos funcionais ovarianos; 
· Menor risco de doenças da tireoide, câncer de ovário e endometrial. · Melhora da acne 
· Menor taxa de falha em mulheres sexualmente ativas 
Contraceptivos combinados Desvantagens 
· Ganho de peso; 
· Alterações cutâneas como acne e/ou aumento de pigmentação são ocasionalmente relatados;
· Náusea, cefaléia, retenção de líquido, rubor, vertigem, depressão ou irritabilidade;
· Amenorréia e infertilidade temporária, hiperplasia endocervical e candidíase vaginal;
· Tromboembolismo, tromboflebite, AVE, IAM 
Contraceptivos de progestinas ∙ Orais – “Minipílulas” com noretisterona, norgestrel, desogestrel  
➢ Usadas por mulheres na amamentação, intolerantes ao estrogênio, fumantes  
∙ Injetáveis – medroxiprogesterona i.m. ou s.c. a cada 3 meses. Pode causar aumento da massa corporal, amenorréia, perda óssea e demora no retorno da fertilidade 
Contraceptivos com progestinas  
∙ Implantes – etonogestrel subcutâneo por 3 anos. Pode causar menstruação irregular e cefaléia. 
∙ Intra-uterino – levonorgestrel por 3 a 5 anos - para efeito prolongado ou quando estrogênios são contra-indicados. Evitado em casos prévios de gravidez ectópica  
CONTRACEPÇÃO PÓS-COITAL
Contracepção pós-coital 
• Levonorgestrel  
Deve ser usada logo que possível, preferencialmente antes de 72 hrs.
• Ulipristal (antiprogestina) é alternativa dentro de 5 dias após o coito
REPOSIÇÃO HORMONAL
Menopausa 
• Sintomas relacionados principalmente com redução de estrógeno – 12 meses em amenorréia 
• Média de idade 51.5 anos. Histórico familiar, obesidade, tabagismo, quimioterapia podem antecipar 
• Controle de sintomas vasomotores, atrofia genital, osteoporose, prevenção de infartos e AVE (produção de NO e PGI2).  
“O tratamento ideal da paciente na pós-menopausa exige uma cuidadosa avaliação dos sintomas, além de considerar a sua idade e a presença (ou riscos) de doença cardiovascular, osteoporose, câncer de mama e câncer endometrial. Tendo em vista  os efeitos dos hormônios gonadais sobre cada um desses distúrbios, as metas da  terapia são então definidas, e os riscos do tratamento são avaliados e discutidos com  a paciente”
Menopausa 
Tratamento só com estrogênios: 
CUIDADO COM O CÂNCER ENDOMETRIAL E DE MAMA
• Cipionato ou enantato de estradiol, sulfato de estrona, equilina, estrógeno  equino ou estrogênios associados – Mulheres histerectomizadas 
Tratamento combinado: 
• Estrógeno e progestágeno – Mulheres com útero preservado 
Efeitos adversos dos estrogênios e progestinas
Interações medicamentosas com estrogênios e progestinas
•Antibióticos, anticonvulsivantes, analgésicos, tranquilizantes 
- Indutores enzimáticos podem diminuir a eficáciados anticoncepcionais orais bem como aumentar a incidência de sangramento; 
• Medicamentos hepatotóxicos podem aumentar o risco de hepatotoxicidade dos estrogênios; 
• O hábito de fumar aumenta o risco de graves efeitos adversos cardiovasculares e trombóticos; 
• Diminuem as concentrações de ácido fólico, ácido ascórbico 
Andrógenos
Efeitos  
Na puberdade: maturação dos órgãos reprodutores; desenvolvimento dos caracteres sexuais; aumento da força muscular, ganho de altura. 
Adultos: 
● Efeitos anabólicos – retenção de água e íons; 
● Pele espessa e escura, glândulas sebáceas mais ativas (acne); 
● Aumento de peso e massa muscular 
● Bem estar, vigor físico; 
● Aumento da libido e comportamento agressivo. 
