FARMACOLOGIA DOS HIPOGLICEMIANTES (20-04-2021)

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Diabetes Melito 
Definição: Diabetes melito refere-se a um grupo 
heterogêneo de síndromes metabólicas multifatoriais, 
principalmente poligênicas, caracterizadas por uma 
elevada glicemia em jejum, causada por uma deficiência 
relativa ou absoluta de insulina. 
o Acomete cerca de 9% da população 
o Principal causa de cegueira e amputação no adulto 
o Importante causa de insuficiência renal, dano neural, 
ataques cardíacos e AVEs 
o A grande maioria dos casos podem ser divididos em 
DM1 e DM2 
 
 
 
Efeitos opostos da insulina e glucagon 
 
o A principal complicação da DM1 é cetoacidose 
o DM2 são mais gordinhos e obesidade é o principal 
fator de risco 
o DM1 são mais magros 
 
Presença de insulina plasmática 
DM1- baixa ou ausente 
DM2 - alta no início da doença. Baixa ou ausente na 
doença crônica. Pode até perder a possibilidade de 
secretar a insulina 
 
Principal forma de tratamento farmacológico 
DM1- tratamento com insulina 
DM2 - dieta, atividade física, hipoglicemiantes orais e etc. 
Possa ser que precise de insulina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
o A insulina é o principal hormônio regulador da glicose 
o Polipeptídico que consiste em duas cadeias 
peptídicas unidas por pontes dissulfeto. 
o Ela é sintetizada como um precursor (pró- -insulina) 
que sofre hidrólise proteolítica para formar insulina e 
peptídeo C, ambos secretados pelas células β do 
pâncreas. 
o Insulina exógena é administrada para substituir a falta 
de secreção de insulina no DM1 ou para suplementar 
a secreção insuficiente de insulina no DM2 
o Como a insulina é um polipeptídeo, ela é degradada 
no trato gastrintestinal (TGI) se for administrada por 
via oral. Portanto, em geral, ela é administrada por 
injeções subcutâneas (SC). 
o Aumento da glicose plasmática/hiperglicemia é o 
principal estímulo para secreção de insulina 
o A insulina tem o objetivo de reduzir a glicemia no 
plasma, ou seja, efeito hipoglicemiante 
 
A insulina: 
o Aumenta captação de glicose 
o Aumenta síntese de glicogênio no músculo e fígado 
o Diminui glicogenólise 
o Diminui gliconeogênese - faz síntese de novas 
moléculas de glicose a partir de compostos que não 
são carboidratos 
 
 
 
 
o O glucagon é o principal hormônio contrarregulador, 
quando a glicose começa a cair 
o Hipoglicemia tem secreção de glucagon 
o Glucagon tem objetivo de aumentar a glicemia, ou 
seja, efeito hiperglicemiante 
 
O glucagon: 
o Aumenta glicogenólise - degradação do glicogênio e 
tem objetivo de mandar a glicose para o sangue, a 
fim de outros órgãos utilizar: 
- Os do músculos ficam no próprio músculo para a 
produção de ATP na própria fibra 
- Fígado 
o Aumenta gliconeogênese 
 
 
Hipoglicemiantes 
Isabelle Maia Teixeira 
 
 
 
A concentração plasmática de glicose é mantida dentro 
de um intervalo estreito ao longo do dia 
 
 
 
 
o Muita glicose no intestino → absorvido → corrente 
sanguínea → veia porta → fígado → distribuída 
também para o pâncreas → pâncreas secreta 
insulina -- age nos tecidos alvos 
o Síntese de glicogênio - via de glicogênese 
o Glicose em duas moléculas de piruvato - via glicólise 
o Piruvato em acetil-CoA e esse acetil-CoA entra no 
ciclo de KREBS quando oxidado 
o Fígado monta partículas de VLDL que carrega 
colesterol 
o VLDL → descarrega triacilglicerol no pâncreas e no 
músculo para contração 
o A principal fonte é glicose exógena no estado 
alimentado 
o O tecido adiposo e músculos captam o excesso de 
glicose 
o Há captação de glicose para o cérebro para a 
produção de ATP 
 
 
 
 
o Polipeptídeo formado por 51 aminoácidos 
o Células beta secretam e produzem insulina 
 
 
 
PRÓ-INSULINA 
A pró-insulina é convertida em insulina por clivagem 
proteolítica, a qual remove o peptídeo C e alguns 
resíduos adicionais de aminoácidos 
 
