FISIOPATOLOGIA DO DIABETES E COMPLICAÇÕES

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NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 1 
 
 
DEFINIÇÃO: 
- Diabetes mellitus é um grupo de doenças 
metabólicas em que se verificam níveis elevados 
de glicose no sangue durante um longo intervalo 
de tempo 
- Existem diversas classificações: 
 DM tipo 1 
 DM tipo 2 
 DM mody  do jovem 
 DM gestacional 
METABOLISMO DA GLICOSE: 
- A glicose é um glicídio que é primeiramente 
absorvida no intestino delgado, proveniente de 
carboidratos da alimentação 
- A glicose vai chegar na membrana luminal dos 
enterócitos, onde temos o lúmen intestinal e será 
transportada para o interior dessas células e do 
interior dessas células para sua membrana 
basolateral, para que essa glicose chegue ao 
sangue 
- A glicose é transportada no intestino por meio de 
um transporte ativo com sódio, transporte ativo 
secundário 
 
- Uma vez no plasma sanguíneo, a glicose se 
distribuirá por inúmeros tecidos, como fígado, 
baço, cérebro, músculos, tecido adiposo e o 
próprio pâncreas 
- Existem basicamente 2 formas dos tecidos 
corporais se comportarem frente a captação de 
glicose, e isso dependerá do tipo de transportador 
que esse tecido possui 
- Existem tecidos chamados de 
insulinodependentes e os independentes de 
insulina 
- A insulina é um hormônio secretado pelo 
pâncreas que estimula a entrada e a captação de 
glicose pelos tecidos periféricos 
 
GLUT 2: 
- As células beta são células do pâncreas, são as 
produtoras de insulina 
- Para que o pâncreas produza insulina ele precisa 
de glicose, pra isso ele possui um transportador 
para que essa glicose possa entrar, que é o GLUT 
2 
- A afinidade do GLUT 2 pela glicose é uma 
afinidade baixa, ou seja, só faz o transporte 
quando tem muita glicose naquele local que é o 
que acontece depois das refeições 
- A glicose só consegue entrar definitivamente no 
pâncreas e estimular ele a produzir a insulina após 
as refeições, quando a concentração de glicose 
aumenta muito, aumentando a afinidade do GLUT 
2 pela glicose e a glicose consegue sensibilizar 
células beta a liberar insulina 
 
 
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GLUT 4: 
- Expresso principalmente no tecido muscular e 
adiposo, que são chamados de 
insulinodependentes 
- É expresso principalmente com a presença da 
insulina 
- A insulina sensibiliza esses tecidos para captação 
de glicose por meio da expressão do transportador 
GLUT 4 na membrana das células musculares e 
adiposas 
- Só é expresso quando houver ação da insulina no 
tecido 
 
HISTOLOGIA DO PÂNCREAS: 
- O pâncreas é um órgão retroperitoneal e tem 2 
divisões: 
 Pâncreas exócrino  representado pelos 
ácinos pancreáticos  mais ligado a 
fisiologia do TGI que diz respeito a 
secreção e liberação de enzimas 
pancreáticas, como amilase pancreática e 
lipase pancreática  são importantes para 
a digestão de proteínas e carboidratos que 
cheguem ao intestino delgado 
 Pâncreas endócrino  ilhotas de 
Langerhans  são compostas por células 
alfa, beta e delta  a célula beta produz 
insulina e a célula alfa produz glucagon 
 
LIBERAÇÃO DE INSULINA: 
- Primeiramente há o aumento da glicose 
sanguínea devido a alimentação e será levada às 
células beta por meio de um transportador 
chamado GLUT 2, entrando para o interior da 
célula beta 
- Dentro da células beta, a glicose sofre seu 
metabolismo 
Glicose  glicose-6-fosfato  piruvato 
- Isso forma muito ATP/ADP na membrana 
mitocondrial por meio da fosforilação oxidativa 
- O aumento do ATP irá fechar canais de potássio 
que são sensíveis ao ATP (Canal de K+ ATP 
sensível), com isso há estimulo da modificação de 
voltagem da membrana permitindo a entrada de 
íons de cálcio e levando a uma despolarização da 
membrana da célula beta 
- Ao mesmo tempo disso, está sendo sintetizada e 
armazenada em vesículas no interior do citoplasma 
a insulina 
- Com a entrada do cálcio devido ao fechamentos 
do canal de potássio que é sensível ao ATP, há 
estimulo da fusão dessas vesículas repletas de 
insulina na membrana celular, com isso ocorre a 
saída e secreção de insulina para o sangue a partir 
das células beta 
 
