Reações alérgicas e a resposta imune

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A resposta imune adaptativa é também algumas vezes direcionada contra antígenos não-associados a agentes infecciosos, e isso pode causar doenças. Uma circunstância na qual isso ocorre é quando uma reação imune prejudicial, conhecida geralmente como reação de hipersensibilidade, é produzida em resposta a antígenos ambientais inofensivos como pólen, comida e medicamentos. Na maioria das alergias à comida, ao pólen e à poeira, reações ocorrem quando o indivíduo começa ser sensibilizado contra um antígeno inócuo – os alérgenos – pela produção de anticorpos IgE contra este. A exposição subsequente aos alérgenos ativa a ligação de IgE às células, incluindo mastócitos e basófilos, no tecido exposto, levando a uma série de reações que são características da alergia e que são conhecidas como reações alérgicas.
Embora todos os indivíduos sejam expostos a alérgenos ambientais, a maioria da população não desenvolve reações alérgicas a eles. Pesquisas mostram que mais de 40% da população apresenta tendência exagerada a se tornarem sensibilizados a uma ampla variedade de alérgenos comuns no ambiente. A predisposição a se tornar IgE-sensibilizado a alérgenos ambientais é denominada atopia. Se ambos os pais forem atópicos, uma criança terá 40 a 60% de chance de desenvolver uma alergia mediada por IgE, enquanto o risco para uma criança em que nenhum dos pais é alérgico é muito menor, ao redor de 10%.
O papel biológico da IgE está na imunidade protetora, especialmente em resposta a vermes parasitas, que são prevalentes em países subdesenvolvidos. Em países industrializados, porém, a resposta de IgE a antígenos inócuos predomina, e a alergia é uma das doenças mais prevalentes.
As reações alérgicas a antígenos ambientais comuns afetam até metade da população na América do Norte e na Europa. Até há alguns anos, países em desenvolvimento da África e do Oriente Médio reportavam prevalência de alergia relativamente baixa, embora essa situação esteja mudando rapidamente como resultado da modernização do estilo do mundo ocidental.
A IgE é produzida pelas células plasmáticas localizadas nos linfonodos que drenam o sítio de entrada do antígeno, ou localmente, nos sítios de reações alérgicas, pelas células plasmáticas derivadas dos centros germinativos que se desenvolvem nos tecidos inflamados. A IgE difere de outros isotipos de anticorpos por estar localizada predominantemente nos tecidos, onde está ligada aos mastócitos por receptores de superfície de alta afinidade denominados FcεRI. A ligação do antígeno à IgE produz ligações cruzadas entre esses receptores, causando a liberação de mediadores químicos pelos mastócitos, o que pode levar ao desenvolvimento de uma reação de hipersensibilidade tipo I. Os basófilos também expressam o FcεRI; assim, eles podem apresentar IgE ligada à superfície e também tomar parte na produção das reações de hipersensibilidade tipo I.
Sensibilização e troca de classe
Para produzir uma reação alérgica a um antígeno, o indivíduo necessita primeiro ser exposto ao antígeno e tornar-se sensibilizado a ele pela produção de anticorpos de IgE. Indivíduos atópicos com frequência desenvolvem múltiplos tipos de doença alérgica a múltiplos alérgenos – por exemplo, o eczema atópico que se desenvolve na infância em resposta à sensibilização a antígenos alimentícios é seguido em uma proporção considerável desses indivíduos pelo desenvolvimento de rinite alérgica e/ou asma causadas por alérgenos aéreos. As reações alérgicas em indivíduos não atópicos, em contrapartida, são predominantemente relacionadas à sensibilização a um alérgeno não específico, como o veneno de uma abelha ou um fármaco como a penicilina, e podem se desenvolver em qualquer período da vida. É importante lembrar, contudo, que nem todos os encontros com potenciais alérgenos leva à sensibilização e nem todas as sensibilizações levam a uma resposta alérgica sintomática, mesmo em indivíduos atópicos.
Há dois principais componentes da resposta imune que leva à produção de IgE. O primeiro consiste em sinais que favorecem a diferenciação de células T virgens para um fenótipo TH2. O segundo compreende a ação de citocinas e sinais coestimuladores das células TH2 que estimulam as células B para a produção de IgE. O destino das células T CD4 virgens, respondendo a um peptídeo apresentado por uma célula dendrítica, é determinado pelas citocinas expostas antes e durante essa reposta, e pelas propriedades intrínsecas do antígeno, dose do antígeno e via de apresentação. A exposição a IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 e IL-13 favorece o desenvolvimento de células TH2, ao passo que a IL-12 e o IFN-y (e seus relativos IL-23
e IL-27) favorecem o desenvolvimento de células TH1.
O sistema imune de defesa do hospedeiro contra infecções por parasitas multicelulares está distribuído anatomicamente nos principais locais de entrada de tais parasitas: sobre a pele, sob as superfícies epiteliais das vias aéreas (MALT) e na submucosa do intestino (GALT). Nesses locais, as células do sistema imune inato e adaptativo são especializadas em secretar, predominantemente, citocinas que levam a respostas TH2. As células dendríticas nesses locais capturam o antígeno e migram para os linfonodos regionais, onde sua interação com as células T CD4 virgens leva as células T a se tornarem células TH2 efetoras, as quais secretam IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 que mantêm um ambiente de citocinas no qual a diferenciação em células TH2 é favorecida. A citocina IL-33, a qual pode ser produzida por mastócitos ativos, parece, ainda, ter um papel importante na amplificação da resposta TH2. As respostas alérgicas contra antígenos ambientais comuns são normalmente evitadas pela propensão das células dendríticas de mucosa, na ausência de infecção, para induzir a produção de células T reguladoras antígeno –específicas a partir de células T CD4 virgens. As células Treg suprimem as respostas de célula T e produzem um estado de tolerância ao antígeno.
As citocinas e quimiocinas produzidas pelas células TH2 amplificam a resposta TH2 e estimulam a mudança de classe das células B para a produção de IgE. Como vimos no Capítulo 9, IL-4 e IL-13 promovem o primeiro sinal que direcionam as células B a produzirem IgE. As citocinas IL-4 e IL-13 ativam as tirosina quinases da família Janus Jak1 e Jak3, que levam à fosforilação do regulador de transcrição STAT6, presente nos linfócitos T e B. Camundongos que não possuem IL-4, IL-13 ou STAT6 funcionais apresentam uma resposta TH2 e mudança de classe para IgE defeituosa, demonstrando a importância central dessas citocinas nas vias de sinalização. O segundo sinal é a interação coestimuladora entre o ligante CD40 na superfície das células T com o CD40 da superfície das células B. Essa interação é essencial para toda mudança de classe de anticorpo. Pacientes com a síndrome da hiper IgM ligada ao X possuem deficiência do ligante CD40 e não produzem IgG, IgA ou IgE.