SECREÇÃO DE INSULINA 
o A secreção de insulina é regulada pela glicemia, por 
certos aminoácidos, por outros hormônios e por 
mediadores autônomos 
o A secreção é mais comumente iniciada pelo 
aumento da glicemia. A glicose é captada pelo 
transportador de glicose nas células β do pâncreas. 
Ali, a glicose é fosforilada pela glicoquinase, que atua 
como um sensor de glicose. Os produtos do 
metabolismo da glicose entram na cadeia respiratória 
mitocondrial e geram trifosfato de adenosina (ATP). 
O aumento dos níveis de ATP causa um bloqueio 
nos canais de K+, levando à despolarização de 
membrana e abertura dos canais de cálcio 
controlados por voltagem, permitindo o influxo de 
Ca2+. O aumento do Ca2+ intracelular causa 
exocitose pulsátil de insulina 
o Glicose alta na corrente sanguínea → glicose entra 
na célula beta pancreática → a glicose precisa de 
GLUT para transportar → a célula expressa GLUT2 
→ o GLUT 2 só transporta glicose para célula beta 
quando está em excesso no sangue → tem baixa 
afinidade pela glicose, porque coloca dentro da célula 
apenas quando a glicose está em excesso → a 
entrada de glicose na célula beta faz com que 
secrete insulina 
o A glicose fosforila em glicose-6-fosfato - via 
hexocinase IV (glicocinase). Impedindo que saia da 
célula 
o Potássio acumulado na célula, porque o canal está 
fechado pelo aumento de ATP intracelular devido ao 
 
 
aumento de glicose na célula beta, a despolarização 
da membrana e abertura dos canais de cálcio 
controlado por voltagem promove o influxo de cálcio 
na célula beta e esse aumento é o principal estímulo 
que as vesículas se fundem à membrana plasmática 
para a insulina ser secretada das vesículas 
o Aumento de glicose no sangue dispara secreção de 
insulina 
o Para análise de secreção de insulina no pâncreas – 
dosar peptídeo C. 
o Peptídeo C é o melhor para avaliar a capacidade das 
células beta pancreáticas a secretar insulina 
o O peptídeo C tem uma meia vida maior 
 
Receptor da insulina: tirosina quinase 
o A ligação da insulina ativa o receptor → os resíduos 
de tirosina da subunidade beta são autofosforilados 
→ o receptor tirosina-cinase fosforila outras 
proteínas, por exemplo, os substratos do receptor 
da insulina → o SRI fosforilado promove a ativação 
de outras proteínas cinases e fosfatases, levando as 
ações biológicas da insulina 
 
A cascata de fosforilação intracelular leva a 
efeitos biológicos da insulina: 
A insulina tem efeito hipoglicemiante 
o Aumento captação da glicose principalmente em 
músculos e tecidos adiposos, por mobilizar GLUT4 
da membrana 
o Aumento da síntese de glicogênio - armazenamento 
de glicose na forma de glicogênio 
o Aumento de síntese proteica 
o Aumento da síntese de lipídeos 
o Diminuição de gliconeogênese 
o Diminuição da glicogenólise 
o Diminuição da lipólise 
 
A insulina estimula processos anabólicos e inibe 
processos catabólicos 
o Mobilização de transportadores GLUT4 por ação da 
insulina em músculo e células adiposas. O GLUT 4 
são dependentes de insulina 
o A insulina liga-se ao seu receptor na membrana 
celular → o receptor ativado promove o 
recrutamento dos transportadores de glicose do 
estoque intracelular para a membrana celular → os 
transportadores de glicose aumentam a captação de 
glicose mediada por insulina na célula → quando os 
níveis de insulina diminuem, os transportadores de 
glicose movem-se da membrana celular para os 
locais de armazenamento intracelular, de onde 
podem ser reciclados → as vesículas se fundem 
para formar endossomo 
 
Estado alimentado: Insulina tem efeitos anabólicos, 
favorecendo a captação de glicose pelas células, a 
síntese de glicogênio e a síntese de ácidos graxos 
 
 
 
A insulina aumenta a expressão gênica de enzimas 
relacionadas à glicólise, via das pentoses fosfato e síntese 
de ácidos graxos, e também diminui a expressão de 
enzimas relacionadas à gliconeogênese 
 
