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JEJUM INTERMITENTE SUMÁRIO 1. Introdução ..................................................................... 3 2. A história do jejum intermitente ........................... 4 3. Fisiologia ...................................................................... 7 4. Evidências atuais .....................................................10 Referências Bibliograficas .........................................17 3JEJUM INTERMITENTE 1. INTRODUÇÃO O jejum intermitente consiste na pri- vação intencional da ingestão caló- rica, parcial ou total, tanto para ali- mentos líquidos quanto para sólidos, alternando períodos de alimentação com períodos de jejum. O objetivo de alcançar um balanço energético ne- gativo, ou seja, gastar mais calorias do que consumir, gerando a perda do peso ponderal pela indução da quei- ma da massa gorda. O período em que a alimentação é permitida é cha- mado de janelas de alimentação. Como os protocolos desse método de emagrecimento são variados, os es- tudos e resultados também são he- terogêneos, sendo os mais estudos são o 5:2, no qual o paciente realiza 5 dias de refeição normal para 2 de jejum; 1:1, no qual o paciente alter- na os dias de refeição normal com os dias de jejum; e 12/12h, 14/10h e 16/08h, (Ramadan). Esse padrão de horas de jejum/refeição normal é baseado em estudos observacionais em populações que fazem jejuns re- ligiosos, como o Ramadan, realizado pelos islâmicos no nono mês do ca- lendário islâmico. O nono mês do ca- lendário islâmico possui variações na incidência solar, pois não acompanha a “lógica” das estações do ano, e a incidência solar também irá variar de acordo com a região em que o islâmi- co estiver realizando o Ramadan. Figura 1. Fonte: https://bit.ly/3iTAZEV 4JEJUM INTERMITENTE MAPA MENTAL JEJUM INTERMITENTE PRIVAÇÃO INTENCIONAL DE INGESTÃO CALÓRICA EVIDÊNCIAS EM ESTUDOS OBSERVACIONAIS COM POPULAÇÕES QUE REALIZAM O JEJUM RELIGIOSO RAMADANBALANÇO ENERGÉTICO NEGATIVO PERDA DO PESO PONDERAL DIFERENTES PROTOCOLOS DE EMAGRECIMENTO 2. A HISTÓRIA DO JEJUM INTERMITENTE A ideia de que a restrição calórica (restrição da quantidade de calorias mantendo a alimentação contínua) poderia ser benéfica para a saúde se mostrou em estudos pré-clínicos, sendo a intervenção não farmacoló- gica mais estudada em modelos ani- mais, nos quais, 20 a 30% de restrição calórica mostrou: aumento da longe- vidade em 50%, redução da obesida- de, aumento da sensibilidade à insu- lina e prevenção de doenças crônicas não transmissíveis (DCNT), como diabetes, doenças cardiovasculares, neoplasias, sarcopenia e doenças neurodegenerativas e autoimunes. Muitos indivíduos são contra o jejum intermitente sob a justificativa de que se deve comer de 3 em 3 horas. Essa prática foi objeto de pesquisa prin- cipalmente em estudos observacio- nais, que constataram que não há be- nefício nessa forma de fracionamento da alimentação sem a restrição calóri- ca, e que os impactos na lipemia e na pressão arterial foram inconclusivos, além de que o impacto na glicemia está atrelado à perda ponderal. Vale 5JEJUM INTERMITENTE pontuar, no entanto, que estudos ob- servacionais não geram verdades ab- solutas e sim hipóteses, que precisam ser testadas com ensaios clínicos randomizados. O jejum intermitente, com isso, possui basicamente 5 pilares, entre os quais estão, respectivamente, os estudos pré-clínicos, que demonstram os be- nefícios da restrição calórica em ani- mais; estudos observacionais em po- pulações específicas que jejuam (além dos povos islâmicos); estudos clínicos que mostram os benefícios da restri- ção calórica em humanos e os bene- fícios da cetose. Além disso, há tam- bém ensaios clínicos randomizados comparando o aumento do número de refeições com o jejum intermitente, gerando resultados conflitantes; bem como ensaios clínicos randomizados que relacionam o jejum intermitente/ cetose com a perda ponderal, lon- gevidade