A resposta de IgE, uma vez iniciada, pode ser amplificada ainda mais pelos mastócitos e basófilos, que também podem estimular a produção de IgE. Essas células expressam o Fc_RI e, quando ativadas pela ligação cruzada do antígeno com a IgE ligada ao Fc_RI, expressam o CD40L na superfície celular e secretam IL-4. Assim como as células TH2, elas podem estimular a mudança de classe e a produção de IgE pelas células B. A interação entre esses granulócitos especializados e as células B pode ocorrer no local da reação alérgica, pois as células B são observadas formando centros germinativos nos focos inflamatórios. O bloqueio desse processo de amplificação é um objetivo da terapia, pois, de outro modo, as reações alérgicas podem tornar-se autossustentadas.
Alérgenos
Grande parte da alergia humana é causada por um número limitado de alérgenos proteicos pequenos, inalados, que desencadeiam de modo reprodutível a produção de IgE em indivíduos suscetíveis. Uma vez que inalamos muitas proteínas diferentes que não induzem a produção de IgE, o que há de especial sobre as proteínas que são alérgenos comuns? Embora não tenhamosuma resposta completa, alguns princípios gerais emergiram. A maioria dos alérgenos são proteínas relativamente pequenas, altamente solúveis, que são transportadas em partículas dessecadas, como grãos de pólen ou fezes de ácaro. No contato com a mucosa das vias aéreas, por exemplo, o alérgeno separa-se da partícula e se difunde para a mucosa. Os alérgenos são tipicamente apresentados ao sistema imune em doses muito pequenas. Estimou-se que a exposição máxima de uma pessoa aos alérgenos comuns do pólen da artemísia (espécies de Ambosia) não ultrapassa 1 _g por ano! Mesmo assim, muitas pessoas desenvolvem respostas de anticorpo IgE estimuladas por células TH2, irritantes e mesmo com risco de vida, a essas doses diminutas de alérgeno. É importante enfatizar que somente algumas das pessoas expostas a essas substâncias formam anticorpos IgE contra elas.
É provável que a apresentação de um antígeno através da mucosa epitelial e em baixas doses seja uma forma eficiente de induzir respostas de IgE dirigidas por Th2. Em camundongos, a produção de anticorpos IgE necessita da ajuda de células Th2 que produzem IL-4 e IL-13, e pode ser inibida pelas células Th1 que produzem IFN-gama. Baixas doses do antígeno podem favorecer a ativação de células Th2 sobre células Th1, e diversos alérgenos comuns são entregues em baixas doses à mucosa respiratória. Na mucosa, esses alérgenos encontram as células dendríticas que assumem e processam os antígenos proteicos de maneira eficiente. Em algumas circunstâncias, os mastócitos, os basófilos e os eosinófilos podem, ainda, apresentar antígeno derivado de alérgeno para ativar as células T que foram iniciadas pelas células dendríticas, promovendo, mais tarde, as respostas de células Th2. 
Genética
A atopia tem forte base familiar e é influenciado por múltiplos loci genéticos. Os indivíduos atópicos têm níveis totais mais elevados de IgE na circulação e níveis mais elevados de eosinófilos do que indivíduos não atópicos, e são mais suscetíveis ao desevolvimento de doenças alérgicas, com rinoconjuntivite alérgica, asma alérgica e eczema atópico. Um gene candidato de suscetibilidade para asma e a dermatite atópica, no cromossoma 11q12-13, codifica a subunidade _ do receptor de IgE de alta afinidade. Outra região do genoma associada a doença, 5q31-33, contém ao menos quatro tipos de genes candidatos que podem ser responsáveis por uma suscetibilidade aumentada. Primeiro, há um agrupamento de genes para citocinas intimamente ligados que promovem a resposta TH2, aumentando a troca de classe para IgE, a sobrevivência de eosinófilos e a proliferação de mastócitos. Esse grupo de genes inclui aqueles para IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF). Em particular, a variação genética na região promotora do gene da IL-4 tem sido associada ao aumento dos níveis de IgE em indivíduos atópicos. Uma variante do promotor dirige o aumento da expressão de um gene repórter em sistemas experimentais e assim talvez produza aumento de IL-4 in vivo. A atopia está também associada a uma mutação com ganho de função na subunidade _ do receptor de IL-4, a qual causa um aumento na sinalização após a ligação com o receptor.
Um segundo grupo de genes nessa região do cromossoma 5 é a família TIM (T cell immunoglobulin domain and mucin domain), a qual codifica proteínas de superfície celular de células T. Em camundongos, a proteína Tim-3 é expressa especificamente nas células TH1 e regula negativamente a resposta TH1, ao passo que Tim- 2 (e nem tanto Tim-1) é expressa preferencialmente em células TH2, regulando negativamente a sua resposta. Linhagens de camundongos que carregam diferentes variantes dos genes TIM diferem na suscetibilidade à inflamação alérgica das vias aéreas e na produção de IL4 e IL-13 pelas células T. Variações herdadas nos genes TIM em humanos têm sido correlacionadas com níveis de hiper-reatividade das vias aéreas, condição na qual um irritante não-específico causa contração dos músculos lisos dos brônquios similar ao que ocorre na asma O terceiro gene candidato de suscetibilidade no cromossoma 5 é o gene que codifica a p40, uma das duas subunidades da IL-12. Essa citocina promove respostas TH1; uma variação genética na expressão de IL-12 e p40 que causa uma redução na produção de IL-12 foi encontrada em associação à asma mais severa. Um quarto gene candidato de suscetibilidade, o receptor _-adrenérgico, é codificado nessa região, e uma variação nesse receptor pode estar associada a uma variação na responsividade do músculo liso a ligantes endógenos e farmacológicos. 
Há também, provavelmente, genes que afetam apenas alguns aspectos particulares das doen ças alérgicas. Por exemplo, na asma, há evidências de que diferentes genes afetam, pelo menos, três aspectos da doença: a produção de IgE, a resposta inflamatória e a resposta clínica a diferentes tipos de tratamento. Polimorfismos no gene que codifica a ADAM33 – uma metaloproteinase expressa pelo músculo liso dos brônquios e fibroblastos pulmonares – têm sido associados à asma e à hiper-reatividade brônquica. Esse é, provavelmente, um exemplo de variação genética na resposta inflamatória pulmonar e de mudanças anatômico-patológicas que ocorrem nas vias aéreas (remodelagem das vias aéreas), levando a um aumento da suscetibilidade à asma.
 
Fatores ambientais e suscetibilidade genética
Estudos de suscetibilidade sugerem que os fatores ambientais e a variação genética são responsáveis por 50% (cada um) pelo risco de desenvolvimento de doenças como a asma alérgica. A prevalência de doenças alérgicas atópicas e de asma em particular, está aumentando em regiões economicamente avançadas ,e isso provavelmente ocorra devido às mudanças nos fatores ambientais.