 
 
o O glucagon tem efeito hiperglicemiante e são 
secretados por células alfa pancreática 
o O glucagon é um hormônio catabólico e estimula a 
quebra de proteínas musculares para liberar 
aminoácidos que serão transportados para o fígadoo Aminoácido, lactato e glicerol são aminoácidos 
convertidos em glicose pela via gliconeogênica 
o Glucagon ativando gliconeogênese, faz com que 
glicose seja jogada para corrente sanguínea 
o Glucagon estimula a quebra de glicogênio 
o As vias que aumentam a glicemia é glicogenólise 
hepática e gliconeogênese hepática 
o A insulina inibe glicogenólise e gliconeogênese -no 
fígado excesso de acetil-CoA é transformado em 
corpos cetônicos em jejum prolongado ou diabetes 
descontrolada. Os corpos cetônicos geram ATP no 
cérebro 
o Na cetoacidose a respiração é taquipneia e ritmo 
kussmaul 
o Paciente em DM1 ativa constante a gliconeogênese 
e glicogenólise 
Receptor de glucagon: Receptor acoplado à proteína G 
 
 
 
 
Efeitos Metabólicos do Glucagon: 
o Aumenta glicogenólise 
o Aumenta gliconeogênese 
o Aumenta lipólise 
o Aumenta cetogênese 
o Aumenta captação de aminoácidos 
o Diminui glicogênese 
 
Estado de jejum: Glucagon tem efeitos catabólicos, 
favorecendo a degradação do glicogênio hepático e a 
gliconeogênese, assim como a mobilização 
(degradação) de ácidos graxos do tecido adiposo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Diabetes Mody: mutação da glicoquinase 
Diabete gestacional é definido como intolerância aos 
carboidratos com início ou primeiro reconhecimento 
durante a gestação. Quando não controlados podem 
causar macrossomia fetal e hipoglicemia neonatal 
 
 
 
o DM1 - Diabetes melito insulino-dependente 
o DM1 atinge mais comumente crianças, adolescentes 
ou adultos jovens, mas algumas formas latentes 
podem ocorrer mais tardiamente. 
o A doença é caracterizada por deficiência absoluta de 
insulina devido à destruição das células β. A perda da 
função das células β resulta de processos 
autoimunes que podem ser iniciados por vírus ou 
outras toxinas ambientais. Sem células β funcionais, o 
pâncreas deixa de responder à glicose, e a pessoa 
com DM1 apresenta sintomas clássicos de deficiência 
de insulina (polidipsia, polifagia, poliúria e perda de 
massa corporal). 
o Os diabéticos tipo 1 necessitam de insulina exógena 
para evitar a hiperglicemia grave e o estado 
catabólico de cetoacidose, ameaçador à 
sobrevivência 
o Causas: Em um período pós-absorção normal, a 
secreção constante das células β mantém níveis 
basais baixos de insulina circulante. Isso suprime a 
lipólise, a proteólise e a glicogenólise. Um pico de 
secreção de insulina ocorre dentro de 2 minutos da 
ingestão do alimento, em resposta ao aumento 
transitório dos níveis de glicose e aminoácidos 
circulantes. Isso dura por até 15 minutos e é seguido 
de secreção pós-prandial de insulina. Contudo, não 
possuindo células β funcionais, o diabético tipo 1 
nunca consegue manter um nível de secreção basal 
de insulina e nem responder às variações de glicose 
circulantes 
o Tratamento: A pessoa com DM1 depende da insulina 
exógena para controlar a hiperglicemia, evitar a 
cetoacidose e manter níveis aceitáveis de 
hemoglobina glicosilada (HbA1C). O objetivo do 
tratamento com insulina no DM1 é manter a glicemia 
tão próxima do normal quanto possível e evitar 
grandes oscilações na glicose. O uso de monitores 
domésticos de glicemia facilita a autocontrole 
frequente e o tratamento com insulina 
o Doença clínica: células beta pancreática destruída e 
perde a capacidade de produzir e secretar insulina, 
secreta glucagon normalmente - poliúria, aumento da 
glicose, aumento da produção de corpos cetônicos, 
hálito cetônico e fadiga 
 
 
No estágio 1 - sem sintomas com anticorpos positivos 
No estágio 2 - sem sintomas com anticorpo positivos e 
níveis glicêmicos alterados 
No estágio 3- com sintomas e anticorpos positivos 
 
 
 
o DM2: Diabetes melito não insulino-dependente 
o O DM2 corresponde a mais de 90% dos casos. Ele 
é influenciado por fatores genéticos, idade, obesidade 
e resistência periférica à insulina, em vez de 
processos autoimunes. As alterações metabólicas são 
em geral mais leves do que as observadas no DM1 
(p. ex., pacientes com DM2 geralmente não são 
cetóticos), mas as consequências clínicas de longo 
prazo são similares 
 
