Citocinas da Imunidade Inata

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O receptor do fator de necrose tumoral é
trimérico, possui 3 unidades que formam um
espaço triangular. No centro do trímero se
acopla o fator de necrose tumoral (azul
escuro).
Na representação a seguir, vemos que a
partir da ativação do TNF em resposta a
produção de LPS.
O fator de necrose tumoral desencadeia uma
resposta inflamatória no organismo,
principalmente com a produção de radicais
livres (como o oxido nitroso, PAF, radicais
livres de O2 e etc). 
A intensidade da resposta inflamatória vai
ser determinada pela quantidade de LPS que
estimulou a produção de fator de necrose
tumoral
CitocinasCitocinas
Produzido por Deygiane Xavier
Imunologia
CitocinasCitocinasCitocinas
01
As citocinas que atuam de forma mais
intensa na imunidade inata, porém
também vão atuar na imunidade
adaptativa podemos citar: TNF (fator de
necrose tumoral), IL-1, QUIMIOCINAS,
IL-12, Interferons tipo I, IL-10.
da Imunidade Inatada Imunidade Inata
TNFTNFTNF
É um mediador da inflamação aguda,
particularmente nos processos infecciosos
de bactérias gram-negativas, isso acontece
porque o LPS presente na membrana
externa dessas bactérias é capaz de
estimular de maneira muito intensa
macrófago a produzirem grande
quantidade de fator de necrose tumoral. 
Os monócitos ou fagócitos do resto do
organismo também podem produzir fator
de necrose tumoral em resposta a
estimulação por LPS.
O efeito biológico do TNF tem uma via
comum que é a expressão do fator de
transcrição NF Kapa beta. A produção do
NF Kapa beta é mediada por uma cascata
de transdução de sinal que é desencadeada
pela porção citosolica do TNF.
FIGURA: represetação esquemática do
TNF e seu receptor.
Produzido por Deygiane Xavier
02
Se houver < 10-9 M de TNF: a ação
seria uma inflamação local, migração de
neutrófilo. A alteração é mediada
principalmente pelas células endoteliais
dos vasos sanguíneos que irrigam o local
inflamado: aumenta a expressão de
moléculas no endotélio e a expressão de
IL1 e outras quimiocinas.
Quantidade de TNF no organismoQuantidade de TNF no organismoQuantidade de TNF no organismo 
Estimula o recrutamento de neutrófilos
através da produção da IL-8;
Estimula a atividade microbicida dos
neutrófilos: estimular a produção de
radicais livres;
Alteração do endotélio vascular;
Estimula a secreção de citocinas;
Leva a ativação de NF kapa beta.
Recrutamento de neutrófilos através
da produção da IL8: como o TNF
estimula a produção de IL8, ela vai
desencadear um processo de alteração
da parede do endotélio dos vasos que
irrigam o sitio de infecção. A
consequência disso é que vai ocorrer
um recrutamento de neutrófilo pro
sitio de infecção. Lembrando que sua
ação está associada a presença de pus.
A partir da estimulação da produção do
TNF, as ações biológicas são:
Atua diretamente no neutrófilo
estimulando sua atividade microbicida: ou
seja, estimula a produção de radicais
livres, capazes de destruir as bactérias no
interior dos fagossomos do neutrófilo. 
Altera o endotélio dos vasos porque
aumenta a expressão de IL8; 
Estimula a secreção de outras citocinas,
como a IL1 e IL6; 
O TNF é produzido pelo NF kapa beta e
também estimula sua produção nas
células alvo.
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03
Obs:. caquexia é a perda da condição
corporal, o indivíduo perde massa,
principalmente massa magra, que é
mosculatura. Isso acontece pq em função
do alto consumo de glicose, em uma
situação como o choque, é utilizado a via
metabolica do ciclo da alanina, o qual
utiliza aa da musculatura para produzir
glicose.
Interleucina-1 (IL-1)Interleucina-1 (IL-1)Interleucina-1 (IL-1)
Produzida por fagócitos
mononucleares, 
Ativa o fator de transciçãop Nf-kb;
Existem duas formas: IL-1α e IL-1β:
A IL-1α possui menor potencia de
ação, 
A IL-1β é uma citocina inflamatória
muito potente.
Ativa fatores de transcrição AP- 1.
Potencializa a inflamação porque 
 estimula a produção de IL-6.
 Expressão de moléculas superfície
do endotélio;
 Ligantes para integrinas.
Outra proteína da imunidade inata que tem
ação similar é a IL1.
1.
2.
EFEITOS BIOLÓGICOS:
Ação local:
Se houver > ou igual 10-7 M de TNF:
pode afetar a taxa e a força de
contração do coração, menos sangue
é bombeado, diminui a passagem do
sangue, diminuindo a
pressão/contração e favorece a
formação de trombos e no fígado ele
vai favorecer o processo de
gliconeogênese e vai promover a
quebra do glicogênio no fígado.
Entre essas concentrações há efeitos
intermediários, que são sistêmicos que
é ação sobre o hipotálamo atuando
sobre a termorregulação, promovendo
hipertermia e vai promover a
produção de proteínas de fase aguda
de forma indireta. Na medula óssea vai
estimular a produção de leucócitos a
partir das células tronco. 
Se houver > ou igual 10-1 M de TNF:
Os efeitos são: caquexia, hipotensão,
trombose, hipoglicemia, que leva a
morte do individuo. Então após
infecção bacteriana provocada
principalmente por bactérias gram-
negativas a morte recorrente é muitas
vezes em função do choque causado
pelos efeitos do exacerbados do TNF. 
