Resumo - Distúrbios mieloproliferativos

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distúrbios mieloproliferativos
Neoplasias mieloproliferativas são um grupo de condições que surgem das células-tronco da MO e caracterizam-se por proliferação clonal de um ou mais componentes hematopoiéticos na MO, fígado e baço. 
Os três principais distúrbios não leucêmicos desse grupo são:
1. Policitemia vera (PV)
2. Trombocitemia essencial (TE)
3. Mielofibrose primária (MFP)
Associados a anormalidades clonais envolvendo os genes JAK2, MPL e CALR.
poliglobulia (policitemia)
Aumento da concentração de hemoglobina acima do limite superior do intervalo de referência para a idade e sexo do paciente para conter excesso de hemoglobina, o hematócrito necessariamente estará aumentado.
CLASSIFICAÇÃO
Policitemia absoluta (real)
· Há aumento de massa eritróide in vivo acima de 125% do valor previsto para a massa corporal e sexo
· Primária: há hiperatividade intrínseca da MO
· Secundária: a MO está estimulada por aumento de eritropoetina (devido a tabagismo ou altitude)
Policitemia relativa (pseudopoliglobulia)
· Muito mais comum
· A massa eritróide é normal, mas o volume plasmático é reduzido.
Ht > 60%: sempre haverá aumento da massa eritróide
Hb > 18,5 ou Ht > 52% em homens e Hb > 16,5 e Ht > 48% em mulheres: é provável tratar-se de uma Policitemia absoluta, mas podem ser necessários exames de radioisótopos para confirmá-la.
policitemia vera (PV)
O aumento da massa eritróide circulante é causado por transformação maligna clonal de uma célula-tronco da MO.
A doença resulta de mutação somática de uma única célula-tronco hematopoiética, que dá à sua progênie uma vantagem proliferativa. JAK2V617F
Embora o aumento dos valores do eritrograma seja o achado diagnostico, em muitos pacientes também há superprodução de granulócitos e plaquetas.
ASPECTOS CLÍNICOS
É uma doença de idosos com incidência igual em ambos os sexos.
Os aspectos clínicos resultam de hiperviscosidade sanguínea, hipervolemia, hipermetabolismo ou trombose.
· Cefaleia
· Dispneia
· Visão turva
· Sudorese noturna
· Prurido, caracteristicamente depois de um banho quente
· Aparência pletórica: cianose rubra, sufusões conjuntivais e ingurgitamento venoso da retina
· Esplenomegalia
· Hemorragia ou trombose arterial/venosa
· Gota
ACHADOS LABORATORIAIS
· Há aumento dos valores do eritrograma: contagem de eritrócitos, hemoglobina e hematócrito. A volemia eritróide total está aumentada.
· O leucograma mostra neutrofilia em mais da metade dos pacientes e basofilia em alguns
· Metade dos pacientes tem trombocitose
· Mutação JAK2 está presente nos granulócitos da MO e do sangue periférico
· A MO é hipercelular, com hiperplasia das 3 linhagens à biopsia
· Eritropoetina sérica baixa
· Ácido úrico plasmático está aumentado; a desidrogenase lática é normal ou um pouco aumentada
· Número de células progenitoras eritróides circulantes está aumentado; as células crescem independente da adição de eritropoetina
· Anormalidades cromossômicas e mutações TET-2 estão presentes na minoria dos casos
TRATAMENTO
Manutenção de um hemograma próximo ao normal.
O hematócrito deve ser mantido em torno de 45%, e a contagem de plaquetas, abaixo de 400mil.
Sangrias terapêuticas (venessecção): usadas para reduzir rapidamente o hematócrito (volemia eritróide). É indicada para pacientes mais jovens e aqueles com doença leve.
A deficiência de ferro resultante pode limitar a eritropoese.
Hidroxicarbamida (hidroxiureia): indicada se houver baixa tolerância a sangrias repetidas, esplenomegalia sintomática ou progressiva, trombocitose elevada, perda de peso ou suores noturnos.
Pode ser necessário seu uso diário por muitos anos.
Inibidores de JAK2 (ruxolitinibe): usado para pacientes que não conseguem ser controlados adequadamente ou tem efeitos colaterais com hidroxicarbamida
Interferon: suprime a proliferação excessiva da MO e produz boas respostas hematológicas. É menos conveniente do que os tratamentos VO e possui muito efeito colateral, mas é valioso no controle do prurido.