e redução de crescimento tumoral. Os estudos observacionais analisam populações que jejuam como os po- vos islâmicos que realizam o Rama- dan, no qual o islâmico jejua desde a alvorada até o pôr do sol. Durante esse período, foi percebido que há melhora do perfil lipidêmico e glicê- mico, perda ponderal e melhora do diabetes na população islâmica. Figura 2. Fonte: https://bit.ly/3qBcb7e 6JEJUM INTERMITENTE SE LIGA! O Ramadan é o nono mês do calendário islâmico (calendário lunar), no qual os islâmicos realizam o jejum ritual, que é quarto dos cinco pilares do islão. A palavra ramadã está relacionada com o termo ramida, que significa “ser arden- te”, provavelmente por conta do islão ter celebrado este jejum no período mais quente do ano. Esse ritual é realizado para renovação da fé, da prática mais intensa da caridade, vivência profunda da fraternidade e dos valores da vida fa- miliar. Assim, nesse período os islâmicos buscam mais os valores sagrados, in- tensificam a leitura do Alcorão, aumenta a frequência da oração na mesquita e correção pessoal. Além dos islâmicos, a população cen- tenária de Okinawa, no Japão, que se alimenta até o estômago estar cerca de 80% cheio, comendo 17% me- nos que no resto do Japão e cerca de 40% menos que um americano mé- dio, e essa população apresenta uma longevidade marcante, especialmen- te as mulheres. Existem ainda as chamadas blue zo- nes, como a Sardenha, Grécia, Costa Rica e adventistas, entre outros, que são populações com maior longevi- dade e consideradas mais saudáveis, por apresentarem melhores índices de saúde. Nessas populações, deter- minados hábitos alimentares como o jejum, menor ingestão de alimentos e menor consumo de alimentos pro- cessados são considerados motivos para sua melhor qualidade de saúde. Há também outro grupo que realizou jejum intermitente, não por vontade própria e sim pela escassez de co- mida, mas que evidenciou melhorias na saúde que são europeus do pós- -guerra, com redução de cerca de 30% da mortalidade em relação ao período pré-guerra. 7JEJUM INTERMITENTE MAPA 2 HISTÓRICO DO JEJUM INTERMITENTE INTERVENÇÃO NÃO FARMACOLÓGICA MAIS ESTUDADA EM ANIMAIS ESTUDOS OBSERVACIONAIS COM POPULAÇÕES QUE REALIZAM JEJUM RELIGIOSO ESTUDOS OBSERVACIONAIS CONSTATARAM QUE NÃO HÁ BENEFÍCIO EM COMER DE 3 EM 3 HORAS SEM RESTRIÇÃO CALÓRICA PILARES ISLÂMICOS BLUE ZONES POPULAÇÃO DE OKINAWA ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS ESTUDOS OBSERVACIONAIS ENSAIOR CLÍNICOS RANDOMIZADOS 3. FISIOLOGIA O jejum intermitente, ao gerar uma baixa reserva de glicose, promove uma redução da liberação insulínica e depleção das reservas glicídicas, que por sua vez gera a mobilização das reservas lipídicas, que passa a ser fonte de energia. Além disso, a baixa insulinemia aumenta a sensibilidade dos adipócitos à lipase, enzima que permite a quebra da gordura. Essa produção de glicose a partir das re- servas lipídicas é o processo de ne- oglicogênese ou gliconeogênese, que ocorre principalmente no fígado, ao nível das mitocôndrias, que induzem a lipólise, gerando glicose e produ- tos da degradação lipídica, conhecida como os corpos cetônicos. Tanto a glicose gerada pela glicone- ogênese quanto os corpos cetônicos também liberados nesse processo irão fornecer o suprimento energé- tico cerebral e muscular necessário para seu metabolismo, ou seja, serão quebrados em ATP. Lembrando que o processo de obtenção de energia a partir da quebra de glicose é muito 8JEJUM INTERMITENTE mais rápido do que a gliconeogêne- se. Além disso, a gliconeogênese é um processo diferente da glicogenó- lise, que consiste na degradação do glicogênio a partir da retirada de suas moléculas de glicose – lembrando que a glicose em excesso é armazenada na forma de glicogênio principalmen- te no fígado e nos músculos. Oxalacetato Oxalacetato Piruvato Glicose Glicose Glicose 6-fosfato Fosfoenopiruvato Frutose 6-fosfato Glicose 6-fosfato Frutose 1,6-bifosfato