Os alvos do efeito sistêmico são o
hipotálamo, os hepatócitos alteram seu
metabolismo para aumentar a
disponibilidade de glicose no sangue, o
endotélio altera a expressão de moléculas
de adesão e aumenta a produção de IL8.
Produzido por Deygiane Xavier
04
Interleucina-12 (IL-12)Interleucina-12 (IL-12)Interleucina-12 (IL-12)
Induz proteínas na fase aguda da
inflamação. 
Estimula a produção de neutrófilos, o
que caracterizar nas primeiras 24h o
quadro de inflamação aguda. 
Promove a diferenciação de linfócitos
Th em células Th 17.
Febre;
Síntese de proteína de fase aguda;
Estímulo de produção de IL- 6 - muito
melhor que o TNF
Produção de plaquetas e neutrófilos
(medula óssea).
Ação sistêmica:
Existe uma estrutura associada a ação da IL
– 1 que é o inflamossomo. 
O Inflamossomo é um complexo
enzimático, estimulado pelo TNF ou pela
presença de patógenos, ele é montado no
interior do citoplasma da célula linfocitária
. O inflamossomo converte a forma α da
citocina IL-1 que é menos potente para a
forma mais potente que é a β. Então a
ação do inflamossomo vai amplificar a
inflamação. O aparecimento do
inflamossomo está associado ao fenótipo 
 de linfócito T auxiliar, denominado de Th
17.
Estimula a produção de interferon
gama: então, vai ter papel muito
importante nas infecções intracelulares
promovidas por vírus, pois o interferon
gama são citocinas que controlam a
reprodução do vírus no interior das
células impedindo que outras células
sejam infectadas e facilitando a
apoptose das células que já foram
infectadas.
Produzido por células dendríticas e
macrófagos ativados e atua sobre as
células NK (induzem a apoptose de
células infectadas por virus ja no
primeiro momento da infecção).
Seu receptor sinaliza via Jak Stat;
Diferenciação de linfócitos T CD4+
auxiliares em células Th1;
Acentua a citotóxidade de células NK e
linfócitos T citotóxicos, pois facilita o
processo de apoptose.
A IL2 pode ser produzida antes do TNF,
mas a medida que a imunidade caminha
em direção a uma infecção, as quantidades
de IL12 podem ser aumentadas no sangue.
Interleucina-6 (IL-6)Interleucina-6 (IL-6)Interleucina-6 (IL-6)
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05
Inibição da síntese de proteínas virais;
Degradação de RNA viral e 
Inibição da expressão do gene viral e
montagem do vírus. 
Esses efeitos são feitos por transduções de
sinal promovidas pelos receptores de
interferon na célula vizinha.
Há a ativação de regiões de DNA dupla fita
e fosforilação dos fatores de transcrição, que
é o IF2alfa, que vai até o núcleo fazer a
ativação.
Ocorre também a ativação de RNA por ação
direto do interferom e também um aumento
da concentração enzimas do tipo GTPase
que tem por efeito dificultar o processo de
montagem do vírus que está ou poderia
infectar a célula que está sofrendo a ação do
interferon. 
Quando a célula já está pronta para
responder diz que ela está no estado
antiviral.
Obs:. O MHC de classe I favore o processo de
apoptose. 
São citocinas que vão interferir tanto no
processo deinfecção de novas células
como vão atrapalhar a replicação viral no
interior das células infectadas. Também
fazem com que aumente a expressão de
moléculas de MHC classe I, que são
moléculas de apresentação de antígenos.
O interferon é produzido pelas células
infectadas, que normalmente são
fagócitadas.
MECANISMO DE AÇÃO
INTERFERONS TIPO IINTERFERONS TIPO IINTERFERONS TIPO I
O interferon é produzido pela célula
infectada (maioria os fagocitos como:
neutrófilos, célula dendrítica e
macrófagos)pega uma célula vizinha não
infectada e estimula a produzir receptor
para interferon, e quando o interferon
produzido pela célula infectada se liga ao
receptor de interferon na célula vizinha
começam a ocorrer alterações e ativações
no metabolismo da célula infectada que
vão resultar nos seguintes efeitos
biológicos:
Produzido por Deygiane Xavier
06
A cinética é o ápice de ação da citocina em
cada momento. 
Se marcarmos como tempo 0 o momento
da infecção, o qual pode ser marcado pela
presença de LPS das bactérias gram
negativas no interior do organismo e
estimulação dos macrófagos a produzirem
citocinas. A primeira citocina que
apareceria, em questão de horas, seria a
TNF, depois a IL-1 em altas concentrações
no sangue e em seguida, torno de 2 horas,
a IL-12 (emobra possa ser produzida no
ínicio, ela só aparece em grandes
concentrações cerca de 3 horas depois da
infecção).
Na parte superior, observa-se o processo
de movimentação das células, no caso a
quimiocinas, particularmente a IL-8 e
começa a aumentar a produção de Il-1 e
também de IL-12. 
A IL-12 vai estimular as células NK e vai
ativar também os linfócitos B. Se for um
parasita intracelular se espera que em
função da produção de IL-12, também
seja produzida em seguida o interferon
gama.
Inibe a produção de IL-12;
Diminui a quantidade de
coestimuladores na superfície das
células; 
Inibe a expressão de moléculas de
MHC de classe II em macrófagos e
células dendríticas.
Tem ação antagônica sobre o processo
inflamatório, estimulado principalmente
sobre a IL-12. 
Ela também evita que a resposta imune
promovida pela ativação celular
decorrente da ação das citocinas seja
muito grande e leve a um quadro
inflamatório descontrolado.
INTERFERONS TIPO 10 (IL-10)INTERFERONS TIPO 10 (IL-10)INTERFERONS TIPO 10 (IL-10)
CinéticaCinéticaCinética