Os principais candidatos relacionados aos fatores ambientais para o aumento de alergia são as mudanças na exposição a doenças infecciosas no início da infância, a mudança das sociedades rurais “tradicionais”, que significa menor exposição a microorganismos animais e microorganismos do solo, por exemplo, e as mudanças da microbiota intestinal, a qual desenvolve função imunomodulatória importante. Mudanças na exposição a microrganismos ubíquos como possível causa do aumento das doenças alérgicas também têm recebido muita atenção desde eu a ideia foi inicialmente postulada em 1989. Ela é conhecida como “hipótese da higiene”. A proposta original era a de que ambientes menos higiênicos, sobretudo ambientes que predispõem a infecções no início da infância, auxiliariam a proteger contra o desenvolvimento de atopia e asma alérgica. Foi proposto, inicialmente, que o efeito protetor poderia ocorrer devido aos mecanismos que afastavam as respostas imunes da produção de células Th2 e suas citocinas associadas, o que vai ao encontro da produção de IgE e da produção de células Th1, cujas citocinas não induzem a troca de classe para IgE.
Estudo na Venezuela: crianças intensamente parasitadas e não tratadas apresentavam menor prevalência de atopias (como? Se aos helmintos provocam uma resposta Th2 mediada por IgE intensa) Desvantagem à interpretação da hipótese da higiene.
Modificação na hipótese: Hipótese da regulação contrária. Todos os tipos de infecção podem proteger contra o desenvolvimento de atopia, por meio do direcionamento da produção de citocinas reguladoras, como IL-10 e TGF-B, as quase regulam negativamente tanto respostas Th1 quanto Th2. Grande parte dos alérgenos entra pela superfície mucosa. O sistema imune de mucosa desenvolveu mecanismos de respostas regulatórias à flora comensal e a antígenos ambientais que envolvem a geração de células Treg que produzem IL-10/TGF-B. Essa versão traz então que a diminuição da exposição precoce a patógenos microbianos comuns e comensais tornam os organismos, de alguma forma, menos eficientes na produção de células Treg, aumentando dessa forma, o risco de desenvolver uma resposta alérgica a um antígeno ambiental comum.
Há também evidências de que a exposição às infecções na infância, com aexceção importante de algumas infecções respiratórias que considerare mos a seguir, auxiliaria a proteger contra o desenvolvimento de doenças alérgi cas atópicas. Assim, crianças mais novas de famílias com três ou mais irmãos e crianças com idade abaixo de seis meses que são expostas a outras crianças nas creches, sujeitas a uma maior exposição à infecção, estão, de alguma forma, mais protegidas contra atopia e asma. Além disso, a colonização precoce do intestino por bactérias comensais, como os lactobacilos e as bifidobactérias, ou a infecção por patógenos como Toxoplasma gondii (que estimula uma reposta TH1) ou Helicobacter pylori, estão associadas a uma redução da prevalência de doenças alérgicas.
Em contraste a essa associação negativa entre a infecção na infância e o desenvolvimento de atopia e de asma, há evidências de que crianças que tiveram ataques de bronquiolite associada a infecção pelo vírus sincicial respiratório (RSV) são mais suscetíveis ao desenvolvimento de asma. Esse efeito do RSV pode ser dependente da idade na qual ocorreu a primeira infecção. Crianças hospitalizadas com infecção por RSV apresentam um desvio na produção de citocinas do IFN-_ para a IL-4, a citocina que induz a resposta TH2. Todas essas descobertas sugerem que uma infecção por um organismo que evoca uma resposta imune TH1 precocemente possa reduzir a probabilidade das respostas de TH2 tardiamente na vida, e vice-versa. 
Células T reguladoras como controladoras da resposta alérgica
Células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) de indivíduos atópicos têm uma tendência para secretar citocinas Th2 após estimulação não-específica via receptor de células T, ao passo que indivíduos não-atópicos, não. Isso sugere que mecanismos regulatórios têm um importante papel na prevenção de resposta a alérgenos mediada por IgE. Células T reguladoras, em particular, estão recebendo atenção considerável com referência a todos os tipos de doenças mediadas imunologicamente. Todos os diferentes tipos de células T reguladoras podem ter participação na modulação da alergia. Células T reguladoras naturais (células CD4 CD25 Treg) de indivíduos atópicos são defeituosas na supressão da produção de citocinas TH2 comparadas àquelas de indivíduos não-atópicos, e essa inabilidade é sempre mais pronunciada na estação do pólen. Mais evidências encontradas em camundongos deficientes na produção do fator de transcrição FoxP3, o mais importante fator desencadeador para produção de células Treg CD4 CD25, os quais desenvolvem manifestações alérgicas incluindo eosinofilia, níveis elevados de IgE e inflamação alérgica das vias aéreas, sugerindo que esses resultam da ausência de células T reguladoras. Essa síndrome pode ser parcialmente revertida por uma deficiência concomitante de STAT6, a qual previne independentemente o desenvolvimento da resposta TH2.
Mecanismos efetores
A maioria da IgE está ligada às células e ativa os mecanismos efetores por vias diferentes dos outros isotipos
Os anticorpos ativam as células efetoras como os mastócitos por meio de receptores específicos para as regiões Fc constantes. A maioria dos anticorpos ativa os receptores Fc somente após a ligação da região variável do anticorpo a um antígeno específico, formando um complexo imune de antígeno e anticorpo. Toda via, a IgE é uma exceção, pois é capturada por receptores de alta afinidade Fc_ na ausência de antígeno ligado. Isso significa que, diferentemente de outros anticorpos, que são encontrados nos fluidos corporais, a IgE é encontrada principalmente fixa aos tecidos, nos mastócitos que contêm esse receptor, bem como nos basófilos e eosinófilos ativados circulantes. A ligação da IgE, unida às células, com o antígeno específico desencadeia a ativação dessas células no local de entrada do antígeno nos tecidos.
 A liberação de mediadores inflamatórios lipídicos, citocinas e quimiocinas nos locais das reações desencadeadas pela IgE resulta no recrutamento de eosinófilos e basófilos para aumentar a resposta de hipersensibilidade do tipo I. Ela também recruta outras células efetoras, incluindo os linfócitos T que podem mediar uma resposta localizada do tipo IV. 