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TRANSLOCAÇÃO DO GLUT 4 
- Quando a insulina se liga ao receptor, os 
receptores se aproximam e um fosforila o outro 
(fosforilação trocada) 
- Quando esses receptores se autofosforilam, 
agora eles fosforilam o substrato chamado de 
IRS’s que é o responsável por uma cascata de 
sinalização intracelular que culmina com a 
translocação do GLUT 4 que está no interior de 
vesículas para a membrana da célula do tecido 
adiposo ou muscular para começar a captar as 
moléculas de glicose 
- O IRS’s estimula a MAP cinase que estimula: 
 Crescimento celular 
 Diferenciação celular 
 Ação anti-apoptóticas 
- Quando o IRS’s fosforila a PI3 cinase ela 
estimula: 
 Síntese de proteínas e glicogênio 
 Fosforila o PKB (AKT)  quando 
fosforilada, estimula as vesículas contendo 
canais GLUT 4 a migrar para a membrana 
citoplasmática para que haja o inicio de 
captação de glicose 
 
AÇÕES DA INSULINA: 
- A insulina é um hormônio anabólico 
 
 
DM TIPO 1: 
- É uma doença crônica caracterizada pela 
destruição parcial ou total das células beta das 
ilhotas de Langerhans pancreáticas, resultando na 
incapacidade progressiva de produzir insulina 
- Característica da infância, onde geralmente os 
sintomas começam a se manifestar 
- É caracterizada como uma doença autoimune 
- A falta de insulina acarretará na ação e 
prevalência dos hormônios contrarreguladores 
 Catecolaminas  noraepinefrina, epinefrina 
e dopamina 
 
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 Glucagon  principal hormônio 
contrarregulador 
 Cortisol  suprarrenal 
- Seus sintomas serão evidentes, quando cerca de 
80% das ilhotas pancreáticas forem destruídos 
CAUSAS: 
GENÉTICAS: 
- O DM tipo 1 é uma doença poligênica, isto é, 
muitos genes diferentes contribuem para o seu 
aparecimento 
- O gene que mais influi para o desenvolvimento do 
DM tipo 1, IDDM1, está localizado na região do 
MHC classe II do cromossomo 6 
INFECÇÕES VIRAIS: 
- De acordo com uma teoria, o DM tipo 1 é uma 
resposta autoimune desencadeada por uma 
invasão viral, na qual o sistema imune ataca as 
células infectadas pelos vírus juntamente com as 
células beta, produtoras de insulina, do pâncreas 
FATORES AMBIENTAIS 
 
SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS E OUTRAS 
DROGAS 
ATIVAÇÃO IMUNOLÓGICA: 
 
 
CONSEQUÊNCIAS DA FALTA DE 
INSULINA: 
- Esses sintomas aparecerão decorrentes das 
ações dos hormônios contrarreguladores 
FÍGADO: 
- Quando temos muita glicose devido a 
alimentação, ele armazena essa glicose na forma 
de glicogênio, inibindo a gliconeogenese 
- Com a falta de insulina, haverá mais glucagon 
que vai estimular a glicogenólise, com isso há 
aumento da taxa glicêmica 
LIPÓLISE: 
- Com a insulina, havia lipogênese e inibia a 
lipólise 
- Com a falta de insulina acontece a lipólise, 
quebra excessiva de triglicerídeos  aumento de 
ácidos graxos  os ácidos graxos passam pela 
beta-oxidação que culmina em glicerol + acetil CoA 
- O glicerol será usado para a formação de novas 
moléculas de glicose  aumento da taxa glicêmica 
- O acetil CoA e os substratos energéticos da 
quebra dos ácidos graxos começam a gerar no 
organismo os corpos cetônicos  os corpos 
cetônicos em acúmulo podem levar o indivíduo a 
uma cetoacidose diabética 
REDUÇÃO DO TECIDO LIPÍDICO: 
- Há redução pois o paciente ficará fazendo uma 
quebra gigantesca do tecido lipídico devido a 
lipólise 
 
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SUBNUTRIÇÃO: 
- A insulina é anabólica, na sua ausência ocorrerá 
catabolismo intenso, o que leva a diminuição do 
tecido muscular (diminuição de captação de 
aminoácidos e de síntese proteica) 
- Devido a isso o paciente sente desanimo e 
fraqueza, perde massa muscular e é subnutrido 
SINTOMASGERAIS DM TIPO 1: 
 