 
 
o Causas: O DM2 se caracteriza por falta de 
sensibilidade dos órgãos-alvo à insulina. No DM2, o 
pâncreas mantém alguma função das células β, mas 
a secreção de insulina é insuficiente para manter a 
homeostasia da glicose diante da crescente 
resistência à insulina. A quantidade de células β pode 
diminuir gradualmente no DM2. Em contraste com 
os pacientes com DM1, os com DM2 com frequência 
são obesos – a obesidade contribui para a resistência 
à insulina. 
o Tratamento: O objetivo no tratamento do DM2 é 
manter a glicemia dentro dos limites normais e evitar 
o desenvolvimento das complicações de longo prazo. 
Redução da massa corpórea, exercícios físicos e 
modificação da dieta diminuem a resistência à insulina 
e corrigem a hiperglicemia em alguns pacientes com 
DM2. Contudo, a maioria dos pacientes precisa de 
intervenção farmacológica com hipoglicemiantes 
orais. Enquanto a doença evolui, a função das células 
β diminui, e o tratamento com insulina passa a ser 
necessário para alcançar níveis glicêmicos 
satisfatórios 
o Aumento da secreção de insulina que visa 
compensar a resistência à insulina nos tecidos 
periféricos e faz com que o fígado produza e 
secrete mais glicose no sangue 
o Redução de captação de glicose no músculo 
o Pacientes com DM2 inicialmente mostram resistência 
à insulina com hiperinsulinemia compensatória 
o Ocorre disfunção das células beta, marcada por 
declínio da secreção de insulina e uma piora na 
hiperglicemia 
o Músculo e tecido adiposo capta menos glicose 
enquanto o fígado produz muito 
o O fármaco tenta manter por mais tempo a secreção 
de insulina compensatória para contornar o evento 
de resistência, administrando um hipoglicemiante oral 
o Importante ter uma dieta rigorosa e se alimentar em 
horários certos 
 
 
 
 
o Insuficiência renal (nefropatia diabética) 
o Doenças cardiovasculares (aterosclerose e IAM) 
o Doenças cerebrovasculares (AVE) 
o Cegueira (retinopatia diabética, glaucoma e catarata) 
o Problemas de cicatrização (amputação de membros) 
o Neuropatia periférica 
 
 
 
A administração de insulina ou outro fármaco 
hipoglicemiante pode reduzir a morbidade e a 
mortalidade associada aos diabetes 
Controle Glicêmico 
o Dieta 
o Estilo de vida 
o Exercícios 
o Medicamentos 
 
Tratar condições associadas 
o Dislipidemia 
o Hipertensão 
o Obesidade 
 
Monitorar complicações 
o Retinopatia 
o Neuropatia 
o Nefropatia 
o Doença cardiovascular 
o Outras complicações 
 
Diabetes Mellitus tipo 1 
o Insulinoterapia + medidas não farmacológicas 
 
Diabetes Mellitus tipo 2 
o Dieta e exercícios 
o Antidiabéticos em monoterapia 
o Antidiabéticos associados 
o Antidiabéticos + insulina 
 
 
 
 
o Principalmente para DM1, mas também podem ser 
necessárias no DM2 
o Insulinas disponíveis atualmente são produzidas em E. 
coli por tecnologia do DNA recombinante. (obs.: 
preparações mais antigas eram extraídas de suínos 
e bovinos → menor rendimento e muitas reações 
alérgicas) 
o A administração normalmente é subcutânea. Em 
casos especiais pode ser adm por via intramuscular 
ou intravenosa. (obs.: não pode ser administrada por 
via oral) 
o A administração subcutânea cria um pequeno 
depósito de insulina no local de injeção. 
o Alternar o local de aplicação para evitar depósito de 
insulina no mesmo lugar, lipodistrofia, evitar foliculite. 
A insulina no mesmo local pode ficar depositada em 
um lugar sem efeito. Quando se faz insulina nas 
pernas não é adequado ficar caminhando muito. 
Aplicar dois dedos de distância do umbigo 
 
 
 
 
 
 
As diferentes preparações de insulina são 
classificadas de acordo com sua duração de 
ação em: 
o Preparações de ação curta: ação muito rápida 
(asparte, glulisina e lisproliberada na corrente 
sanguínea por volta de 15) e insulina regular 
o Preparações de ação longa: ação muito longa 
(degludeca, detemire glargina) e insulina NPH (menos 
longa/intermediária) 
 
 
 