Quando a IgE ligada à célula sofre uma ligação cruzada por um antígeno específico, o Fc_RI envia um sinal de ativação. Altos níveis de IgE, como aqueles encontrados em indivíduos com doenças alérgicas ou infecções parasitárias, podem resultar no aumento marcante da expressão do Fc_RI na superfície dos mastócitos, no aumento da sensibilidade dessas células à ativação por baixas concentrações de antígeno específico e no aumento da liberação de mediadores e citocinas dependentes de IgE
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Os mastócitos localizam-se nos tecidos e coordenam as reações alérgicas
Os mastócitos são derivados de células-tronco hematopoiéticas, mas amadurecem localmente, com frequência residindo em superfícies expostas a alérgenos e a patógenos, como os tecidos de mucosa e os tecidos conectivos que revestem os vasos sanguíneos. Os principais fatores para crescimento e desenvolvimento de mastócitos inclui fator de células-tronco (o ligante para tirosina quinase Kit), IL-3 e citocinas TH2, como IL-4 e IL-9. Os camundongos com c-Kit defeituoso não possuem mastócitos diferenciados e não podem produzir respostas inflamatórias mediadas pela IgE, mostrando que tais respostas dependem quase exclusivamente dos mastócitos.
Os mastócitos expressam Fc_RI constitutivamente em suas superfícies e são ativados quando os antígenos fazem ligações cruzadas com a IgE ligada a esses receptores. Um nível relativamente baixo de alérgeno é suficiente para desencadear a degranulação. Existem diversos precursores de mastócitos nos tecidos que podem rapidamente se diferenciar em mastócitos maduros em condições de inflamação alérgica, auxiliando, assim, a continuação da resposta alérgica. A degranulação de mastócitos inicia dentro de segundos após a ligação do antígeno, liberando um arranjo de mediadores inflamatórios pré-formados e recém-gerados. Os conteúdos do grânulo incluem a amina vaoativa de curta duração histamina, esterases serinas e proteases como quimase e triptase.
A histamina atua via receptores H1 em vasos sanguíneos locais para produzir aumento imediato no fluxo sanguíneo local e permeabilidade do vaso. Eles ainda têm atividade imunomodulatória e inflamatória. Agindo por meio do receptor H1 nas células dendríticas, a histamina pode aumentar a capacidade do apresentador de antígeno e iniciar Th1; agindo por H1 nas células T, ela pode aumentar a proliferação Th1 e a produção de IFN-y
Os mastócitos de mucosa e submucosa produzem IL-4, que auxilia a perpetuar a resposta Th2. Esses mediadores contribuem para a resposta inflamatória crônica e aguda. Os mediadores lipídicos, em particular, atuam rapidamente causando contração do músculo liso, aumento da permeabilidade vascular e secreção de muco, induzindo também o influxo e a ativação dos leucócitos que contribuem para a fase tardia da resposta alérgica.
A prostaglandina D2 é a principal prostaglandina produzida pelos mastócitos e recruta linfócitos TH2, eosinófilos e basófilos, todos os quais expressam sua proteína receptora (PTGDR). A prostaglandina D2 é crítica para o desenvolvimento de doenças alérgicas como a asma, e o polimorfismo do PTGDR tem sido relacionado a um maior risco para o desenvolvimeno de asma. Os leucotrienos, especialmente B4, C4 e E4, são também importantes na sustentação da resposta inflamatória tecidual. Muitos anti-inflamatórios são inibidores do metabolismo do ácido aracdônico. A aspirina, por exemplo, é um inibidor da enzima cicloxigenase e bloqueia a produção de prostaglandinas.
A ativação de mastócitos mediada por IgE comanda uma importante cascata inflamatória que é amplificada pelo recrutamento de diversos tipos celulares, incluindo eosinófilos, basófilos, linfócitos TH2, linfócitos B e células dendríticas. A importância fisiológica dessas reações está na defesa contra infecções parasitárias
Eosinófilos e basófilos causam inflamação e dano tecidual na alergia
Os eosinófilossão leucócitos granulocíticos originados na medula óssea, assim chamados devido a seus grânulos, que contêm proteínas básicas ricas em argini na e se coram de laranja brilhante pelo corante ácido eosina. Somente um pequeno número dessas células é encontrado normalmente na circulação. A maioria dos eosinófilos é encontrada nos tecidos, em especial no tecido conjuntivo, imediatamente abaixo dos epitélios respiratório, intestinal e geni turinário, implicando um provável papel dessas células na defesa contra organismos invasores. Parasitos revestidos por IgG, C3b ou IgA podem causar degranulação eosinofílica, pois esta célula possui receptores específicos para esses agentes. Em reações alérgicas teciduais, as altas concentrações de IL-5/IL-3 e GM-CSF, que estão geralmente presentes, são prováveis indutores de degranulação.
Os eosinófilos têm dois tipos de funções efetoras. Primeiro, liberam proteínas altamente tóxicas e radicais livres dos grânulos, que podem matar microrganismos e parasitas, mas também produzir lesão tecidual significativa nas reações alérgicas. Segundo, eles produzem moléculas, incluindo prostaglandinas, leucotrienos e citocinas, que amplificam a resposta inflamatória recrutando e ativando mais eosinófilos e leucócitos. Os eosinófilos também secretam inúmeras proteínas envolvidas na remodelagem tecidual das vias aéreas.
Em reações alérgica de tecido, por exemplo, as que levam à asma crônica, à degranulação de mastócitos e à ativação Th2 causam acumulação de eosinófilos em grande número e sua ativação. Entre outras coisas, os eosinófilos secretam citocinas Th2, e quando in vitro podem promover a apoptose de células Th1 por sua expressão de IDO e consequente produção de quinurenina, a qual atua nas células Th1. A aparente promoção da expansão de células Th2 pode ser parcialmente relacionada a uma redução relativa nos números de células Th1. A presença continuada de eosinófilos é característica de inflamação alérgica crônica, e acredita-se que os eosinófilos são os principais contribuintes para o dano tecidual.
A ativação e a degranulação dos eosinófilos é estritamente regulada, pois a ativação inapropriada poderia ser muito nociva ao hospedeiro. O primeiro nível de controle atua na produção de eosinófilos pela medula óssea. Poucos eosinófilos são produzidos na ausência de infecção ou outra estimulação imune. Mas quando as células TH2 são ativadas, citocinas como IL-5 são liberadas, aumentando a produção de eosinófilos na medula óssea e sua liberação na circulação. Entretanto, animais transgênicos superexpressando IL-5 apresentam elevados níveis de eosinófilos (eosinofilia) na circulação, mas não nos tecidos, indicando que a migração dos eosinófilos circulantes para os tecidos é regulada separadamente, por um segundo mecanismo de controle. As moléculas-chave nesse caso são as quimiocinas CC. A maioria das quimiocinas causa a quimiotaxia de vários tipos de leucócitos, mas três delas são particularmente importantes para a quimiotaxia dos eosinófilos e foram denominadas eotaxina 1(CCL11), eotaxina 2 (CCL24) e eotaxina 3 (CCL26).