Usado em pacientes < 40 anos para evitar exposição precoce a fármacos citotóxicos.
Ácido acetilsalicílico: reduz as complicações trombóticas sem aumento significativo do risco de hemorragias internas. Usado em quase todos os pacientes.
EVOLUÇÃO E PROGNOSTICO
O prognostico é bom, com sobrevida > 10 anos.
Trombose e hemorragia são os principais problemas clínicos.
Aumento da viscosidade sanguínea, estase vascular e trombocitose com alteração de função plaquetária podem contribuir para trombose; e a função plaquetária defeituosa contribui para a hemorragia.
Em 30% dos pacientes há transição de PV para Mielofibrose e em 5% há progressão para LMA.
poliglobulia secundária
Condições que produzem aumento do nível de eritropoetina.
· Hipóxia causada por tabagismo ou DPOC (+ comum)
· Nefropatias e tumores renais (+ raro)
poliglobulia relativa (aparente)
Resultado de uma contração do volume plasmático, mantendo-se normal a volemia eritróide total (massa eritróide). É muito mais comum do que a policitemia vera, embora, na maioria das vezes, a causa seja incerta.
É vista particularmente em homens jovens ou de meia-idade e pode associar-se a problemas cardiovasculares, como hipertensão e ataques isquêmicos cerebrais transitórios.
Tratamento com diuréticos, tabagismo pesado, obesidade e consumo exagerado de álcool são associações frequentes.
Há indicação de sangrias para manter Ht entre 45-47% em casos com história recente de trombose ou com fatores adicionais de risco cardíaco.
diagnóstico diferencial da poliglobulia
PRIMEIRA ETAPA
· História e exame físico
· Hemograma completo
· Pesquisa de mutação JAK2
· Dosagem de ferritina sérica
· Testes de função hepática e renal
Se JAK2 for negativa e não houver causa secundária óbvia, prosseguir com a etapa 2
SEGUNDA ETAPA
· Medida da volemia eritróide
· Gasometria arterial
· US abdominal
· Dosagem de eritropoetina sérica
· Aspiração e biópsia da MO
· Análise citogenética
· Cultura para colônias eritróides endógenas
TERCEIRA ETAPA
· Curva de dissociação de oxigênio
· Avaliação do sono
· Avaliação da função pulmonar
· Mutações genéticas EPOR, VHL, PHD2, HIFs
trombocitemia essencial
Aumento sustentado da contagem de plaquetas por excessiva proliferação megacariocítica e superprodução de plaquetas. 
A série eritróide é normal, e o cromossomo Filadelfia está ausente, bem como o rearranjo BCRABL1
A biopsia de MO não mostra fibrose colágena e a contagem persistente de plaquetas > 450mil é a característica principal do diagnostico, mas outras causas de trombocitose (carência de ferro, doença inflamatória ou neoplásica e mielodisplasia) devem ser excluídas antes de se concluir esse diagnóstico.
A mutação JAK2 esta presente em 50-60% dos casos e esses casos assemelham-se mais à PV, com cifras do eritrograma mais altas e certa leucocitose. Essa mutação também afeta a função plaquetária, desencadeando um estado pré-trombótico.
As mutações do gene CALR são vistas em 75% dos casos JAK2 negativos (o que representa cerca de 1/3 do número total de pacientes). Esses pacientes são mais jovens e têm uma contagem mais elevada de plaquetas, porém há menor incidência de tromboses.
DIAGNÓSTICO
Exclusão de outras causas de trombocitose crônica. 
Os critérios para fechar diagnóstico em TE são:
· Trombocitose persistente > 450mil
· Presença de mutação adquirida patogênica
· Ausência de outra neoplasia mieloide maligna
· Ausência de trombocitose reacional e reservas normais de ferro
· História de biópsia de MO, mostrando número aumentado de megacariócitos com proeminência de formas grandes e hiperlobuladas. A reticulina não está aumentada.