 
 
o Insulina ultra rápida: entre 10-15 min já está sendo 
liberada na corrente sanguínea e o pico é atingido 
até 30 min depois com duração de 4 horas 
o Insulina regular: 30 min de início, pico de 2 a 3 horas, 
duração de 6-8 horas. Insulina humana não 
modificada. Usada nas refeições ou em caso de 
hiperglicemia aguda. Administrada 30 min de uma 
refeição 
o Insulina Lispro: pico de 0,5 a 3 horas com duração 
de 4 horas. Usada nas refeições ou em caso de 
hiperglicemia aguda 
o Insulina Asparte: pico de 0,5 a 3 horas com duração 
de 4 horas. Usada nas refeições ou em caso de 
hiperglicemia aguda 
o Insulina glulisina: pico de 0,5 a 3 horas com duração 
de 4 horas. Usada nas refeições ou em caso de 
hiperglicemia aguda 
o Insulina NPH: início de 2 a 4 horas com pico de 4 a 
10 horas e duração de 12 a 18 horas. Essa variabilidade 
do pico pode estar associada a risco aumentado de 
hipoglicemia, particularmente à noite, quando o 
paciente está dormindo 
o Insulina glargina: início de 2 a 4 horas com nenhum 
pico e duração de 20 a 24 horas. 
o Insulina detemir: início de 2 a 4 horas com nenhum 
pico e duração de 20 a 23 horas. 2x/dia 
 
 
 
 
 
 
 
Modificações na sequência de aminoácidos da 
insulina resultam análogos da insulina com 
farmacocinética modificada: 
 
Insulinas de ação rápida (curta duração): 
Lispro, asparte e glulisina e insulina regular (não 
modificada); 
 
o As insulinas em bolo prandial atuam rapidamente e 
apresentam duração de ação relativamente curta, 
são utilizadas para mimetizar a liberação de insulinas 
pelas células beta em resposta a uma carga de 
nutriente 
o A insulina regular assemelha-se a insulina endógena, 
com acréscimo de íons zinco para promover 
estabilidade. 
o A insulina lispro difere da insulina regular pelos 
aminoácidos lisina e prolina nas posições 28 e 29 da 
cadeia B que estão invertidas 
o A insulina asparte, a prolina na posição B28 foi 
substituída pelo ácido aspártico 
o Na insulina glulisina, a lisina substitui a asparagina na 
posição B3 
 
o Insulinas de ação rápida ou lenta são administradas 
para mimetizar a liberação prandial (hora da refeição) 
de insulina e controlar a glicose pós-prandial. Elas 
podem ser usadas também em casos em que são 
necessárias correções rápidas de glicose elevada. 
o Em geral, insulinas de ação rápida e curta são usadas 
em conjunto com uma insulina basal de ação mais 
longa que provê controle para a glicemia de jejum 
o Administração intravenosa 
 
Insulinas de ação prolongada (longa duração): 
Insulina NPH (conhecida com insulina isófana, parecida 
com a insulina regular, insulina intermediária), glargina, 
degludeca e detemir 
 
o NPH adm duas vezes ao dia. A insulina NPH é usada 
para controle basal (jejum) nos diabetes tipos 1 e 2 
e, em geral, é dada junto com a insulina de ação 
rápida ou curta para controle na hora da refeição. A 
insulina NPH deve ser dada somente por via SC 
o A NPH não deve ser usada quando precisa baixar 
rapidamente a glicose 
o A NPH contém zinco e protamina. A protamina 
prolonga o tempo necessário para a absorção da 
insulina, uma vez que permanece complexada com 
o hormônio até que seja clivada da insulina por 
enzimas proteolíticas 
o Detemir, glargina e degludeca uma vez ao dia 
o A insulina glargina tem um efeito hipoglicêmico 
achatado e prolongado 
 
o A insulina glargina e a insulina detemir são usadas 
para controle basal e devem ser administradas 
somente por via SC. Nenhuma insulina de longa ação 
deve ser misturada na mesma seringa com outras 
insulinas 
 
 
 
 
 
 
 
o O uso das associações pré-misturadas diminui o 
número de injeções diárias, mas torna mais difícil 
ajustar os componentes individuais do regime de 
insulina 
o 2x ao dia, 30 min antes da janta, 30 min de desjejum 
o Mais de duas injeções por dia 
o Ao deitar aplica NPH - manter o pico da insulina basal 
a noite 
o Dia - adm uma insulina combinada ( NPH + regular) 
o Antes do almoço e da janta aplica insulina regular 
o A chance de entrar em hipoglicemia é maior 
o Mais de duas injeções por dia 
o Glargina ou detemir ao deitar - antes das refeições 
pode administrar insulina ultra-rápida 
o Lispro 15 min antes das refeições 
 
 
 
 
 
 
 
o O principal perigo da insulinoterapia é que a 
administração de insulina quando não há a ingestão 
adequada de carboidratos pode resultar em 
hipoglicemia 
o Erros na dose. Má alimentação 
o A hipoglicemia é a reação adversa mais comum e 
grave à insulina 
o Aumento da massa corporal 
o Reações no local da injeção e lipodistrofia. A 
lipodistrofia pode ser minimizada por rotação do local 
de aplicação. 
o Os diabéticos com insuficiência renal podem precisar 
de redução da dose de insulina. 
 
