Farmacologia anestésicos locais Resumo Anestesiologia

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Anestesiologia
Farmacologia dos Anestésicos Locais
FARMACOCINÉTICA DOS ANESTÉSICOS
LOCAIS
Absorção:
Quando injetados nos tecidos moles, os
anestésicos locais exercem uma ação
farmacológica sobre os vasos sanguíneos
da área. 
Distribuição:
Depois de absorvidos pela corrente
sanguínea, os anestésicos locais são
distribuídos para todos os tecidos do
corpo.
A concentração plasmática de um
anestésico local em certos órgãos-alvo
tem um impacto significativo sobre a
toxicidade potencial da substância. O
nível sanguíneo do anestésico local é
influenciado pelos seguintes fatores:
1. Velocidade de absorção da substância
para o sistema cardiovascular
2. Velocidade de distribuição da
substância do compartimento vascular
para os tecidos (mais rápida em
pacientes saudáveis do que naqueles que
apresentam comprometimento médico
[como insuficiência cardíaca
congestiva], levando, assim, a níveis
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sanguíneos mais baixos nos pacientes
saudáveis).
3. Eliminação da substância por vias
metabólicas ou excretoras.
Os dois últimos fatores reduzem o nível
sanguíneo do anestésico local.
A velocidade em que o anestésico local é
removido do sangue é descrita como a
meia-vida de eliminação. 
Definida de forma simples, a meia-vida
de eliminação é o tempo necessário
para uma redução de 50% do nível
sanguíneo (uma meia-vida = redução de
50%; duas meias-vidas = redução de
75%; três meias-vidas = redução de
87,5%; quatro meias-vidas = redução
de 94%; cinco meias-vidas = redução de
97%; seis meias-vidas = redução de
98,5%).
Todos os anestésicos locais atravessam
com facilidade a barreira
hematoencefálica.
Eles também atravessam prontamente
a placenta e entram no sistema
circulatório do feto em
desenvolvimento.
Metabolismo (Biotransformação,
Destoxificação)
Uma diferença significativa entre os
dois principais grupos de anestésicos
locais, os ésteres e as amidas, é o meio
pelo qual o organismo transforma
biologicamente a substância ativa em
uma substância farmacologicamente
inativa.
O metabolismo (ou biotransformação
ou detoxificação) dos anestésicos locais
é importante, pois a toxicidade geral
da substância depende do equilíbrio
entre a velocidade de absorção pela
corrente sanguínea no local de injeção
e a velocidade em que ela é removida
do sangue por meio dos processos de
absorção tecidual e de metabolismo.
Anestésicos Locais do Tipo Éster
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Os anestésicos locais do tipo éster são
hidrolisados no plasma pela enzima
pseudocolinesterase.
A velocidade de hidrólise possui um
impacto na toxicidade potencial de um
anestésico local.
Quando o anestésico for hidrolisado
rapidamente a toxidade é menor por
exemplo a cloroprocaína, e quando mais
lento for o nível de toxidades
potencialmente será maior, por exemplo
a tetracaína.
 A hidrólise da procaína transforma-se
em ácido para-aminobenzoico (PABA),
que é excretado em sua forma
inalterada na urina, e em álcool
dietilamino, que sofre posteriormente
biotransformação antes da excreção.
As reações alérgicas que ocorrem em
resposta aos anestésicos locais do tipo
éster geralmente não são relacionadas
com a substância original (p. ex., a
procaína), mas com o PABA, que é o
produto metabólico principal de muitos
anestésicos locais do tipo éster.
Aproximadamente uma em cada
2.800 pessoas tem uma forma atípica
de pseudocolinesterase, que causa uma
incapacidade de hidrolisar anestésicos
locais do tipo éster e outras substâncias
quimicamente relacionadas (p. ex.,
succinilcolina).
Sua presença leva a um prolongamento
dos níveis sanguíneos elevados de
anestésicos e um aumento do potencial
de toxicidade.
 A succinilcolina é um relaxante
muscular de ação curta, comumente
empregado durante a fase de indução
da anestesia geral. Ela produz parada
respiratória (apneia) por um período
de aproximadamente 2 a 3 minutos. 