CANSAÇO FÁCIL: 
- Devido a perda de passa muscular devido a falta 
de insulina 
- Aumento do catabolismo 
AUMENTO DO APETITE: 
- Polifagia 
- Devido ele estar subnutrido haverá ativação do 
centro da fome e saciedade hipotalâmicos 
- Com a deficiência de insulina, a balança muda de 
anabolismo promovido pela insulina a catabolismo 
de proteínas e gorduras 
- A proteólise se segue, liberando os aminoácidos 
gliconeogênicos que são removidos pelo fígado e 
usados como blocos de construção para a glicose 
- O catabolismo de proteínas e gorduras tende a 
induzir um balanço de energia negativo, o que leva 
ao apetite aumentado (polifagia), logo completando 
a tríade clássica do diabetes: poliúria, polidipsia e 
polifagia 
- A respeito do apetite aumentado, os efeitos 
catabólicos prevalecem, resultando em perda de 
peso e fraqueza muscular 
- A combinação de polifagia e perda de peso é 
paradoxal e sempre deve levantar suspeita de 
diabete 
MUITA SEDE E URINA AUMENTADA 
- Polidípsia e poliúria 
- A hiperglicemia resultante excede o limiar renal 
para a reabsorção e seque-se a glicosúria 
- A glicosúria induz diurese osmótica e logo 
poliúria, causando profunda perda de água e 
eletrólitos 
- A perda de água renal obrigatória combinada com 
a hiperosmolaridade resultante dos níveis 
aumentados de glicose no sangue, tende a 
depletar a água intracelular, disparando os 
osmorreceptores dos centros de sede do cérebro, 
aparecendo a sede intensa (polidipsia) 
DM TIPO 2: 
- A DM tipo 2 ou DM tardia é um distúrbio 
metabólico caracterizado pelo elevado nível de 
glicose no sangue no âmbito da resistência à 
insulina e pela insuficiência relativa de insulina 
- A DM tipo 2 corresponde a cerca de 90% dos 
casos de diabetes 
- Pensa-se que seja a obesidade a principal causa 
da DM tipo 2 em indivíduos geneticamente 
predispostos 
CAUSAS: 
ESTILO DE VIDA E OBESIDADE: 
- O excesso de massa corporal pode ter relações 
com até cerca de 50% de todos os casos de DM 
tipo 2, além disso, a concentração de gordura 
abdominal é um dos grandes fatores 
predisponentes 
GENÉTICAS: 
- Existem uma série de genes que contribuem para 
um indivíduo desenvolver o quadro diabético, 
associando esse fator ao anterior, temos 
praticamente a maioria dos casos de diabetes 
 
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FISIOPATOLOGIA: 
- É caracterizada como uma resistência tecidual 
para com o hormônio insulina 
- O principal problema nesse caso é na cascata de 
ativação dos receptores de insulina nos tecidos 
periféricos  a insulina está no sangue mas não 
consegue atingir o receptor IRS’a  não faz 
translocação do GLUT 4  assim não capta a 
glicose para os tecidos e aumeta os níveis 
extracelulares da glicose 
- Existem diversos fatores que podem interagir com 
essa cascata e gerar problemas em sua 
continuação: 
 Excesso de tecido adiposo 
 Defeitos genéticos 
 Excesso de radicais livres de oxigênio 
 Processo inflamatório constante 
 
- Os adipócitos liberam citocinas pro-inflamatórias, 
que contribuem para o processo inflamatório no 
indivíduo (adipocinas) e outras substâncias que 
vão estimular uma resistência a insulina 
- Com isso, nossos tecidos periféricos não 
conseguem mais responder a insulina da mesma 
forma 
- Assim, o pâncreas percebe que houve um 
aumento muito grande de glicose no sangue e que 
essa glicose não está diminuindo, com isso as 
ilhotas pancreáticas começam a fazer uma 
compensação das células beta, aumentando a 
secreção de insulina por um determinado tempo, 
porém essas células irão chegar a um desgaste 
completo, então essas células irão falhar e morrer, 
caindo então a secreção de insulina, entrando no 
quadro de DM 
CAUSAS: 
AÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS LIVRES: 
- O excesso de TG e sua metabolização nas 
células musculares e hepáticas levam a formação 
de compostos intermediários que interagem 
diretamente com a cascada de sinalização da 
insulina, impedindo a sinalização normal 
- É um grande fator para resistência a insulina 
 
