Febre de Origem Indeterminada - FOI

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1) Entender a febre:
a) definição
Uma elevação da temperatura corporal (> 37,2°C pela manhã e > 37,7°C à tarde) em conjunto com aumento do ponto de ajuste hipotalâmico.
A febre não é um sinal isolado, faz parte de uma síndrome que pode incluir vários sintomas e sinais que resultam da resposta de fase aguda, com produção de citocinas inflamatórias, alterações metabólicas e circulatórias. A apresentação típica inclui: astenia, anorexia, sonolência, cefaleias, delírio, mialgias, tremores, artralgias, náuseas, vómitos, convulsões, desidratação, taquicardia, taquipneia, sinais de desidratação e lesões herpéticas.
b) tipos
Temperatura: Usando como referência valores de temperatura retal, o método mais preciso de avaliação da temperatura corporal nuclear, a febre de baixo grau compreende valores entre 38,1°C e 39,0°C (100,5°F a 102,2°F), a febre de grau moderado 39,1°C a 40,0°C (102,2°F a 104,0°F) e a febre de alto grau 40,1°C a 41,1°C (104,1°F a 106,0°F), denominando-se hiperpirexia se superior a 41,1°C (106,0°F).
Duração: No que diz respeito à duração, a febre aguda tem duração inferior a 7 dias, a subaguda persiste entre 7 e 14 dias e a crónica excede 14 dias de duração.
Evolução: 
Febre Contínua = permanece sempre acima do normal com variações de até 1 grau, sem grandes oscilações, com inicio súbito ao longo de 24h sem que haja atingido qualquer valor normal durante esse período. Este tipo de febre é característico de doenças com bacteriemia persistente, como a febre tifóide, pneumonia lobar por gram-negativos (e a sua persistência nos alvéolos), endocardite infeciosa, meningite bacteriana e infeções do trato urinário.
Febre Irregular ou Séptica: picos muito altos intercalados baixas temperaturas ou apirexia, sem nenhum caráter cíclico nessas variações.
Febre Remitente: há hipertermia diária com variações de mais de 1 grau, sem períodos de apirexia. Surge em associação com doenças infeciosas como a brucelose, endocardite infeciosa e rickettsiose. Pode ter uma duração longa. Muitas vezes é causada por Streptococus β-hemolítico que persiste nas válvulas cardíacas, estando a sua variação relacionada com a proliferação deste microrganismo.
Febre Intermitente: a hipertermia é ciclicamente interrompida por um período de temperatura normal. Pode ser cotidiana, terçã (um dia com febre e outro sem) ou quartã (um dia com febre e dois sem). O padrão é encontrado em doenças que envolvem bacteriemias intermitentes, como é o caso da malária, tuberculose miliar, schistosomiase, leptospirose, borreliose, kala-azar (febre dupla quotidiana), infeções piogénicas e em linfomas. Pode ser uma manifestação rara mas típica do linfoma de Hodgkin.
Febre Recorrente ou Ondulante: Neste padrão existe alternância entre períodos febris e períodos afebris, que compreendem dias ou semanas de intervalo. Pode ser descrito nas síndromes hereditárias auto-inflamatórias, malária, brucelose, na doença de Hodgkin, no contexto de tratamento parcial de doenças infeciosas bem sedimentadas com abcessos que libertam citocinas pirogénicas na corrente sanguínea intermitentemente, nas espiroquetemias como a borreliose face à variação antigénica das espiroquetas ou na exposição a novos antigénios (como por exemplo alergénios na pneumonite sensitiva).
Febrícula: Na febrícula a temperatura é inferior a 38ºC, e frequentemente acompanhada de sudorese. Apresenta aumentos diários inferiores a 1ºC e tem predomínio vespertino, nomeadamente entre as 16 e as 18 horas. Tem habitualmente uma duração prolongada, de uma semana ou mais. É típica de patologias como a linfadenite mesentérica, tuberculose pulmonar e outros distúrbios com bacteriemia baixa em fase inicial, como a tonsilite, os abcessos dentários ou a colecistite aguda.