Em seguida, a pseudocolinesterase
plasmática hidrolisa a succinilcolina,
fazendo com que seu nível sanguíneo
diminua e ocorra o
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restabelecimento da respiração
espontânea. 
Pessoas que apresentam
pseudocolinesterase atípica são incapazes
de hidrolisar a succinilcolina em
velocidade normal; portanto, a duração
da apneia é prolongada.
Anestésicos Locais do Tipo Amida
O local primário da biotransformação
dos anestésicos locais do tipo amida é
no fígado. 
Praticamente todo o processo
metabólico ocorre no fígado para a
lidocaína, mepivacaína, etidocaína e
bupivacaína. 
A velocidade de transformação entre
elas são semelhantes.
A prilocaína sofre o metabolismo
primário no fígado, com algum
metabolismo ocorrendo também
possivelmente no pulmão. 
A articaína, uma molécula híbrida
contendo componentes tanto éster
quanto amida, é metabolizado tanto
no sangue quanto no fígado.
Pacientes com fluxo sanguíneo hepático
abaixo do habitual (hipotensão,
insuficiência cardíaca congestiva) ou
função hepática deficiente (cirrose) são
incapazes de efetuar a
biotransformação dos anestésicos locais
do tipo amida em velocidade normal.
Essa biotransformação mais lenta
acarreta níveis sanguíneos elevados do
anestésico e aumento potencial na
toxicidade.
 Metemoglobinemia em pacientes que
recebem doses altas de prilocaína. 
A prilocaína, o composto original, não
produz metemoglobinemia, mas a
ortotoluidina, um metabólito primário
da prilocaína, induz a formação da
metemoglobina, que é responsável pela
metemoglobinemia.
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 Sinais e sintomas clínicos são
observados quando os níveis sanguíneos
de metemoglobina se tornam elevados.
Excreção:
Os rins são os órgãos excretores
primários tanto para os anestésicos
locais quanto para seus metabólitos.
Uma percentagem da dose do
anestésico local é excretada inalterada
na urina. 
Essa percentagem varia de acordo com
a substância. Apenas pequenas
quantidades dos ésteres se apresentam
na urina na forma original do
composto, pois são quase totalmente
hidrolisados no plasma.
A procaína aparece na urina como
PABA (90%) e
2% na forma inalterada. Até 10% de
uma dose de cocaína são encontrados
inalterados na urina. As amidas são
geralmente encontradas na urina como
o composto primário em uma maior
percentagem do que os ésteres,
principalmente em razão de seu
processo de biotransformação mais
complexo.
Os pacientes com insuficiência renal
significativa podem ser incapazes de
eliminar do sangue o anestésico local
original ou seus principais metabólitos,
resultando em um ligeiro aumento dos
níveis sanguíneos desse composto e,
portanto, em aumento no potencial de
toxicidade. Isso pode ocorrer tanto com
ésteres quanto com amidas e é
especialmente provável com a cocaína.
Portanto, doenças renais significativas
(ASA 4 ou 5) constituem
contraindicação relativa à
administração de anestésicos locais. Isso
inclui pacientes que se submetem à
diálise e aqueles portadores de
glomerulonefrite ou pielonefrite
crônica.
AÇÕES SISTÊMICAS DOS
ANESTÉSICOS LOCAIS
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Os anestésicos locais são compostos
químicos que bloqueiam demaneira
reversível os potenciais de ação em
todas as membranas excitáveis. O
sistema nervoso central (SNC) e o
sistema cardiovascular (SCV) são,
portanto, particularmente suscetíveis a
suas ações.
A maioria das ações sistêmicas dos
anestésicos locais é relacionada com seu
nível sanguíneo ou plasmático no órgão-
alvo (SNC, SCV). Quanto maior o nível,
mais intensa será a ação clínica.
Sistema Nervoso Central
Os anestésicos locais atravessam
facilmente a barreira hematoencefálica. 
Sua ação farmacológica no SNC é a
depressão.