Andrógenos
Aplicações Terapêuticas 
Hipogonadismo devido a doenças hipofisárias ou testiculares 
Masculinização de indivíduos trans  
• Osteoporose  
•Perda muscular  
• Andropausa 
• Impotência 
• Hipossexualidade em mulheres seguida de ovariectomia 
Testosterona
Cipionato, decanoato de testosterona 
•Testosterona  
• Rapidamente metabolizados pelo fígado por v.o.  
● Usada geralmente injetada (IM), adesivos transdérmicos, pellets subcutâneos (nádegas), géis tópicos, spray nasal 
● Metabólitos são mais lentamente metabolizados e alguns excretados inalterados na urina 
Andrógenos 
Contraceptivos masculinos
- Enantato de testosterona i.m. + levonorgestrel v.o. 
- Undecanoato de testosterona i.m. + acetato de medroxiprogesterona  
- Enantato ou ciprionato de testosterona i.m.
Andrógenos
Esteróides Anabólicos 
● Andrógenos modificados quimicamente para privilegiar efeito anabolizante 
● Aumentam síntese protéica, desenvolvimento muscular 
● Uso clínico não recomendado, usado em abuso por atletas 
● Efeitos adversos = icterícia colestática, tumores hepáticos e renais, risco aumentado de doença coronarianas, acne, depressão e agressividade 
● Homens - ginecomastia, inibição da espermatogênese, redução da fertilidade, atrofia testicular, alteração da libido, câncer de próstata. 
● Mulheres – calvície, hirsutismo, voz grossa, diminuição do seio, aumento do clitóris. 
Andrógenos 
Esteróides Anabólicos
- Cipionato de testosterona 
– Depo-testosterone ® 
- Enantato de testosterona 
– Testenat depot ® 
- Propionato de testosterona 
- Testex® 
- Decanoato de nandrolona - Deca-Durabolin® - Metiltestosterona - Testred® 
- Oxandrolona – Anavar ® (cápsula)  
- Oximetolona – Anadrol (cápsula)  
- Estanozolol – Winstrol (cápsula)  
- Metandrostenolona – Dianabol (cápsula)  
Crescimento inapropriado em tecidos dependentes de hormônios 
✔ Câncer de mama - Crescimento mamário depende de estrógeno, progesterona, andrógenos, prolactina, fatores de crescimento. Muitos cânceres expressam ER e tem crescimento estimulado por estrógeno.  
✔ Hiperplasia prostática benigna e câncer de próstata – crescimento da próstata – testosterona em diidrotestosterona pela 5 α-redutase; antiandrógenos 
 ✔ Endometriose – pílulas, agonistas e antagonistas de GnRH 
 SOP - pílulas combinadas, antagonistas andrógenos e antagonistas de GnRH
Inibidores da Síntese de Hormônios
Inibidores da síntese de hormônios
Agonistas e antagonistas do GnRH 
• Administração contínua de agonistas (dessensibiliza os receptores) ou uso de antagonistas do receptor GnRH 
Agonistas – leuprorrelina, gosserrelina (i.m., s.c.), nafarrelina (intranasal) 
Contínuo: Uso – câncer de próstata e de mama, endometriose, SOP, fibrose uterina avançada  
 Adverso – inibe espermatogênese e ovulação 
Em pulso: Uso – infertilidade  
Antagonistas – cetrorrelix, ganirrelix (s.c.) 
Uso - Endometriose, câncer de próstata (estrogênio dependente).  - Infertilidade: suprimem o pico prematuro do LH prevenindo a ovulação prematura em protocolos de ovulação assistida.  
