Relatório Tuberculose

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Relatório Tuberculose 
Trio: Marcela Magniezi, Mariana Rodrigues e Mariana Sodré 
 
Abordar o manejo farmacológico na doença, bem como a cinética, a dinâmica e a toxicidade 
dos fármacos empregados no tratamento da tuberculose. 
 
A tuberculose é uma doença curável em praticamente todos os casos, em pessoas com 
bacilos sensíveis aos medicamentos antituberculose (antiTB), desde que obedecidos os 
princípios básicos da terapia medicamentosa e que haja a adequada operacionalização 
do tratamento. 
O esquema de tratamento da tuberculose é padronizado e deve ser realizado de acordo 
com as recomendações do Ministério da Saúde. Compreende duas fases: a intensiva (ou de 
ataque), e a de manutenção. A fase intensiva tem o objetivo de reduzir rapidamente a 
população bacilar e a eliminação dos bacilos com resistência natural a algum medicamento. 
A fase de manutenção tem o objetivo de eliminar os bacilos latentes ou persistentes e a 
redução da possibilidade de recidiva da doença. Nessa fase, são associados dois 
medicamentos com maior poder bactericida e esterilizante, ou seja, com boa atuação em 
todas as populações bacilares. No Brasil, o esquema básico para tratamento da TB em 
adultos e adolescentes é composto por quatro fármacos na fase intensiva e dois na fase de 
manutenção. A apresentação farmacológica dos medicamentos, atualmente em uso, para o 
esquema básico é de comprimidos em doses fixas combinadas. Esquemas especiais, 
incluindo outros fármacos, são preconizados para diferentes populações como gestantes, 
pacientes com hepatopatia, nefropatia, diabetes e indivíduos vivendo com HIV. Os 
esquemas especiais preconizados possuem complexidade clínica e operacional que fazem 
com que o MS recomende a sua utilização, preferencialmente, em unidades com perfis 
assistenciais especializados. 
 
Os principais fármacos empregados no tratamento da tuberculose são a ​Isoniazida, 
Rifampicina, Pirazinamida, Etambutol e a Estreptomicina​, esses são os cinco 
tradicionais agentes de primeira linha. 
 
A ​isoniazida é o fármaco mais ativo no tratamento da tuberculose causada por cepas 
sensíveis. A isoniazida é um profármaco ativado por KatG, a catalase-peroxidase 
micobacteriana, sua forma ativada produz um complexo covalente com uma acil-proteína 
transportadora (AcpM) e com a KasA, uma sintetase da proteína transportadora 
betacetoacil, que bloqueia a síntese de ácido micólico, componente essencial das paredes 
celulares das micobactérias. O mecanismo mais comum de resistência à isoniazida consiste 
em mutações na KatG, que diminuem sua atividade, impedindo a conversão do profármaco 
em seu metabólito ativo. A isoniazida é absorvida de imediato a partir do trato 
gastrointestinal. A isoniazida difunde-se rapidamente para todos os líquidos e tecidos 
orgânicos. A concentração no sistema nervoso central e no líquido cerebrospinal alcança 
entre 20 e 100% da concentração sérica simultânea. Sua metabolização é hepática, por 
acetilação pela N-acetiltransferase, que produz acetil isoniazida e ácido isonicotínico. A 
velocidade de acetilação é característica genética de cada paciente. A isoniazida é 
excretada por via renal de 70-96%, gerando, na sua maior parte, metabólitos inativos. A 
meia-vida fica em torno de 1 h nos pacientes com fenótipo de acetilação rápida e de 2-5 h 
naqueles com fenótipo de acetilação lenta, elevando-se ainda mais na presença de 
hepatopatias e de insuficiência renal. A incidência e a gravidade das reações indesejadas à 
isoniazida estão relacionadas com a dose e com a duração da administração. Como efeitos 
adversos menores, observa-se náuseas, vômitos e epigastralgia; elevação transitória e 
assintomática das enzimas hepáticas; artralgia; alterações de comportamento; acne; prurido 
cutâneo ou febre como reações imunológicas. E como efeitos maiores, têm-se psicose, 
crise convulsiva, confusão mental e coma; neuropatia periférica; alterações hematológicas 
ou vasculite; hepatite induzida pelo fármaco e ​Lupus-like 
 