Febre com Picos Matinais: Em indivíduos saudáveis, as variações diurnas da temperatura refletem o ritmo circadiano de produção de hormonas esteróides provenientes das glândulas adrenais. Quando os doentes têm doenças infeciosas febris, a febre representa um acentuar da variação da temperatura normal, logo os picos de febre serão vespertinos ou noturnos. Esta observação é útil porque doenças que manifestam picos de temperatura durante a manhã, apesar de raras, sobressaem pelo contraste com o padrão usual. Conhecem-se três entidades caraterizadas por picos de temperatura durante a manhã: febre tifóide, poliarterite nodosa e tuberculose miliar.
c) fisiopatologia
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A febre ocorre pela ação de fatores pirogênicos sobre o centro termorregulador do hipotálamo, elevando o limiar térmico e desencadeado respostas metabólicas de produção e conservação de calor (tremores, vasoconstrição periférica, aumento do metabolismo basal). Essa ação pode se dar por basicamente duas vias: a via humoral 1 e a via humoral 2.
A via humoral 1 consiste na ativação dos receptores TLR-4 na barreira hematoencefálica pelos fatores exógenos (principalmente microorganismos). Estes pirogênios exógenos estimulam os leucócitos a liberar pirogênios endógenos como a IL-1 e o TNF que aumentam as enzimas (ciclo-oxigenases) responsáveis pela conversão de ácido araquidônico em prostaglandina. No hipotálamo, a prostaglandina (principalmente a prostaglandina E2) promove a ativação de receptores do núcleo pré-optico, levando ao aumento do ponto de ajuste hipotalâmico.
A via humoral 2 pode ser direta ou indireta. No caso da via indireta, as citocinas irão ativar os receptores TLR-4 na barreira hematoencefálica, desencadeado toda a sequência descrita na via humoral 1. Já na via direta, as citocinas atuam diretamente no núcleo pré-óptico, aumentando o ponto de ajuste hipotalâmico.
Quando a temperatura ultrapassa o novo limiar, são desencadeados mecanismos de dissipação de calor (vasodilatação periférica, sudorese e perspiração) que tendem a reduzi-lá novamente. Desta forma, na resposta febril a termorregulação é preservada, ainda que em nível mais elevado, mantendo-se inclusive o ciclo circadiano fisiológico (temperatura máxima entre 16 e 20hrs, mínima entre 4 e 6hrs).
Os principais pirogênios endógenos são as IL-1 e IL-6, o TNF e o IFN e, mais recentemente descritos, a IL-8 e o MIP-1. Já principais os pirogênios exógenos são os microorganismos intactos, produtos microbianos, complexos imunes, antígenos não-microbianos, drogas e outras agentes farmacológicos.
O ponto de ajuste hipotalâmico aumenta, causando vasoconstrição periférica (i.e., conservação de calor). O paciente sente frio como resultado do desvio de sangue para órgãos internos. Os mecanismos de produção de calor (p. ex., tremores, aumento da termogênese hepática) ajudam a elevar a temperatura corporal até o novo ponto de ajuste. Aumentos na prostaglandina E2 periférica são responsáveis pelas mialgias e artralgias inespecíficas que acompanham a febre. Quando o ponto de ajuste é novamente reduzido pela resolução ou tratamento da febre, iniciam-se os processos de perda de calor (p. ex., vasodilatação periférica e sudorese).
d) valores de referencia
Adultos = 37,5ºC a 37,7ºC 1 . 
Idosos = iguais ou superiores a 37,2ºC, temperaturas retais persistentes acima de 37,5ºC, ou ainda por um aumento igual ou superior a 1,3ºC nos valores de temperatura basais normais do idoso. 
e) tratamento
•É recomendado o tratamento da febre em pacientes com disfunção cardíaca, pulmonar ou do SNC preexistentes para redução da demanda de oxigênio.
•O ácido acetilsalicílico, os AINEs e os glicocorticoides são antipiréticos efetivos. Deve-se dar preferência ao paracetamol (VO: 500mg a 1g/dose até 4x/dia, ação AAA) porque este fármaco não mascara os sinais de inflamação, não interfere na função plaquetária e não está associado à síndrome de Reye.
•Os pacientes hiperpiréticos devem ser tratados com compressas frias, além dos antipiréticos orais.