Inibidores da aromatase e 5 α-redutase 
• Inibidores da aromatase – anastrozol letrozol, exemestano, formestano – inibem a   formação de estradiol e estrona  Usado para tratar câncer de mama 
• Inibidor seletivo da 5 α-redutase- Finasterida, Dutasterida  Usado no tratamento da hiperplasia prostática benigna 
CUIDADO  Osteoporose
Moduladores e antagonistas dos receptores
Moduladores seletivos dos receptores de estrógeno 
Agonistas parciais ou antagonistas seletivos dependendo do tipo de tecido  
• Tamoxifeno (v.o.) - antagonista mamário; agonista nos ossos, metabolismo lipídico e endométrio (pré-disposição ao câncer endometrial)  
• Raloxifeno (v.o.) - antagonista na mama e endométrio e agonista nos ossos, metabolismo lipídico e coagulação 
• Toremifeno (v.o.) - antagonista mamário 
• Fulvestranto (i.m.) - supressão dos receptores alfa de estrogênio 
• Clomifeno (v.o.) - antagonista do feedback negativo na adeno-hipófise – GnRH - estrógeno - induz ovulação 
Usos  
• Tamoxifeno – Câncer de mama ou adjuvante após mastectomia ou radiação.  Suprarregula TGF-β que retarda malignidade (uso não deve ultrapassar 5 anos) 
• Toremifeno, fulvestranto - Câncer de mama 
• Raloxifeno – Osteoporose pós-menopausa por diminuir reabsorção óssea 
• Clomifeno – Infertilidade associada a ciclos anovulatórios, ovulação para congelamento de óvulos
Usos  
Hormonioterapia para câncer de mama
Efeitos adversos 
• Náuseas 
• Fogachos 
• Cãibras  
•Hiperplasia e malignidades no endométrio (Tamoxifeno) 
• Trombose venosa (raloxifeno) 
• Embolia pulmonar 
• Gravidez de múltiplos (clomifeno)
Moduladores seletivos de receptores de progesterona  
Mifepristona - abortivo 
• Antagonista da progesterona com atividade agonista parcial  
• Interferência nos níveis de progesterona no início da gravidez resulta em aborto 
• Combinada com misoprostol para induzir contrações uterinas 
Ulipristal 
• Agonista/antagonista da progesterona  
• Inibe crescimento de tecido endometrial e do miométrio 
• Uso: mioma e contracepção pós-coital
Antagonistas andrógenos 
• Flutamida, bicalutamida, enzalutamida, nilutamida 
- Usado com GnRH no tratamento de câncer de próstata 
- Tratamento da hiperplasia prostática benigna e hipersexualidade 
• Ciproterona – derivado de progesterona, agonista parcial de receptores andrógenos- Usado com GnRH no tratamento de câncer de próstata 
- Contracepção feminina, acne, hirsutismo (SOP), puberdade precoce, alopécia e tratamento da hipersexualidade 
• Espironolactona – antagonista de receptor de aldosterona com atividade em receptor de andrógenos – calvície, acne, hirsutismo, SOP
Endometriose 
• Afeta mulheres em idade reprodutiva, pós-menopausa e adolescentes com anormalidades uterinas 
• Causas genéticas, imunológicas, hormonais e fatores ambientais 
• Sintomas – dismenorréia, dispaneuria, dores crônicas associadas a menstruação, infertilidade  
• AINEs (dor) ou corticóides (para suprimir recrutamento de células inflamatórias e angiogênese) 
• Pílulas combinadas ou progestinas, DIU  
• Agonistas e antagonistas do GnRH
Síndrome do ovário policístico 
Desenvolvimento folicular incompleto
Síndrome do ovário policístico 
Tratamento  
• Perda de peso e metformina – reduz resistência a insulina, aumenta ovulação 
• Clomifeno – ovulação 
• Pílulas combinadas - sintomas androgênicos = acne e hirsutismo 
• Anti-androgênicos: espironolactona, ciproterona, flutamida, finasterida -  hirsutismo grave 
• Agonistas GnRH de ação prolongada (leuprorrelina) + estrogênio –  hiperandrogenismo