A ​rifampicina é um derivado semissintético da rifamicina, um antibiótico produzido pelo 
Streptomyces mediterranei​. É um fármaco bactericida que atua tanto no bacilo em 
crescimento e metabolicamente ativo quanto na fase estacionária, com metabolismo 
reduzido. Essa característica e sua associação com a pirazinamida permitem o 
encurtamento no tratamento da tuberculose para seis meses. A rifampicina liga-se à 
subunidade beta da RNA-polimerase dependente do DNA bacteriano e, assim, inibe a 
síntese de RNA. A resistência à rifampicina ocorre devido à mutação do gene ​rpoB​, que 
codifica a cadeia beta da RNA polimerase, reduzindo a ligação da rifampicina à 
RNA-polimerase. A rifampicina é bem absorvida após administração oral e se distribui 
amplamente em tecidos e líquidos, circula em boa parte ligado a proteína. É excretada 
principalmente no fígado pela bile. Sofre, então, recirculação entero-hepática, sendo a maior 
parte excretada como metabólito deacilado nas fezes e uma pequena quantidade na urina. 
A rifampicina produz uma coloração alaranjada inócua à urina, ao suor e às lágrimas. Entre 
os efeitos adversos menores estão reações gastrointestinais, síndrome ​flu-like e reação 
cutânea. E entre os eventos maiores estão exantemas, hepatotoxicidade, trombocitopenia e 
nefrite. A rifampicina pode causar icterícia colestática e, ocasionalmente, hepatite; 
comumente provoca proteinúria de cadeia leve. A rifampicina induz intensamente a maioria 
das isoformas do citocromo P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4), o que aumenta a 
eliminação de vários outros fármacos, inclusive metadona, anticoagulantes, ciclosporina, 
alguns anticonvulsivantes, inibidores da protease, alguns inibidores não nucleosídeos da 
transcriptase reversa, anticoncepcionais e vários outros. 
 
A ​pirazinamida é parente da nicotinamida e é usada apenas para tratamento de 
tuberculose desde 1952. Esse fármaco é captado por macrófagos e exerce sua atividade 
contra as micobactérias que residem no ambiente ácido dos lisossomos. Os bacilos 
fagocitados pelos macrófagos na lesão pulmonar, denominados persistentes e em fase de 
multiplicação esporádica, são os responsáveis pela recaída bacteriológica da tuberculose. A 
pirazinamida é o medicamento mais eficaz para eliminar essa população. Essa atividade, 
denominada esterilizante, permitiu a redução do esquema de tratamento RHZ para seis 
meses. A pirazinamida é um profármaco, necessita ser convertida em ácido pirazinoico, a 
forma ativa do fármaco, pela pirazinamidase micobacteriana, codificada pelo pncA. O ácido 
pirazinoico interrompe o metabolismo da membrana celular das micobactérias e abala sua 
função de transporte. A resistência pode decorrer do comprometimento da captação da 
pirazinamida ou de mutações no pncA que comprometem a conversão da pirazinamida na 
sua forma ativa. É bem absorvida após a administração oral e distribui-se amplamente em 
todo o organismo. Atinge a concentração máxima plasmática em 2 h. A meia-vida é de 8 a 
11 horas. O composto original é metabolizado pelo fígado, mas os metabólitos são 
depurados nos rins, logo deve ser feito um ajuste de dose em pacientes em hemodiálisee 
naqueles em que a depuração da creatinina seja inferior a 30 mL/min. Os principais efeitos 
colaterais da pirazinamida incluem hepatotoxicidade, náuseas, vômitos, febre 
medicamentosa, exantema, prurido e artralgia não gotosa, um sintoma comum, associado à 
hiperuricemia não gotosa. 
 