Em níveis sanguíneos baixos
(terapêuticos, não tóxicos), não ocorrem
efeitos clinicamente significativos no
SNC. Em níveis mais altos (tóxicos,
superdosagem), a manifestação clínica
primária é a convulsão tônico-clônica
generalizada.
Propriedades Anticonvulsivantes:
Alguns anestésicos locais (p. ex.,
procaína, lidocaína, mepivacaína,
prilocaína, até mesmo a cocaína) têm
demonstrado propriedades
anticonvulsivantes.
Sistema Cardiovascular
Os anestésicos locais têm ação direta
no miocárdio e na vasculatura
periférica. Entretanto, em geral, o
sistema cardiovascular parece ser mais
resistente aos efeitos de substâncias
anestésicas locais do que o SNC.
Ação Direta no Miocárdio
 Os anestésicos locais modificam os
eventos eletrofisiológicos que ocorrem
no miocárdio de maneira semelhante
às suas ações nos nervos periféricos. À
medida que aumenta o nível
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sanguíneo de anestésico local, a
velocidade de
elevação de várias fases da
despolarização miocárdica diminui. 
Não há alterações significativas no
potencial de membrana em repouso e
não há prolongamento significativo das
fases de repolarização.
Os anestésicos locais produzem
depressão do miocárdio que está
relacionada com o nível sanguíneo do
anestésico local.
Os anestésicos locais diminuem a
excitabilidade elétrica do miocárdio, a
velocidade de condução e a força de
contração. Essa ação depressora é
utilizada como vantagem terapêutica no
tratamento do miocárdio hiperexcitável,
que se manifesta como várias arritmias
cardíacas. 
somente a procaína e a lidocaína
apresentam segurança clínica
significativa em humanos.
Ação Direta na Vasculatura Periférica
A cocaína é o único anestésico local que
produz vasoconstrição de maneira
consistente nas doses comumente
empregadas.
A ropivacaína causa vasoconstrição
cutânea, enquanto sua congênere, a
bupivacaína, produz vasodilatação.
Todos os outros anestésicos locais
produzem vasodilatação periférica pelo
relaxamento da musculatura lisa das
paredes dos vasos sanguíneos. Isso
resulta em aumento do fluxo sanguíneo
de entrada e saída do local da
deposição do anestésico local.
O aumento no fluxo sanguíneo local
eleva a velocidade de absorção da
substância, o que leva, por sua vez, à
diminuição da profundidade e da
duração da ação anestésica local, ao
aumento do sangramento na área de
tratamento e à elevação dos níveis
sanguíneos do anestésico local.
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O efeito primário dos anestésicos locais
sobre a pressão arterial é a hipotensão. 
A procaína o índice é maior do que a
lidocaína para a hipotensão.
 Essa ação é produzida por depressão
direta do miocárdio e relaxamento da
musculatura lisa das paredes dos vasos
pelo anestésico local.
 Em resumo, os efeitos negativos no
sistema cardiovascular não são
observados até que haja elevação
significativa dos níveis sanguíneos dos
anestésicos locais. 
A sequência habitual das ações
induzidas pelos anestésicos locais no
sistema cardiovascular é a seguinte:
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1. Em níveis abaixo da superdosagem,
há um pequeno aumento ou nenhuma
alteração na pressão arterial em razão
do aumento do débito cardíaco e da
frequência cardíaca, como consequência
do estímulo da atividade simpática; há
também vasoconstrição direta de alguns
leitos vasculares periféricos.
2. Em níveis próximos, porém ainda
abaixo da superdosagem, observa-se
grau leve de hipotensão; isso é causado
pela ação relaxante direta sobre o
músculo liso vascular.
3. Em níveis de superdosagem, há
acentuada hipotensão, causada pela
diminuição da contratilidade do
miocárdio e redução do débito cardíaco
e da resistência periférica.
4. Em níveis letais, é observado colapso
cardiovascular. Isso é causado pela
vasodilatação periférica maciça e
diminuição da contratilidade do
miocárdio e da frequência cardíaca
(bradicardia sinusal).
5. Alguns anestésicos locais, como
bupivacaína (e em menor grau
ropivacaína e etidocaína) podem
precipitar fibrilação ventricular
potencialmente fatal.
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