Luz do RE Espaço intermembranasCitosol Malato Malato Malato Transportador de dicarboxilato ATP ADP NADH NAD+ NAD+ NADH H2O H2O GDP CO2 GTP Matriz mitocondrial P1 P1 P1 P1 P1 P1 Legenda Glucose-fosfato isomerase Frutose 1,6-bifosfatase Reversão das reações glicolíticas Fosfoenolíruvato carboxiquinase Malato desidrogenase citosólica Malato desidrogenase mitocondrial Piruvato carboxilase Figura 3: Ilustração das fases do processo de gliconeo- gênese. Fonte: https://bit.ly/2M97oe0 9JEJUM INTERMITENTE MAPA – FISIOLOGIA DO JEJUM INTERMITENTE PRIVAÇÃO CALÓRICA (BAIXA RESERVA DE GLICOSE) REDUÇÃO DA LIBERAÇÃO DE INSULINA DEPLEÇÃO DAS RESERVAS GLICÍDICAS MOBILIZAÇÃO DAS RESERVAS LIPÍDICAS AUMENTO DA SENSIBILIDADE DE ADIPÓCITOS À LIPASE GLICONEOGÊNESE (CETOGÊNESE) GLICOSE CORPOS CETÔNICOS 10JEJUM INTERMITENTE SE LIGA! É importante diferenciar cetose e cetoacidose. A cetose é o processo fisiológico que ocorre quando o indivíduo realiza jejum intermitente, ou seja, dar um intervalo prolongado entre as refeições, produzindo glicose a partir de lipídios para suprir a baixa ingestão glicídica. A cetoacidose, por outro lado, é gerada por um processo patológico de ausência de insulina para um nível elevado de glicose, ou seja, uma hiperglicemia mantida, gerando acidose meta- bólica, distúrbios eletrolíticos e desidratação. 4. EVIDÊNCIAS ATUAIS Nos Estados Unidos foi realizado o fa- moso estudo Calerie 2, entre 2015 e 2016, que é um ensaio clínico de fase II, multicêntrico, com amostra com mais de 200 participantes, os quais realizarem restrição calórica por um longo prazo (2 anos) com redução de cerca de 20% da ingestão calórica em relação à dieta padrão. Esse estudo mostrou melhora no perfil lipídico, re- dução de PCR e TNF-α (marcadores inflamatórios/tumorais), redução de cerca de 10% do peso ponderal ao longo do prazo, e os benefícios tam- bém foram observados em pacientes que já eram magros/saudáveis. Vale pontuar, no entanto, que esse estu- do analisou os benefícios da restrição calórica. SAIBA MAIS! Perfil lipídico consiste nos valores de LDL, HDL, VLDL, triglicerídeos e colesterol total. Esses índices, quando em valores fora do normal, representam maior risco para desenvolvimento de doenças cardiovasculares. O exame de sangue para perfil lipídico precisa de 12 horas em jejum para mostrar resultados reais, isso porque é o tempo que o organismo demora, em mé- dia, para metabolizar a glicose e gordura ingerida nos alimentos. A melhora do perfil lipídico implica na diminuição dos valores de LDL, VLDL, triglicerídeos e colesterol total, e aumento dos índices do HDL, que promove o transporte reverso dos lipídios, basicamente. Sobre o jejum intermitente, um es- tudo importante realizado foi uma revisão sistemática de estudos clíni- cos (em humanos) e pré-clínicos (em animais) sobre padrões alimentares. Aqui, foi evidenciado a redução da re- sistência insulínica; melhoria lipídica, pressórica, com impacto positivo sob o sistema cardiovascular; melhoria cognitiva; melhoria dos marcadores inflamatórios; diminuição do estres- se oxidativo e risco de câncer; bem como melhoria imunológica e meta- bólica. Nesse mesmo estudo, foi re- alizada uma pesquisa sobre as dietas que mimetizam o jejum, que têm em comum com o jejum intermitente a indução do processo de cetose, por 11JEJUM INTERMITENTE terem baixo consumo de carboidra- tos e aumento de gorduras (algumas também têm baixa ingestão de ca- lorias), e com isso o processo de re- dução da reserva de glicogênio e da produção energética via CHO (car- boidratos), geração de energia pela gliconeogênese, mobilização das re- servas de gordura (com consequente perda ponderal), liberação de corpos cetônicos, cetogênese (cascata me- tabólica/lipólise/autofagia celular). Es- sas dietas apresentaram modulação intestinal benéfica (equilíbrio do perfil bacteriano – probióticos), inibição da progressão de diabetes mellitus, au- mento da longevidade e redução do risco