 
 
 
 
 
o O tratamento padrão de insulina envolve duas 
injeções diárias. Em contraste, o tratamento intensivo 
utiliza três ou mais injeções diárias com 
monitorização frequente da glicemia. 
o Nível glicêmico médio de 154 mg/dL ou menos 
(HbA1C ≤ 7%), e o tratamento intensivo facilita 
alcançar esse objetivo. (a glicemia média normal é de 
aproximadamente 115 mg/dL ou menos [HbA1C < 
5,7%].) 
o Tratamento intensivo é melhor que o padrão, 
desenvolvendo menos complicações 
microvasculares do diabetes 
o O tratamento intensivo não deve ser recomendado 
para pacientes que apresentam diabetes há longo 
tempo, complicações microvasculares significativas, 
idade avançada e inconsciência hipoglicêmica. 
 
 
A: O tratamento intensivo resulta em um aumento de 3 
vezes na frequência da hipoglicemia 
B: O maior risco de hipoglicemia que acompanha o 
tratamento intensivo se justifica pela redução substancial 
da incidência das complicações de longo prazo, como a 
retinopatia e a nefropatia diabética 
 
 
 
 
 
 
o Cefaleia 
o Ansiedade 
o Taquicardia 
o Confusão 
o Vertigens 
o Diaforese 
o Tremores 
o Aumento do apetite 
o Visão turva 
o Fraqueza/fadiga 
o Lipodistrofia 
o Hipersensibilidade 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Secretagogos de insulina (hipoglicemiantes) 
o Sulfonilureias (ex:glibenclamida, glicazida) 
o Não-sulfonilureias ou Metiglinidas ou glinidas 
(ex:repaglinida) 
o Inibidores da DPP IV (ex:vildagliptina) 
o Incretinomiméticos: agonistas do receptor de GLP-1 
(ex:liraglutida) 
Sensibilizadores de insulina (anti-hiperglicemiantes) 
o Biguanidas (ex:metformina) 
o Tiazolidinedionas (ex:pioglitazona) 
 
Moduladores da absorção de nutrientes no TGI 
o Inibidores da alfa-glicosidase intestinal (ex:acarbose) 
 
Inibidores da SGLT2 (promovem glicosúria) 
o Dapagliflozina -Empagliflozina -Canagliflozina 
 
 
 
 
 
Promovem a liberação de insulina das células β do 
pâncreas 
Primeira geração: clorpropamida (diabinese®), 
tolbutamida - raramente utilizados 
Segunda geração: glibenclamida, glipizida, glicazida, 
glimepirida - em uso atual 
 
Mecanismo de ação 
o Estimulam a liberação de insulina por meio do 
fechamento dos canais de K controlados por ATP 
(SUR) da célula β, inibindo sua atividade. 
o Bloqueiam canais de K+ sensíveis ao ATP, resultando 
em despolarização, influxo de Ca2+ e exocitose de 
insulina. Além disso, as sulfonilureias podem diminuir a 
produção de glicose pelo fígado e aumentar a 
sensibilidade periférica à insulina. 
Se ligam ao canal de potássio, fechando o canal e o que 
promove a despolarização da célula e liberação de 
insulina, o que pode levar a uma hipoglicemia. 
 
Uso 
o Tratar hiperglicemia no DM2: 50 a 80% dos 
pacientes respondem bem às sulfonilureias 
o Redução de HbA1c: cerca de 2% 
o Pacientes podem deixar de responder com o tempo, 
e desenvolver hiperglicemia, provavelmente devido 
à progressão da insuficiência das células β. 
 