 
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PROCESSO INFLAMATÓRIO CRÔNICO: 
- O tecido adiposo consegue liberar citocinas 
próprias (adipocinas) que conseguem estimular 
vias que antagonizam a ação da insulina nas 
células 
- Um grande exemplo é uma adipocina conhecida 
como resistina, aparentemente existe uma grande 
relação entre essa adipocina e a resistência 
periférica a insulina 
RADICAIS LIVRES: 
- O próprio metabilismo lipídio pela beta-oxidação 
dos ácidos graxos liberam altas quantidades de 
radicais livres de oxigênio que devido sua 
volatilidade interagem rapidamente com substratos 
das vias de sinalização da insulina 
- Ocorre principalmente no tecido muscular e 
tecido adiposo 
AÇÃO DA INSULINA: 
- Se eu tenho a obesidade instalada, os TG e a 
metabolização dos TG começam a formar 
compostos intermediários que vão se ligar ao IRS, 
impedindo com que haja a continuação dessa via, 
impedindo assim que haja a translocação do GLUT 
4 e dessa forma a captação de glicose 
- Os EROs e a resistina também podem se ligar a 
diversos substratos dessa via, impedindo a via de 
sinalização de insulina 
DISFUÇÃO DAS CÉLULAS BETA 
PANCREÁTICAS: 
- Com a resistência insulínica sendo instalada, 
haverá uma resposta compensatória que será o 
aumento da secreção de insulina pelas células 
beta 
- Porém, depois de um tempo as células se 
esgotam e passam a morrer (apoptose), levando a 
uma diminuição das taxas séricas de insulina 
- Patologicamente é visto a destruição células e o 
depósito amiloide no pâncreas, praticamente 
impedindo toda e qualquer secreção insulínica 
 
- A falência primária das células beta  DM tipo 1 
SINAIS E SINTOMAS: 
- São bem próximos dos do DM tipo 1, porém 
menos evidentes, por ser uma doença mais 
delongada, e tem uma história natural maior 
 
 
 
 
 
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COMPLICAÇÕES DO DM: 
GLICOTOXICIDADE: 
- O excesso de glicose trará uma série de 
modificações no metabolismo do indivíduo além de 
causar lesões e quadros patológicos 
- Essa toxicidade ocorrerá por meio de 3 vias: 
1. Via do sorbitol 
2. Via da proteína quinase C (PKC) 
3. Glicação não enzimática 
VIA DO SORBITOL: 
 
- O excesso de glicose no interior das células pode 
ser usada por enzimas diferentes, uma delas é a 
aldose redutase, que converte o excesso de 
glicose em sorbitol, que por meio da sorbitol 
desidrogenase forma a frutose, que é levada para 
o fígado para ser metabolizada  processo 
fisiológico 
- Devido ao excesso de glicose haverá um excesso 
de produção de sorbitol e as enzimas não 
conseguirão transformar toda essa quantidade em 
frutose 
- O sorbitol faz um estresse osmótico muito grande 
nas células em que isso ocorre 
- Com o excesso de glicose no interior da célula há 
aumento da osmolaridade do líquido intracelular e 
com isso o estimulo da entrada de água dentro da 
célula, podendo ocorrer morte celular e apoptose 
devido a entrada de água por causa do acumulo 
excessivo de sorbitol 
- Haverá também a diminuição de substâncias 
antioxidantes no interior da célula, como as vias 
antioxidantes naturais, porque são vias que 
recrutam muito NAD, NADH, NADP e eles são 
muito importantes para receber elétrons, com o 
aumento do sorbitol dentro das células, diminui a 
produção de NAD e NADH 
 Retinopatia diabética: 
- A mudança da osmolaridade celular devido ao 
acumulo de sorbitol poderá levar a morte de 
células no cristalino e haverá uma tumefação e 
opacificidade 
 Neuropatia diabética: 
- O acúmulo de sorbitol nos neurônios fazem 
mudanças na membrana neuronal, diminuindo as 
atividades das bombas eletrogêneas 
- Com o sorbitol dentro do neurônio o mioinositol 
deixa de ser produzido e começa a diminuir as 
atividades das bombas eletrogêneas, que são as 
bombas que geram potencial de repouso e 
potencialde ação na formação do impulso 
nervoso, levando a uma desmielinização, perca da 
formação do potencial de ação e a neuropatia 
diabética 
- O indivíduo começa a perder a sensibilidade 
principalmente das extremidades (perda da 
sensibilidade periférica) 
VIA PKC: 
 