Os basófilos também estão presentes no local da reação inflamatória. Os fatores de crescimento para os basófilos são muito similares àqueles para os eosinófilos e incluem IL-3, IL-5 e GM-CSF. Há evidências de um controle recíproco de maturação da população de células-tronco em basófilos ou eosinófilos. Por exemplo, TGF-B na presença de IL-3 suprime diferenciação de eosinófilos e aumento de basófilos. Basófilos estão normalmente presentes em números muito pequenos na circulação e parecem ter um papel similar ao dos eosinófilos na defesa contra patógenos. Como os eosinófilos, eles são recrutados aos locais de reação alérgica. Os basófilos expressam Fc_RI na superfície celular e, quando ativados por citocinas ou antígenos, liberam histamina dos grânulos basófilos que dão origem ao seu nome, eles também produzem IL-4 e IL-13. Eosinófilos, mastócitos e basófilos podem interagir uns com os outros. A degranulação dos eosinófilos causa a liberação da proteína básica principal, a qual,
por sua vez, causa degranulação dos mastócitos e dos basófilos. Esse efeito é aumentado pela presença de qualquer uma das citocinas que afetam o crescimento, a diferenciação e a ativação dos eosinófilos e basófilos, como IL-3, IL-5 e GM-CSF.
A reação alégica pode ser dividida em respostas imediata e tardia
A resposta inflamatória após a ativação de mastócitos mediada por IgE ocorre como uma reação imediata, começando em segundos, e uma reação tardia que se desenvolve nas 8-12 horas seguintes. Essas reações podem ser distinguidas clinicamente. A reação imediata deve-se à atividade de histamina, de prostaglandinas e de outros mediadores pré-formados ou rapidamente sintetizados que causam um rápido aumento na permeabilidade vascular (edema visível e vermelhidão cutânea) e estreitamento das vias aéreas como resultado do edema e da constrição do músculo liso (na resposta de via aérea). A reação de fase tardia depende da dose de alérgeno. Ocorre em cerca de 50% dos pacientes com uma resposta de primeira fase, é causada pela síntese e liberação induzidas de mediadores, incluindo prostaglandinas, leucotrienos, quimiocinas e citocinas como IL-5 e IL-13 dos mastócitos e basófilos. Estas recrutam outros leucócitos, incluindo eosinófilos e linfócitos TH2, para o local da inflamação. Reações de fase tardia estão associadas a uma segunda fase de contração do músculo liso mediada por células T, a edema sustentado e a remodelagem tecidual tal como hipertrofia de músculo liso (um aumento de tamanho devido ao crescimento celular) e hiperplasia (um aumento no número de células).
A reação de fase tardia e sua sequela de longo prazo – a inflamação alérgica crônica – a origem da reação de hipersensibilidade tipo IV, contribuem para doenças muito mais sérias, como a asma crônica. Os mediadores inflamatórios liberados por mastócitos e basófilos recrutam outros leucócitos, principalmente células Th2 e eosinófilos, para o sítio da inflamação. Na asma crônica, por exemplo, as citocinas liberadas pelas células Th2 e as moléculas efetoras liberadas pelos eosinófilos resultam em edema persistente, que estreita as vias aéreas, e em remodelamento do tecido das vias aéreas, uma mudança no tecido brônquico que é devida à hipertrofia do músculo liso (um aumento no tamanho é causado pelo crescimento celular) e à hiperplasia. A fase crônica da asma é caracterizada pela presença tanto de citocinas TH1 (como IFN-_) quanto TH2, embora as segundas predominem.
Os sintomas clínicos produzidos por uma reação alérgica mediada por IgE depedem de algumas variáveis: Quantidade de alérgeno, via de apresentação e alguns defeitos subjacentes na função da barreira no tecido em particular ou órgão afetado. Quando a exposição ao alérgeno em um indivíduo sensibilizado desencadeia uma reação alérgica, os efeitos imediatos e crônicos são focados nos sítios nos quais a degranulação dos mastócitos ocorre.
Inalação de alérgenos: rinite e asma
A inalação é a via mais comum de entrada do alérgeno. Muitas pessoas têm alergias leves a alérgenos inalados, com espirros e coriza. Isso é denominado rinite alérgica e resulta da ativação de mastócitos das mucosas do epitélio nasal por alérgenos que se difundem pela membrana mucosa das passagens nasais. A rinite alérgica caracteriza-se por intensa coceira e espirros, edema local que leva à obstrução nasal, corrimento nasal tipicamente rico em eosinófilos e irritação do nariz como resultado da liberação de histamina. Uma reação similar a alérgenos transportados pelo ar depositados na conjuntiva do olho é denominada conjuntivite alérgica. A rinite e a conjuntivite alérgicas são comumente causadas por alérgenos ambientais que estão presentes somente durante certas estações do ano. Por exemplo, a febre do feno (rinoconjuntivite alérgica sazonal) é causada por uma série de alérgenos, incluindo certos pólens de gramíneas e árvores. Os sintomas outonais e do verão podem ser causados pelo pólen de ervasdaninhas ou de fungos, como a Alternaria. Alérgenos perenes, como pelos de gatos e ácaro da poeira doméstica, podem ser uma causa de sofrimento contínuo durante
todo o ano.
Uma síndrome mais séria é a asma alérgica, que é desencadeada pela ativação dos mastócitos submucosos nas vias aéreas inferiores induzida por alérgenos. Em segundos, ocorre a constrição brônquica e a secreção aumentada de líquido e muco, tornando a respiração mais difícil ao aprisionar o ar inalado nos pulmões. Os pacientes com asma alérgica frequentemente necessitam de tratamento, e as crises asmáticas podem apresentar risco de vida. Os mesmos alérgenos que causam a rinite alérgica e a conjuntivite, normalmente, também causam ataques de asma. Por exemplo, a parada respiratória causada por ataques severos de asma no verão e no outono tem sido associada à inalação de esporos do fungo Alternaria. Uma característica importante da asma é a inflamação crônica das vias aéreas, caracterizada pela presença continuada de um grande número de linfócitos TH2, eosinófilos, neutrófilos e outros leucócitos. Essas células atuam em conjunto causando o remodelamento das vias aéreas – um estreitamento das vias aéreas decorrente da hiperplasia e da hipertrofia das camadas de músculo liso e das glândulas produtoras de muco, com eventual desenvolvimento de fibrose. Essa remodelagem leva a um decréscimo permanente do calibre acompanhado pelo aumento na secreção de muco e é responsável por muitas das manifestações clínicas da asma. Em asmáticos crônicos, uma responsividade ou hiperreatividade geral das vias aéreas a estímulos não-imunológicos também se desenvolve frequentemente.