Farmacocinética 
o São bem absorvidas por via oral 
o 90-99% de ligação às proteínas plasmáticas 
(albumina) 
o Apesar da meia vida curta (3-5h), seus efeitos 
hipoglicemiantes permanecem por 12-24h (adm. 1x aodia) 
o São metabolizadas pelo fígado e excretadas na urina 
(cautela em adm. a pacientes com insuf. renal ou 
hepática) 
 
Contra-indicações 
o DM1, gravidez, lactação, insuficiência hepática ou renal 
significativa. 
o A glibenclamida pouco atravessa a placenta e pode 
ser uma alternativa à insulina em gestantes. 
o Glimepirida e glipizida são opções mais seguras em 
pacientes renais do que glibenclamida, e seguras para 
pacientes idosos 
 
Efeitos adversos 
o Hiperinsulinemia 
o Hipoglicemia, incluindo coma 
o Ganho de peso (1 a 3 kg) 
o Menos frequentes: náuseas, vômitos, icterícia 
colestática, agranulocitose, anemia aplásica e 
hemolítica, hipersensibilidade e reações 
dermatológicas 
 
Interações medicamentosas 
 
 
Vermelho: Perda de efeito (hiperglicemia)- aumenta 
metabolismo hepático e da excreção renal ou da inibição 
da secreção de insulina 
Verde: Potencialização de efeito (hipoglicemia)- diminui 
metabolismo hepático e da excreção renal ou 
deslocamento das proteínas plasmática 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismo de ação 
o Assim como as sulfonilureias, as glinidas estimulam a 
liberação de insulina por meio do fechamento dos 
canais de K controlados por ATP da célula β. 
o Início de ação mais rápido e duração mais curta 
 
Principal uso 
o Reduzir as elevações pós-prandiais da glicemia em 
pacientes com DM2 
 
Farmacocinética 
o Redução de HbA1c: 1,5% (repaglinida) e 1% 
(nateglinida) 
o Adm antes das refeições, são bem absorvidos V.O. 
o Metabolização pela CYP3A4 (90%) e renal (10%) 
o Excreção pela bile 
 
Efeitos Adversos: 
o Hipoglicemia (menor risco devido ação rápida e de 
curta duração). Risco com a nateglinida é ainda menor 
o Não devem ser adm. associadas às sulfonilureias: 
aumento no risco de hipoglicemia 
o Ganho de peso 
 
Interações medicamentosas: 
o Fármacos que induzem CYP3A4: reduzem o efeito 
(hiperglicemia): barbitúricos, carbamazepina e 
rifampicina 
o Fármacos que inibem CYP3A4: potencializam o 
efeito (hipoglicemia): itraconazol, fluconazol, 
eritromicina e claritromicina 
 
Algumas células expressam o gene do pró glucagon, mas 
na sua molécula de glucagon, há outros peptídeos 
associados, como produção e secreção do GLP-1, 
produzido nas células intestinais 
 
 
 
 
 
 
GLP-1 - Peptídeo semelhante ao Glucagon 
o Hormônio incretina, secretado no intestino (íleo, 
cólon e porções proximais) após as refeições; 
o Estimula a secreção de insulina dependente de 
glicose; 
o Inibe a secreção de glucagon; 
o Retarda o esvaziamento gástrico 
o Retarda absorção do alimento; 
o Altera o apetite aumentando a saciedade; 
o É metabolizado pela enzima DPP-4 (dipeptidil 
peptidase-4): meia vida plasm. 1-2 min 
Meia vida plasmática curto, porque existe a enzima 
DPP-4 que inibe o efeito do GLP-1 
o Classes de fármacos relacionada ao GLP-1: 
- Incretinomiméticos: GLP-1RA 
- Inibidores da DPP-4 
 
 
Não tem os mesmos efeitos do glucacon 
 
 
 
 
o São análogos do hormônio incretina GLP-1 e atuam 
como agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RA) 
o Ex.: exenatida, liraglutida, albiglutida, dulaglutida 
o Melhoram a secreção de insulina dependente de 
glicose 
o Retardam o esvaziamento gástrico 
o Diminuem a ingestão de alimento aumentando a 
saciedade 
o Diminuem a secreção pós-prandial de glucagon 
o Promovem a proliferação de células β 
o Diminuem o ganho de peso (emagrecimento) 
o Diminuem a hiperglicemia pós-prandial e HbA1c 
 
Exenatida (Byetta®) 
o Injeção SC 2x/dia, antes das refeições; 
o Liberação lenta: 1x/semana; 
o Utilizada em associação com metformina, sulfoniluréia 
ou até insulina basal; 
o Clearance renal; 
o Não é metabolizada pela DPP-4, e portanto exibe 
extensa atividade após sua injeção 
o [plasmática] mensurável por aprox. 10 h após injeção. 
 
 
 
 
 
Liraglutida (Victosa® / Saxenda®) 
o Injeção SC 1x/dia. 
o Ligação à albumina: maior meia vida plasm. 
o Mais eficiente que exenatida; 
o [plasmática] máx. 8-10 h após injeção. 
 