ASPECTOS CLINICOS E LABORATORIAIS
· Trombose
· Hemorragia por função plaquetária anormal
· Pode ser assintomática
· Mutação JAK2 síndrome de Budd-Chiari (contagem de plaquetas normal por retenção de plaquetas no baço aumentado)
· Eritromegalia (queimação em mãos e pés aliviada com AAS)
· Esplenomegalia palpável / atrofia esplênica por infarto
· Distensão sanguínea mostra plaquetas grandes anormais e fragmentos megacariócitos
· Realizar análisecitogenética e molecular para excluir LMC BCR-ABL1+
· Diferenciar de outras causas de trombocitose
PROGNOSTICO E TRATAMENTO
Reduzir o risco de trombose e hemorragia, que são os maiores problemas clínicos.
Fatores usais de risco CV (colesterol, tabagismo, diabetes, obesidade, hipertensão) devem ser identificados e tratados.
Dose diária de 75mg de AAS
Alto risco:
· >60 anos
· Trombose previa
· Plaquetas > 1500mil
Tratar com hidroxicarbamida ou anagrelide (+ AAS)
Baixo risco:
· <40 anos
Tratar só com AAS
A doença, muitas vezes, é estacionaria por 10-20 anos ou mais, mas podem, após certo tempo, evoluir para Mielofibrose. 
Há um baixo risco de transformação em leucemia aguda.
mielofibrose primária
Fibrose generalizada e progressiva da MO, associada a desenvolvimento de hematopoese no baço e fígado (metaplasia mieloide).
A fibrose da MO é secundária à hiperplasia de megacariócitos anormais. Supõe-se que os fibroblastos sejam estimulados por um fator de crescimento derivado de plaquetas e por outras citoquinas secretadas por megacariócitos e plaquetas. 
Causa anemia e considerável esplenomegalia; alguns pacientes desenvolvem osteosclerose.
Pode haver história previa de PV ou TE.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
· Em idosos, é comum o começo insidioso, com sintomas de anemia.
· A grande esplenomegalia pode causar desconforto abdominal, dor e indigestão esplenomegalia é o principal achado clínico
· Hipermetabolismo: perda de peso, anorexia, febre e sudorese noturna
· Problemas de sangramento, dor óssea e gota são mais raros
ACHADOS LABORATORIAIS
· A anemia é comum, mas nível Hb normal ou alto pode ser encontrado em alguns pacientes
· As contagens de leucócitos e plaquetas quase sempre são altas na ocasião do aparecimento da doença. Posteriormente, leucopenia e trombocitopenia são comuns.
· Hemograma mostra quadro leucoeritroblástico
· Punção branca de MO (a aspiração não mostra material celular); a histologia de biopsia com trefina mostra medula hipercelular, fibrótica (pode haver aumento de megacariócitos e excesso de formação óssea).
· JAK2 e CARL podem estar mutadas pacientes com mutação CARL tem menos leucócitos e mais plaquetas, resultando em sobrevida mais longa.
· Ácido úrico e DHL aumentados indicam aumento da hematopoese, embora ela ineficaz
· A transformação terminal em LMA ocorre em 10-20% dos pacientes.
TRATAMENTO
É paliativo e dirigido para a redução dos efeitos da anemia e da esplenomegalia
· Anemia intensa: transfusões de glóbulos filtrados e ácido fólico
· Ruxolitinibe: reduz as dimensões do baço, melhora sintomas sistêmicos e a qualidade de vida e prolonga a sobrevida
· Hidroxicarbamida: diminui a esplenomegalia e os sinais de hipermetabolismo
· Esplenectomia se a esplenomegalia for muito sintomática
· Alopurina: profilaxia de gota e nefropatia por urato
· Transplante de células-tronco alogênico visando cura em pacientes jovens
A sobrevida média é de 5 anos
Causas de morte incluem ICC, infecção e transformação leucêmica
mastocitose
Proliferação neoplásica clonal de mastócitos que se acumulam em um ou mais sistemas de órgãos. Envolve, em geral, a MO, coração, baço, linfonodos e pele.
Os mastócitos são similares a basófilos e sobrevivem por meses ou anos nos tecidos vasculares e na maioria dos órgãos
Sintomas estão relacionados com liberação de histamina e prostaglandinas pelas células tumorais e incluem:
· Rubor
· Prurido
· Dor abdominal
· Broncoespasmo
· Urticaria pigmentosa
Dosar triptase sérica para monitorar tratamento
Tratamento com anti-histamínicos, interferon, ITK
Em muitos pacientes a doença pode ser crônica e indolente, mas em outros, mostra um curso agressivo, associando-se com LMA, leucemia mastocitica etc.