- A PKC é ativada com a formação de DAG, e 
coma hiperglicemia consegue-se ativar muito mais 
DAG, ativando mais PKC 
- Com a ativação da PKC ela começa ativar uma 
série de cascatas intracelulares estimulando uma 
série de coisas que em excesso são prejudiciais 
- Ela aumenta o VEGF  fator de angiogênese e 
permeabilidade vascular  com ele ativado há o 
aumento da produção de vasos sanguíneos  
necessidade de fazer exame de fundo de olho no 
diabético para ver se houve proliferação dos vasos 
sanguíneos retinianos que pode levar a retinopatia 
diabética 
 
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- Aumento do TGF-beta  estímulo da síntese de 
colágeno e fibronectina  excesso disso pode 
ocorrer oclusão de capilares sanguíneos, 
diminuindo por exemplo a chegada de células 
imunes em locais que forem necessitados  
dificulta de cicatrização devido o aumento da MEC 
- Aumento do PAI-1  diminui a fibrinólise  
também leva a oclusão vascular 
- Aumento da NFkB  aumento da expressão 
genética pró-inflamatória  aumenta a síntese de 
proteínas pró-inflamatória  o pct vive inflamado 
FORMAÇÃO DE AGE ’S (GLICAÇÃO NÃO 
ENZIMÁTICA): 
- AGE’S  produtos de glicação não enzimática 
formados a partir de reações entre produtos 
derivados da glicose com grupos proteicos 
celulares 
- Existem receptores celulares para tais produtos, o 
que ativa vias de sinalização para determinadas 
células aumentar a síntese de colágeno, síntese de 
MEC, proliferação de músculo liso, além de ativar 
cascatas pró-coagulativas e pró-inflamatórias 
 HAS  o diabético pode evoluir para HAS 
devido a proliferação de músculo liso 
PA = DC X RVP 
Com o aumento do músculo liso, aumenta a 
RVP, aumentando a PA 
 Placas de ateroma  podem ser 
exacerbado devido ao AGE’s, pois gera 
processos inflamatórios 
- Poderá haver modificação nas paredes dos 
vasos, contribuindo para processos inflamatórios 
endoteliais, potencializando a formação de placas 
de ateroma ou qualquer tipo de processo pró-
coagulativo 
PRINCIPAIS COMPLICAÇÕES: 
MACROANGIOPATIA: 
- Processo inflamatório em grandes artérias 
(aterosclerose) – IAM 
- Doenças coronarianas 
- Hipóxia 
- Há lesões de grandes arteriais e grandes veias, a 
partir das 3 vias relatadas anteriormente 
MICROANGIOPATIA: 
- Afeta os endotélios; capilares retinianos 
(retinopatia diabética); células mesangiais (rins); 
formação de capilares espessos e menos 
permeáveis 
- Relacionada a neuropatia e retinopatia diabética 
NEFROPATIA: 
- Acúmulo de AGES, estímulo ao aumento da 
membrana basal na BFG, redução do RFG pela 
redução da área, modificação do Kf, lesões 
glomerulares (glomeruloesclerose) 
RETINOPATIA: 
- Acontece principalmente pela via dos póliois (via 
dos sorbitois) e pela neovascularização 
NEUROPATIA: 
- Desmielinização pela glicação (AGES), 
diminuição do mioinositol, devido a competição 
com o sorbitol no interior dos neurônios e por isso 
diminuição das atividades das bombas de sódio e 
potássio diminuindo a formação do potencial de 
ação 
PÉ DIABÉTICO: 
- A polineuropatia diabética (PND) é o fator causal 
mais importante para as úlceras nos pés dos 
pacientes diabéticos 
- A PND leva a insensibilidade e nos estágios mais 
avançados, deformidades 
- A tríade PND + deformidades + trauma são 
fatores determinantes para o chamado pé diabético 
e que pode evoluir para amputação, 
principalmente se há má circulação 
- Outras condições colocam a pessoa em mais alto 
risco: doença renal do diabetes (DRD), retinopatia 
diabética (RD), condição socioeconômica baixa, 
morar sozinho e inacessibilidade ao sistema de 
saúde