A ação direta de citocinas TH2, como IL-9 e IL-13, nas células epiteliais das vias aéreas pode desempenhar um importante papel em uma das principais características da doença, a indução de metaplasia das células caliciformes, que consiste em um aumento na diferenciação das células epiteliais para células caliciformes com consequente aumento na secreção de muco. As células epiteliais pulmonares também podem produzir um receptor de quimiocinadeno minado CCR3 e pelo menos dois ligantes para esse receptor, o CCL5 e o CCL11. Essas quimiocinas podem aumentar a resposta TH2 atraindo mais células TH2 e eosinófilos aos pulmões já danificados. O efeito direto das citocinas TH2 e das quimiocinas nas células musculares das vias aéreas e nos fibroblastos dos pulmões causa apoptose das células epiteliais e remodelamento das vias aéreas, induzido em parte pela produção de TGF-_, que tem numerosos efeitos no epitélio, variando de indução de apoptose à estimulação da proliferação celular. Em pacientes humanos asmáticos, o número de eosinófilos é diretamente associado à severidade da asma.
Embora a asma alérgica seja inicialmente dirigida por uma resposta a um alérgeno específico, a inflamação crônica subsequente parece ser perpetuada mesmo na ausência aparente de exposição posterior ao alérgeno. As vias aéreas tornam-se caracteristicamente hiperreativas, e outros fatores que não a re-exposição ao an tígeno podem, então, desencadear crises asmáticas. Asmáticos caracteristicamente mostram hiperresponsividade a irritantes químicos ambientais, como fumaça do cigarro e dióxido de enxofre. As infecções respiratórias bacterianas, mas principalmente as virais, podem exacerbar a doen ça induzindo uma resposta local dominada por TH2.
Tratamento: inibição das vias efetoras que levam aos sintomas ou por técnicas de dessensibilização que visam restaurar a tolerância ao alérgeno
Os fármacos comumente utilizados no tratamento da asma tratam somente os sintomas, assim como fazem os anti-histamínicos, ou são imunossupressores gerais, como os corticosteroides usados a longo prazo no tratamento da asma e de outras doenças alérgicas crônicas. Elas são mais paliativas que curativas, em geral necessitando serem tomadas por toda a vida, e, consequentemente, resultando em uma série de efeitos secundários, os quais discutiremos no Capítulo 15. As reações anafiláticas são tratadas com epinefrina, que estimula a reforma das junções aderentes endoteliais, pro move o relaxamento do músculo liso brônquico contraído e também estimula o coração. Os broncodilatadores inalatórios que atuam sobre os receptores _-adrenérgicos para relaxar o músculo contraído também são usados para aliviar as cri ses asmáticas agudas. Os anti-histamínicos que bloqueiam o receptor de histami na H1 reduzem a urticária causada pela liberação de histamina por mastócitos e eosinófilos. Os receptores H1 relevantes incluem aqueles nos vasos sanguíneos que causam aumento da permeabilidade vascular e aqueles das fibras nervosas desmielinizadas que medeiam a sensação do prurido. Na alergia crônica, é extremamente importante tratar e prevenir a lesão tecidual inflamatória crônica. Corticosteroides tópicos ou sistêmicos (ver Seção 15-1) são usados para suprimir as alterações inflamatórias crônicas observadas na asma, na rinite e no eczema. Entretanto, o que é realmente necessário é uma forma de regular a resposta de células T aos antígenos peptídeos alergênicos de uma maneira antígeno-específica.
Algumas das novas abordagens para o tratamento e a prevenção da alergia que se têm tentado são exibidas na Figura 13.25. Dois tratamentos são comumente usados na prática clínica – um é a dessensibi lização ou imunoterapia alérgeno específica, e o outro é o bloqueio das vias efetoras. Também existem várias abordagens ainda em estágio experimental. O objetivo na dessensibilização é estabelecer a tolerância ao alérgeno através da redução da tendência de indução da produção de IgE. O mecanismo-chave nessa terapia parece ser a indução de células T regulatórias secretoras de IL-10 e/ou TGF-_, as quais desviam a resposta de IgE (verSeção 13- 3). Apicultores expostos a múltiplas picadas, com frequência, são naturalmente protegidos contra reações alérgicas agudas, como anafilaxia, por meio de um mecanismo envolvendo células T secretoras de IL-10. Igualmente, a imunoterapia
alérgeno específica para sensibilidade a venenos de insetos e alérgenos transportados pelo ar induz aumento na produção de IL-10 e, em alguns casos, TGF-_, assim como a indução de isotipos de IgG, particularmente IgG4, um isotipo que é seletivamente promovido pela IL-10. Os pacientes são dessensibilizados pela injeção de doses crescentes de alérgeno, iniciando com quantias mínimas – um esquema de injeções que gradualmente diminui a resposta dominada por IgE. A imunoterapia com injeção de alérgenos parece regular negativamente doenças de hipersensibilidade tanto dirigidas por TH1 quanto por TH2, presumivelmente pela indução de células Treg. Evidências recentes mostram que a dessensibilização também está associada a uma redução em inúmeras células inflamatórias da fase tardia no local da reação alérgica. Uma complicação em potencial para a abordagem de dessensibilização é o risco de indução de resposta alérgica mediada por IgE. Essa estratégia nem sempre é bem-sucedida, por exemplo, no tratamento dasreações alérgica agudas contra alérgenos alimentares, como alergia a amendoim.
Uma outra estratégia de vacinação que se mostrou promissora em modelos experimentais de alergia é o uso de oligodesoxinucleotídeos ricos em dinucleotídeos guanina citosina não-metilados (CpG) como adjuvantes para a dessensibilização. Esses oligonucleotídeos mimetizam sequências de DNA bacteriano conhecidas como motivos CpG e promovem fortes respostas TH1, provavelmente pela estimulação do TLR-9 nas células dendríticas (ver Seção 8-7). O mecanismo de ação dos adjuvantes é discutido no Apêndice I, na Seção A-4. Outro alvo para a intervenção terapêutica pode ser o receptor de alta afinidadepara IgE. Um competidor eficaz para a ligação da IgE a esse receptor poderia impedir a ligação da IgE antígeno-específica à superfície dos mastócitos, dos basófilos e dos eosinófilos. Ensaios clínicos têm utilizado anticorpos monoclonais de camundongoanti-IgE humanizados, denominados omalizumab, os quais se ligam à porção da IgE que se liga aoreceptor de alta afinidade. Devido à presença de IgE em baixos níveis na circulação sanguínea, foi possível administrar um grande excessomo lar de omalizumab, causando um decréscimo de mais de 95% nos níveis de IgE, acompanhado pela regulação negativa do número de receptores de alta afinida de para IgE nos basófilos e nos mastócitos. Esse anticorpo bloqueou as respostas imediatas e tardias a alérgenos inalados experimentalmente. Pacientes que recebe ram Omalizuma em ensaios clínicos apresentaram menos exacerbações de asma do que pacientes que receberam placebo e foram capazes de reduzir o uso de corticosteroides. A eficácia desse agente, que o levou a ser licenciado para tratamento de pacientes com asma, demonstra cla ramente a importância da IgE nas doenças alérgicas atópicas. Uma nova terapia com potencial para alergia a pelo de gato aponta para a inibição do receptor Fc_RIIb. Uma proteína quimérica consistindo na fusão de Fc_ humano e o alérgeno de gato Fel d 1 bloqueou a reação cutânea em um modelo murino de alergia a gato e inibiu a liberação de mediadores inflamatórios dos basófilos. Essa inibição é específica para o alérgeno. Outra abordagem de tratamento seria bloquear o recrutamento de eosinó filos aos locais de inflamação alérgica. O receptor de eotaxina CCR3 é um alvo potencial nesse contexto. A produção de eosinófilos na medula óssea e a sua saída para a circulaçãotambém podem ser reduzidas pelo bloqueio da ação da IL-5. Estudos preliminares usando tratamento anti-IL-5 não foram promisso res. Entretanto, o anti-IL-5 reduziu o número de eosinófilos no sangue e no escarro, mas não alterou as respostas imediatas e tardias aos alérgenos inalados ou a hiperreatividade das vias aéreas à histamina.