Dipirona: Possui uma potente ação antitérmica e analgésica, porém não possui ação anti-inflamatória. IM/IV: 2 a 5mL; dose máxima diária: 10mL. VO: 500mg a 1g/dose até 4x/dia.
* Síndrome de Reye: grave disfunção hepatocerebral, com alta letalidade,observada em certos indivíduos acometidos por certas doenças virais agudas (varicela, influenza) que recebiam AAS.
2) Compreender a febre de origem indeterminada (FOI)
a) definição
A síndrome de febre de origem indeterminada (FOI) clássica é definida pela presença de temperatura corporal superior a 38,3 °C com duração superior a três semanas, sem diagnóstico definido, apesar de investigação apropriada durante três consultas em ambulatório ou três dias em internamento hospitalar.
b) etiologia
1) INFECÇÕES: TB extrapulmonar, TB miliar, abscessos abdominais e pélvicos, síndrome de mononucleose (HIV, EBV, CMV, toxoplasmose), infecções de vias biliares, paracoccidioidomicose, osteomielite, ITU, EI, otite, sinusite, prostatite, outros abscessos, histoplasmose, esquistossomose, infecções dentárias, doença de Chagas, febre tifoide, malária, calazar, colangite, brucelose, HIV, criptococose, enterobacteriose septicêmica prolongada.
2) NEOPLASIAS: Linfoma de Hodgkin, linfomas não Hodgkin, hepatomas, carcinomatose, leucoses, tumores do cólon, tumores do TGI, linfoadenopatia imunoblástica, hipernefroma, mixoma atrial, tumor de Wilms, retinoblastoma.
3) DOENÇAS INFLAMATÓRIAS NÃO INFECCIOSAS: Doença de Still com início na idade adulta, LES, polimialgia reumática, febre reumática sem artrite ou artralgia, artrite reumatoide, artrite de células gigantes, doença de Wegener, poliarterite nodosa, outras vasculites, DII, sarcoidose, hepatite granulomatosa.
4) MISCELÂNEA: febre por drogas, febre factícia, febre do Mediterrâneo, TVP e EP, tireoidite subaguda, cirrose, hematomas, hipertireoidismo, hipertermia habitual, hepatite alcoólica, síndrome de Reiter, síndrome de Sweet, síndrome Hiper IgD, doença de Kawasaki, síndrome de Kikuchi, doença de Castleman, anemias hemolíticas, febre psicogênica.
c) classificação
FEBRE NOSOCOMIAL: É uma doença associada à hospitalização e decorre de acontecimentos comuns no ambiente hospitalar, tais como, procedimentos cirúrgicos, sondagem urinária, intubação endotraqueal, cateteres, medicamentos, imobilização que se associa à embolia pulmonar de repetição. Vale a pena lembrar a colite pelo Clostridium difficile e a febre por drogas. Faltam estudos bem controlados neste ambiente para se definir melhor o perfil e a importância de cada evento na causa da febre nosocomial
FEBRE NO NEUTROPÊNICO: Os episódios de febre são frequentes no neutropênico. Somente 35% dos casos de FOI nestes casos respondem a antibióticos de largo espectro. Excluídas as doenças bacterianas, as outras causas mais comuns são: doenças fúngicas, virais (CMV, herpes, influenza e outros), efeitos tóxicos de quimioterápicos, febre por drogas6. Em pacientes com imunodeficiência por depressão predominante da imunidade celular, as infecções bacterianas piogênicas possuem papel secundário como demonstrado recentemente no estudo de Chang e cols5 em pacientes transplantados.
FEBRE NA SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA (SIDA/AIDS): É muito comum, tendo estas pessoas inúmeras causas para sua ocorrência, tais como: infecções oportunistas, febre pelo próprio HIV, neoplasias, reações a drogas. Na fase aguda da doença, a febre pelo HIV juntamente com outros sintomas (mialgia, erupção cutânea, cefaléia, linfadenopatia) constitui uma síndrome semelhante ao quadro de mononucleose infecciosa. As reações às drogas são mais comuns nos pacientes HIV positivos do que na população em geral, podendo ocorrer isoladamente, sem erupção cutânea ou eosinofilia. O diagnóstico de febre pelo HIV constitui diagnóstico de exclusão, somente devendo ser feito após investigação completa das outras causas de febre.