de câncer e também melhora da cognição e autoimunidade. SE LIGA! A resistência insulínica ocorre principalmente nos indivíduos com síndrome meta- bólica, nos quais o excesso de carboidratos/glicose e ação da insulina sobre as células, trans- portando essa glicose para o meio intracelular, torna a célula insensível a esse mecanismo, gerando o aumento da glicemia, provocando a diabetes do tipo II quando não resolvido. Além disso, um ensaio clínico estudou os benefícios do uso de dietas que mimetizam o jejum em pacientes submetidos à quimioterapia para tratamento do câncer de mama. Uma parte dessa população realizou dietas que mimetizam o jejum, também conhecidas por dietas ce- togênicas, e a outra parte manteve uma dieta padrão. Do primeiro grupo, composto por 66 pacientes, um paciente foi excluído devido ao termo de consentimento, e no outro grupo (die- ta regular), composto por 65 pacientes, um paciente foi inapto devido à metástase hepática. Nesse estudo foi visto dois padrões de resposta tumoral à radiação, uma de resposta tumoral excelente, ou seja, entre de 90 a 100% de redução tumoral, e outra de resposta completa, comparando com a resposta parcial e a progressão da doença. Constatou-se que os pacien- tes realizam dietas que mimetizam o jejum apresentaram maiores taxas de resposta tumoral em relação aos pacientes que seguiram parcialmente a dieta ou mantiveram a alimentação regular, além de que os pacientes que seguiram parcialmente o a dieta cetogênica ou man- tiveram a alimentação regular apresentaram maiores taxas de progressão da doença, como mostrado no gráfico abaixo (figura 4). 12JEJUM INTERMITENTE % d e pa ci en te s % d e pa ci en te s Resposta radiológica Dieta padrão Dieta modificada Pelo protocolo P=0,016 Dieta modificada compatível Dieta modificada não compatível Dieta Padrão compatível Dieta padrão Dieta modificada Dieta modificada compatível Dieta modificada não compatível Dieta Padrão compatível MP 4/5 MP 1/2/3 CR/PR SD/PD Intenção de tratamento Pelo protocolo Intenção de tratamento P= 0,039 Figura 4. Resposta tumoral em pacientes que realizaram dieta que mimetiza jejum em relação às pacientes que mantiveram dieta padrão durante tratamento quimioterápico. CR: complete response (resposta completa), PR: partial response (resposta parcial), SD: stable disease (doença estável), PD: progression disease (doença em progressão). MP: Miller and Payne (escore de resposta patológica). MP 4/5 para respostas entre 90 e 100%; MP 1/2/3 para respostas tumorais menores que 90%. Fonte: Groot, Stefanie, et al. Fasting mimicking diet as na adjuvante to neoadjuvant che- motherap for breast câncer in the multicentre randomized phase 2 DIRECT trial. Nat Commun. Além disso, buscando analisar se a submissão à dieta cetogênica por pa- cientes em tratamento quimioterápi- co diminui a qualidade de vida desses indivíduos, foi aplicado um questioná- rio para validar uma avaliação score global da qualidade de vida desses pacientes. Segundo o gráfico abaixo (figura 5), os pacientes que realizam dietas que mimetizam o jejum (linha vermelha) apresentaram diminuição da qualidade de vida no início do es- tudo maior do que dos pacientes que mantiveram uma dieta padrão, po- rém a partir do final da terapia e até 6 meses depois, a qualidade de vida 13JEJUM INTERMITENTE desses pacientes foi relativamente melhor do que aqueles que realiza- ram dieta padrão durante o tratamen- to quimioterápico, concluindo-se que a realização da dieta não causa pio- ra adicional da qualidade de vida dos pacientes com câncer, que já têm sua qualidade de vida afetada pelo trata- mento quimioterápico, e como foi ob- servado uma importante resposta po- sitiva da dieta cetogênica na resposta tumoral à quimioterapia, essa dieta foi bem recomendada pelo estudo. Linha base Metade da terapia Final da terapia 6 meses depois da terapia Dieta modificada (N=54) Dieta padrão (N=57) M ar ge nse st im ad as Figura 5. Qualidade