Spirometry, the most readily available and useful pulmonary function test, measures the volume of air exhaled at specific time points during a forceful and complete exhalation after a maximal inhalation. The total exhaled volume, known as the forced vital capacity (FVC), the volume exhaled in the first second, known as the forced expiratory volume in one second (FEV1), and their ratio (FEV1/FVC) are the most important variables reported. The test takes 10 to 15 minutes and carries minimal risk (eg, rarely syncope). The technique for performing spirometry and interpretation of results are described separately. (See "Office spirometry" and "Flow-volume loops".)
Spirometry is a key diagnostic test for asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (when performed before and after bronchodilator) and is useful to assess for asthma or other causes of airflow obstruction in the evaluation of chronic cough. It is also used to monitor a broad spectrum of respiratory diseases, including asthma, COPD, interstitial lung disease, and neuromuscular diseases affecting respiratory muscles.
The slow vital capacity (SVC) can also be measured with spirometers which collect data for at least 30 seconds. The SVC may be a useful measurement when the FVC is reduced and airway obstruction is present. Slow exhalation results in a lesser degree of airway narrowing, and the patient may produce a larger, even normal vital capacity. In contrast, the vital capacity with restrictive disease is reduced during both slow and fast maneuvers. Thus, if the slow or forced vital capacity is within the normal range, it is generally unnecessary to measure static lung volumes (residual volume and total lung capacity) [6].
PROCEDURE — Patients are usually seated during spirometry, unless otherwise noted. Nose clips or manual occlusion of the nares help to prevent air leakage through the nasal passages, although spirometry can be performed without nasal occlusion [13]. The deep inhalation should occur before the mouthpiece is placed in the mouth. Immediately after the deep inhalation, the mouthpiece is placed just inside the mouth between the teeth. The lips should be sealed tightly around the mouthpiece to prevent air leakage during maximal forced exhalation. Exhalation should last at least 6 seconds.
The patient is allowed to rest for several seconds and the procedure is repeated. Usually, three maneuvers are performed, although additional tests may be needed if one or more of the curves are unacceptable.
Forced vital capacity — The forced vital capacity (FVC) (also known as the forced expiratory volume) is the maximal volume of air exhaled with a maximally forced effort from a position of full inspiration and is expressed in liters [13]. The highest FVC from the three acceptable forced expiratory maneuvers is used for interpretation [13]. Forced expiratory volume in one second — The forced expiratory volume in one second (FEV1) is the maximal volume of air exhaled in the first second of a forced exhalation that follows a full inspiration, expressed in liters [13]. The FEV1 reflects the average flow rate during the first second of the FVC maneuver. The FEV1 is the most important spirometric variable for assessment of the severity of airflow obstruction (figure 4). The highest FEV1 from the three acceptable forced expiratory maneuvers is used for interpretation, even if it does not come from the maneuver with the highest FVC [13].
In patients with asthma, the FEV1 declines in direct and linear proportion with clinical worsening of airways obstruction, and it increases with successful treatment of airways obstruction. The FEV1should be used for determining the degree of obstruction (mild, moderate, or severe) and for serial comparisons when following patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
The FVC may be reduced by suboptimal patient effort, airflow limitation, restriction (eg, from lung parenchymal, pleural, or thoracic cage disease), or a combination of these. An approach to the interpretation of abnormal values is provided in the figures (figure 4) [12]. The specific values assigned to mild, moderate, and severe disease vary among the different guidelines; we have included in the figure the ones that we find most consistent for predicting the degree of impairment [9,16]. In general, a moderately or severely low FVC needs further evaluation with full pulmonary function tests [17]. (See "Overview of pulmonary function testing in adults".)
The slow vital capacity (SVC) is the maximal volume of air exhaled after a maximal inspiration, but without a forced effort. The SVC is rarely measured outside of hospital-based pulmonary function labs. For normal subjects, the slow and forced vital capacities are very close, whereas patients with airflow limitation tend to have a much lower FVC than SVC. (See "Overview of pulmonary function testing in adults", section on 'Spirometry'.)
If the FEV1/FVC ratio is normal AND the FEV1 is greater than 80 percent of predicted, then the spirometry is normal. 
If the FEV1/FVC is reduced and the FEV1 is >80 percent predicted, spirometry may be normal; this finding may be due to a prolonged exhalation phase leading to overestimation of the FVC.
If the FEV1/FVC ratio is normal, but the FVC is mildly reduced (70 to 80 percent of predicted), the cause may be abdominal obesity or poor technique.
If the FEV1/FVC ratio is normal, but the FVC is below 80 percent of predicted, consider referring the patient to a pulmonary function laboratory for measurement of lung volumes and diffusing capacity (DLCO) to assess for a possible restrictive ventilatory defect (eg, interstitial lung disease or respiratory muscle weakness). 
RAST
Allergens are covalently bound to solid-phase polysaccharides activated by reaction with cyanogen bromide. In the first step of the RAST, solid-phase allergen reacts with serum, and antibodies to the allergens (including IgE antibodies) bind. In the second step of the RAST, after washing to remove unbound antibodies, the solid-phase allergen-antibody complex reacts with radioiodinated affinity chromatography-purified antibody to IgE. This complex is washed again, and the bound radioactivity is measured. Figure I indicates that the quantity of radioactivitybound to the solid-phase allergen-IgE complex is proportional to the quantity of IgE antibodies in the first step. The RAST has stimulated investigation of diseases associated with IgE antibodies by permitting quantitive measurement of levels of IgE antibodies.2 
PRICK TEST
SPT is the most common allergy test performed in an allergy clinic by specially trained staff. SPT is a simple, safe and quick test, providing results within 15-20 minutes. This will enable you to receive a diagnosis and management plan at your appointment.
The skin prick test introduces a tiny amount of allergen into the skin, eliciting a small, localised allergic response, in the form of a wheal (bump) and flare (redness) at the site of testing. These tests can be carried out on all age groups, including babies.