Outro fármaco, sintetizado em 1961 e implementado a partir de 1966 no tratamento da 
tuberculose, é o ​Etambutol​. Este, foi introduzido como quarto fármaco na fase intensiva 
com o objetivo de reduzir a resistência bacilar, tendo em vista que o fármaco atua 
justamente sobre os bacilos intra e extracelulares. O etambutol interfere na biossíntese do 
arabinogalactano através da inibição das arabinosil-transferases, codificadas pelo 
gene embB​, da micobactéria que, por sua vez, são mediadoras da polimerização de um 
componente essencial da parede celular da micobactéria, o arabinoglicano. O fármaco, de 
administração via oral, possui uma boa absorção no intestino, cerca de 70-80% da dose é 
absorvida. Com dose única de 15 a 25mg/Kg, o etambutol obtém concentrações 
plasmáticas de 2 a 5 mcg/mL de 2 a 4 horas, quando atinge seu pico sérico. 
Aproximadamente, 20% da droga é excretada pelas fezes, enquanto 50% a 80% da droga é 
excretada através da urina de forma inalterada, consequentemente em pacientes 
portadores de insuficiência renal a meia vida pode atingir 10h, apesar da droga possuir meia 
vida de 3 a 4h. Com uma ampla distribuição corporal o etambutol atravessa a barreira 
hematoencefálica somente quando há inflamação nas meninges, onde os níveis do fármaco 
no LCR podem chegar a atingir até 50% dos níveis plasmáticos. Assim como outros 
fármacos antituberculose, o etambutol deve ser administrado em associação com outros 
fármacos devido a resistência que pode surgir ao ser empregado de forma isolada. O 
etambutol pode ser considerado como um fármaco bem tolerado, tendo como principal 
causa dos efeitos colaterais a dose administrada. Doses de 15mg/kg ao dia possui chances 
raras de efeitos indesejáveis, sendo assim, doses de 25mg/kg ao dia possuem maior 
probabilidade de ocorrência de efeitos adversos. Com hipersensibilidade rara, seu evento 
adverso mais grave é a neurite retrobulbar, geralmente reversível, que pode resultar em 
perda da acuidade visual e em cegueira para as cores vermelho e verde. Outros eventos 
adversos são neurite periférica, efeitos gastrointestinais, como náusea e dor abdominal; 
hematológicos, como trombocitopenia; cardiovasculares, miocardite e pericardite; 
neurológicos, como cefaléia e confusão mental; hiperuricemia e gota; hipersensibilidade e 
infiltrados pulmonares. O fármaco não possui muitas interações, porém é necessário 
espaçar a administração do etambutol e de antiácidos pois, estes podem reduzir a 
concentração máxima do fármaco. Além disso, a etionamida, fármaco de segunda linha no 
tratamento de tuberculose, pode causar o aumento de seus efeitos tóxicos. 
 
A ​estreptomicina foi isolada de uma cepa de ​Streptomyces griséus​, por Waksman et al., 
em 1944 e utilizada no tratamento da tuberculose, com relatos a partir de 1945. Ela é o 
melhor e mais conhecido aminoglicosídeo, ainda usado como droga no tratamento da 
tuberculose. O sulfato de estreptomicina é ativo contra várias bactérias Gram-positivas e 
Gram Negativas, bem como para o bacilo da tuberculose. 
Ela inibe a síntese proteica bacteriana, mas não burla a leitura do código genético, e as 
mutações para resistência à estreptomicina são relativamente frequentes. A estreptomicina, 
no Brasil, constitui ainda um importante medicamento utilizado no tratamento da 
tuberculose, como esquema III, principalmente nos casos de falência nos tratamentos 
anteriormente realizados. Neste caso, entende-se por falência a persistência da positividade 
do escarro, ao final do 4.º ou 5.º mês de tratamento, a concentração máxima do sulfato de 
estreptomicina no organismo é alcançada uma hora após a administração, mantendo o nível 
detectável no soro durante 12 a 24 horas, após a injeção intramuscular de 0,5 a 1 g, 
respectivamente. Sua meia vida, no sangue de adultos normais, é de 120 a 180 minutos e 
ela se distribui bem pelos tecidos e líquidos orgânicos, porém não é capaz de atravessar a 
barreira hemoliquórica, em indivíduos com meninges normais. Atravessa a placenta e 
atinge, no sangue fetal, concentração aproximadamente igual à metade da concentração 
plasmática da mãe. Administrada por via oral, é eliminada quase por completo nas fezes, 
sob a forma de substância ativa. A maior preocupação com a sua administração é a 
ototoxicidade. 
 
O tratamento da tuberculose droga resistente é um dos maiores desafios para o controle da 
doença no mundo, especialmente a que envolve resistência à rifampicina, isolada ou 
combinada a outros fármacos, pois se trata do medicamento mais ativo contra o bacilo da 
tuberculose. Os esquemas sem a rifampicina na sua composição, seja por resistência ou 
por intolerância, resultam em tratamento com duração mais prolongada, com maior 
potencial de toxicidade e de pior prognóstico e requerem o uso de fármacos de segunda 
linha. Assim como para os casos de TB com sensibilidade aos fármacos, o desenho de 
esquema terapêutico para TB DR deve contar com pelo menos quatro fármacos efetivos, 
nunca usados anteriormente ou com elevada probabilidade de que sejam sensíveis. Os 
fármacos de segunda linha são Etionamida, Capreomicina, Ciclosserina, Ácido 
aminossalicílico (PAS), Fluoroquinolonas, Linezolida, Rifabutina, Rifapentina, Bedaquilina, 
Canamicina e Amicacina. Aconselha-se solicitar orientação de especialista para lidar com 
os efeitos tóxicos desses fármacos de segunda linha. Para muitos dos fármacos listados 
anteriormente, dose, surgimento de resistência e toxicidade em longo prazo não foram 
totalmente estabelecidos.