de vida das pacientes que realizaram dieta que mimetiza jejum durante o tratamento quimio- terápico. Fonte: Groot, Stefanie, et al. Fasting mimicking diet as na adjuvante to neoadjuvant chemotherap for breast câncer in the multicentre randomized phase 2 DIRECT trial. Nat Commun.4 Outro estudo analisou os benefício do jejum intermitente relacionando com os benefícios da restrição caló- rica contínua, a fim de analisar se os dois tipos de dietas apresentam re- sultados similares. Esse estudo, The alternate-day fasting diet is a more effective approach than a calorie res- triction diet on weight loss and hs- -CRP levels, foi um ensaio clínico ran- domizado, realizado no ano de 2020, com amostra de 80 pessoas portado- ras de síndrome metabólica, as quais foram acompanhadas por 4 meses sob o regime de jejum 1:1, ou seja, 1 dia de jejum e 1 dia de dieta padrão. Foi demonstrado maiores benefícios em relação ao jejum intermitente, com maior redução do peso e IMC, perda de gordura corporal, redução da cir- cunferência abdominal, redução de PCR e melhora do perfil antitrombó- tico, ou seja, menor tendência à trom- boses e hemorragias. 14JEJUM INTERMITENTE Além disso, há outras aplicabilidades clínicas do jejum intermitente, des- tacando-se o uso de dietas que mi- metizam o jejum no tratamento de epilepsia refratária. Um ensaio clínico randomizado mostrou que pacientes com epilepsia de difícil controle que realizaram dietas cetogênicas apre- sentaram taxas três vezes maiores de cura total das crises que aqueles pacientes com dieta padrão. Também foi observado expressiva diminuição do número de crises entre os pacien- tes que realizaram dieta cetogênica em comparação àqueles que man- tiveram a dieta comum. As crianças que participaram desse estudo tam- bém apresentaram alguns benefícios comportamentais e cognitivos, com diminuição das crises de ansiedade e melhora dos níveis de atenção. Po- rém, vale pontuar que as dietas ce- togênicas podem gerar alguns efei- tos colaterais, como constipação ou diarreia e náuseas, por exemplo, e por isso é preciso que essa forma de ali- mentação seja realizada com acom- panhamento médico. Além dos estudos aqui já apresen- tados evidenciando benefícios do je- jum intermitente e dietas com baixa ingestão calórica e de carboidratos, um estudo buscou identificar as cau- sas fisiológicas para esses benefícios, que foi o Pilot Study of Novel Intermit- tent Fasting Effects on Metabolomic and Trimethylamine N-oxid Changes During 2-hour Water-Only Fasting in the FEELGOOD Trial. Esse estudo realizou uma intervenção de 24 ho- ras apenas com água em indivíduos saudáveis – foram grupos randomi- zados, um deles realizou o jejum in- gerindo apenas água por 24 horas e depois 24 horas de alimentação nor- mal, enquanto o outro grupo realizou dois dias de alimentação normal. No grupo que realizou o jejum, foi ob- servado redução de TMAO e outras marcadores inflamatórios, diminuição da resistência à insulina, aumento do metabolismo lipídico, diminuição do peso e da gordura corporal, menor incidência de depressão e aumento do desempenho cognitivo. A TMAO é um metabólito do metabolismo da colina relacionado ao surgimento de doenças ateroscleróticas, pois tem uma ligação direta com a redução do transporte de gordura e aumento da inflamação do tecido lipídico. 15JEJUM INTERMITENTE U re ia G al ac tin ol Pr ol in a Ti ro si na Linha base Dieta modificada Dieta padrão Linha base Dieta modificada Dieta padrão Linha base Dieta modificada Dieta padrãoLinha base Dieta modificada Dieta padrão Figura 6. Depois de 24 h da intervenção, foi notada redução na prolina, tirosina, ureia e galactinol (família de oligos- sacarídeos) comparando com as mudanças observadas na dieta padrão. Fonte: Washburn RL, et al. Pilot Study of Novel Intermittent Fasting Effects on Metabolomic and Trimethylamine N-oxide Changes During 24-hour Water-Only Fasting in the FEELGOOD Trial7 Com isso, é notado que o