Uso clínico: 
o Diabetes Mellitus tipo 2; 
o Diminuem glicose pós prandial por aumentar insulina, 
diminuir glucagon, retardar esvaziamento gástrico, 
aumentar a saciedade (efeito no SNC); 
o Modesta diminuição do peso (2,5-4Kg); 
o Reduzem acúmulo de gordura hepática. 
 
Contra-indicação: 
o Diabetes Mellitus tipo 1; 
o Pode dar hipoglicemia (principalmente se associada a 
sulfoniluréia); 
o TGI (náusea, vômitos); 
o Pancreatite é menos comum, mas grave. 
 
 
 
 
 
Mecanismo de ação 
o Inibem a DDP-4, inibindo a degradação de GLP-1 e 
GIP (peptídeo insulinotrópico dependente de glicose) 
Ex.: alogliptina, linagliptina, saxagliptina, vildagliptina 
 
o Promovem redução de até 95% da atividade 
enzimática da DDP-4 por 12h 
o Aumentam as concentrações circulantes de GLP-1 
em mais de 2x 
o Aumentam a secreção de insulina de modo 
dependentes de glicose 
o Diminuem as concentrações de glucagon. 
 
Uso clínico: 
o Diabetes Mellitus tipo 2; 
o Utilizados em monoterapia ou em associação 
(metformina, sulfonilureia; tiazolidinedionas, insulina); 
o Efeitos aditivos em associação 
o Diminuem o nível de HbA1c (0,8%); 
 
Contra-indicação: 
o Diabetes Mellitus tipo 1; 
o Cetoacidose diabética; 
o Gravidez; 
o Lactantes; 
 
Advertências: 
o É necessário ajuste de dose em pacientes com 
doença renal moderada ou grave; 
o Podem causar hipoglicemia em associação com 
sulfonilureias e insulina; 
o Os níveis de digoxina devem ser monitorados em 
pacientes em uso de digoxina e sitagliptina 
 
 
 
 
 
 
Biguanidas: metformina 
Efeitos: 
o Inibição da gliconeogênese (hepática), síntese de 
ácidos graxos e colesterol; 
o Melhora captação de glicose pelo músculo periférico; 
o Aumenta atividade do receptor insulina; 
o Reduz níveis séricos de lipídeos; 
o Diminuição do peso corporal; 
o Muitos desses efeitos são ao menos em parte 
explicados pela ativação da proteína quinase 
dependente de AMP (AMPK) 
 
Uso clínico 
o Tratamento de 1a escolha para DM2 (agente oral 
mais comumente usado 
o É efetiva como monoterapia e em associação com 
outros hipoglicemiantes 
o Existem formulações de metformina com: glipizida, 
glibenclamida (gliburida), pioglitazona, repaglini-da, 
rosiglitazona, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, 
aloglipti-na, canagliflozina, dapagliflozina e 
empagliflozina 
 
Contra-indicações: 
o Diabetes Mellitus tipo 1; 
o Cetoacidose diabética; 
o Insuficiência hepática 
o Insuficiência renal (chance de acidose lática); 
o Contrastes iodados: pelo risco renal, descontinuar; 
o ICC descompensado; 
o Pré-coma diabético; 
o Gravidez: categoria de risco B; 
o Lactantes 
 
Tiazolidinedionas (TZD): pioglitazona e 
rosiglitazona 
Efeitos: 
o Agonista potente e altamente seletivo do receptor 
PPAR𝛾; 
o PPAR𝛾 modula a transcrição de vários genes 
responsivos à insulina envolvidos no controle do 
metabolismo da glicose e dos lipídeos; 
o Potencializam a ação da insulina nos tecidos alvo; 
 
 
o Depende da presença de insulina, mas não aumenta 
sua secreção 
o Diminui a liberação de glicose hepática; 
o Diminui a resistência à insulina diminuindo glicemia; 
o Diminui TG livres (10-15%) e aumenta HDL. 
 
Farmacocinética: 
o Absorção em 2-3h e indiferente à alimentação; 
o Metabolismo hepático; 
o Início de ação muito lento (1-3 meses) no controle da 
glicemia; 
 
Uso clínico: 
o DM2; 
o Geralmente utilizada associada a outra medicação 
(metformina, sulfoniluréia, insulina); 
 
Efeitos colaterais 
o Edema e ganho de peso (2-4Kg/primeiro ano) com 
aumento do risco de insuficiência cardíaca (até 2x) e 
de fraturas. 
 
Contra-indicações 
o Pacientes com insuficiência hepática e renal; 
o ICC, devido ao edema 
o Gestantes e lactantes; 
o Cuidado!!! em pacientes com ICC e osteoporose 
prévias