jejum in- termitente tem muitos benefícios, podendo ser uma alternativa à restri- ção calórica contínua, porém é preci- so bom senso. Algumas populações específicas, como gestantes, hepato- patas, diabéticos em uso de insulina e pessoas com transtornos alimenta- res e/ou psiquiátricos podem ter con- traindicações sérias para esse tipo de dieta. Além disso, é importante aten- ção à correção de macro e micronu- trientes no período em que o indiví- duo está realizando a dieta padrão, ou seja, não há resultados benéficos quando o paciente realiza o jejum e no momento de se alimentar não há um equilíbrio entre os macro e micro- nutrientes que ele ingere. Também é importante pontuar que os benefícios 16JEJUM INTERMITENTE do jejum intermitente estão atrelados à perda ponderal, ou seja, se o pa- ciente mantém seu peso, grandes são as chances de não estar coletando benefícios dessa dieta. Além disso, é preciso ainda mais estudos sobre os benefícios da cetose na terapia contra o câncer. Ademais, o jejum é praticado a milê- nios por muitas populações, então o seu perigo como muitos acreditam é questionável. MAPA MENTAL EVIDÊNCIAS ATUAIS PERDA PONDERL (ASSOCIADO À RESTRIÇÃO CALÓRICA) REDUZ RESISTÊNCIA INSULÍNICA REDUÇÃO DE MARCADORES INFLAMATÓRIOS E TUMORAIS MELHORA DO PERFIL LIPIDÊMICO MODULAÇÃO INTESTINAL BENÉFICA JEJUM INTERMITENTE PROMOVE MAPA MENTAL JEJUM INTERMITENTE INICIALMENTE ESTUDADO EM POVOS QUE JÁ O REALIZAVAM EVIDÊNCIAS DE INFLUÊNCIA BENÉFICA ESTUDOS EM ANIMAIS E HUMANOS PERDA DE PESO PONDERAL PERFIL LIPÍDICO, PRESSÓRICO, ANTITROMBÓTICO E COGNITIVO MARCADORES INFLAMATÓRIOS E TUMORAIS RESISTÊNCIA INSULÍNICA 17JEJUM INTERMITENTE REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS MAUGERI, Andrea Giuseppe, VINCIGUERRA, Manlio. The Effects of Meal Timing and Fre- quency, Caloric Restriction, and Fasting on Cardiovascular Health: an Overview. JLA, 2020. Parvaresh A, et al Modified alternate-day fasting vs calorie restriction in the treatment of pacientes with metabolic syndrome: A randomized clinical trial. Complemente Ther Med. 2019,47:10218. Doi: 10.1016/j.ctim.2019.08.021. Epub 2019 Aug 28. PMID: 31779987. Faris MAE, et al. Ramadan intermitente fasting and immunity: An importante topic in the era o COVID-19. Ann Thorac Med. 2020;15(3):125-133. Doi:10.4103/atm.ATM_151_20. de Groot S, Lugtenberg RT, Cohen D, Welters MJP, Ehsan I, Vreeswijk MPG, Smit VTHBM, de Graaf H, Heijns JB, Portielje JEA, van de Wouw AJ, Imholz ALT, Kessels LW, Vrijaldenhoven S, Baars A, Kranenbarg EM, Carpentier MD, Putter H, van der Hoeven JJM, Nortier JWR, Longo VD, Pijl H, Kroep JR; Dutch Breast Cancer Research Group (BOOG). Fasting mimicking diet as an adjunct to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer in the multicentre randomized phase 2 DIRECT trial. Nat Commun. 2020 Jun 23;11(1):3083. doi: 10.1038/s41467-020- 16138-3. PMID: 32576828; PMCID: PMC7311547. Cioffi I, Evangelista A, Ponzo V, et al. Intermittent versus continuous energy restriction on weight loss and cardiometabolic outcomes: a systemactic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Transl Med. 2018;16(1):371. Published 2018 Dec 24. Doi: 10.1186/s12967-018-1748-4. Razavi R, Parvaresh A, Abbasi B, Yaghoobloo K, Hassanzadeh A, Mohammadifard N, Clark CCT, Morteza Safavi S. The alternate-day fasting diet is a more effective approach than a ca- lorie restriction diet on weight loss and hs-CRP levels. Int J Vitam Nutr Res. 2020 Jan 31:1-9. doi: 10.1024/0300-9831/a000623. Epub ahead of print. PMID: 32003649. Washburn RL, Cox JE, Muhlestein JB, May HT, Carlquist JF, Le VT, Anderson JL, Horne BD. Pilot Study of Novel Intermittent Fasting Effects on Metabolomic and Trimethylamine N-o- xide Changes During 24-hour Water-Only Fasting in the FEELGOOD Trial. Nutrients. 2019 Jan 23;11(2):246. doi: 10.3390/nu11020246. PMID: 30678028; PMCID: PMC6412259. 18JEJUM INTERMITENTE
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