SPT is usually carried out on the inner forearm, but in some circumstances may be carried out on another part of the body, such as back or thigh. For example, there is a larger area on the back or thigh to perform testing on a baby, similarly, for those with troublesome eczema the test can be performed on any clear patch of skin
The test allergens are selected following a discussion with your clinician and based on your history
As few as 3 or 4 or up to about 25 allergens can be tested
The skin is coded with a marker pen to identify the allergens to be tested
A drop of the allergen (extract) solution is placed on the skin
The skin is then pricked through the drop using the tip of a lancet – this can feel a little sharp but should not be painful and should not bleed.
The patient cannot be taking anti-histaminic medication
The skin may become itchy within a few minutes and become red and swollen with a “wheal” in the centre (very much like the reaction to a nettle sting). The wheal has a raised edge which slowly expands to reach its maximum size in about 15 minutes, clearing for most people within an hour. Depending upon what you have discussed with your doctor, this may be a ‘positive’ response and your doctor will discuss the results and what they mean for you.
 
No reaction to the SPT (a negative response) may indicate that the patient is not sensitive to that allergen. Negative reactions may occur for other reasons, for example; if the patient is taking anti-histamines or medications that block the effect of histamine. Which is why it is important the results are interpreted by a healthcare professional experienced in allergy. In some cases, the doctor may request a blood test to help clarify the results.
Explanar sobre a ação dos corticoides.
Anti-inflamatórios esteroides inalatórios – ou corticoides inalatórios Citem-se budesonida, fluticasona, mometasona, cicleso- nida e beclometasona. Os corticoides inalatórios (CI) agem sobre as células do epitélio brônquico suprimindo a trans- crição de genes envolvidos na resposta inflamatória. O me- canismo envolvido é a redução da liberação de citocinas, do nível de enzimas, peptídeos e moléculas de adesão responsá- veis pelo recrutamento de células inflamatórias. O início da supressão da inflamação da mucosa respiratória é relativa- mente rápido, com uma redução significativa dos eosinófilos em seis horas e consequente diminuição da hiper-responsi- vidade das vias aéreas.3,4 A reversão da hiper-responsividade das vias aéreas pode demorar vários meses para atingir um platô, provavelmente o reflexo da recuperação de alterações estruturais na via aérea.5 Isso parece justificar a necessidade de manutenção a longo prazo do uso do corticoide inalatório para a obtenção de um efeito mais sustentado. O efeito dos corticoides inalados na redução do processo inflamatório brônquico presente na asma determina melhor controle de sintomas, redução das exacerbações da doença, melhora da resposta ao tratamento da crise (aumento da sensibilidade aos beta-agonistas), redução da suscetibilidade aos fatores desencadeantes, melhora da qualidade de vida e, até mesmo, do próprio risco de mortalidade da doença.6 Os efeitos adversos mais frequentes são aqueles rela- cionados com a ação local (candidíase oral, disfonia). Eles podem ser bastante minimizados enxaguando-se a boca com água após o uso. No caso de nebulímetros com corticoide inalado, recomenda-se uso do espaçador. Para pacientes com candidíase oral refratária, a substituição por ciclesonida (que apresenta ativação somente no epitélio respiratório) pode ser de algum benefício. Quanto às ações sistêmicas, os corticoides inalados não apresentam efeitos adversos im- portantes, justificando seu uso pela alta relação benefício- -risco.7 Deve-se ter muito cuidado em utilizar o corticoide inalado pela nebulização, pois há sempre a possibilidade de vazamento da dose aplicada para a região ocular, o que pode desencadear catarata e/ou glaucoma. A possibilidade desse efeito local em órgão nobre deve servir de alerta para que o uso de corticoide nebulizado seja cada vez mais restrito!
Corticoides sistêmicos Incluem prednisona e prednisolona por via oral (VO), e me- tilprednisona e hidrocortisona por via intravenosa (IV). São fundamentais no tratamento das exacerbações mais graves. Previnem a recidiva rápida dos sintomas e a exacerbação após a resolução imediata de uma crise mais grave com o uso dos broncodilatadores. Só devem ser utilizados como tratamento de manutenção quando há esgotamento de todas as opções de tratamento inalatório, devido aos seus efeitos colaterais. Na exacerbação, não há vantagem aparente em se usar doses muito altas de corticoide IV (p. ex., metilprednisolo- na 1 g), pois isso só aumenta o risco de efeitos adversos (hi- perglicemia e suscetibilidade a infecções). Corticoides IV são indicados em asma aguda se a função pulmonar for me- nor do que 30% do previsto em pacientes que não apresen- tem melhora significativa com um beta-agonista de curta ação em doses adequadas. O tratamento IV é geralmente utilizado até uma resposta satisfatória ser obtida, quando, então, pode ser iniciado o corticoide oral. A prednisona/ prednisolona (40 a 60 mg) oral tem eficácia similar à da hidrocortisona IV. Dessa forma, em pacientes que apresen- tem estabilização clínica da exacerbação após o uso inicial de doses adequadas de beta-agonista, a via preferida será sempre a oral. 
Os efeitos adversos dos corticoides sistêmicos, principal- mente em uso a longo prazo, são osteoporose, hipertensão arterial sistêmica, hiperglicemia ou diabetes, supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, obesidade cushingoide, catarata, glaucoma, atrofia cutânea com fácil abrasão da epi- derme, fraqueza muscular por miopatia. 
 
Corticosteroides O corticosteroide tópico nasal é a medicação de esco- lha para o tratamento de manutenção da rinite alérgica. 
Seu uso regular é bastante eficaz na redução da coriza, es- pirros e prurido, e, principalmente, no controle da con- gestão nasal. Embora o início da ação não seja imediato, pode-se observar melhora dos sintomas após 6 a 8 horas, atingindo seu efeito pleno em alguns dias. A justificativa do seu expressivo efeito clínico é a supressão de vários me- diadores e estágios do processo alérgico inflamatório. Os efeitos colaterais são mínimos e, em geral, locais, como ressecamento da mucosa, sensação de queimação e san- gramento discreto. No entanto, a associação com corticos- teroide inalatório, especialmente em crianças, pode au- mentar o risco de efeitos colaterais sistêmicos9. Os corticosteroides tópicos para uso nasal, disponíveis no Brasil, estão demonstrados no Quadro 4, com as doses recomendadas na prática e a idade a partir da qual podem ser prescritos10. Os corticosteroides hidrocortisona e a de- xametasona não estão indicados para uso nasal por serem pouco efetivos e apresentarem muitos efeitos sistêmicos. A utilização de corticosteroides sistêmicos raramen- te é necessária e deve ser restrita a casos graves e refratá-rios ao tratamento, em virtude do elevado risco de efei- tos colaterais. Os mais indicados são a prednisona ou a prednisolona, administrados por períodos curtos. O uso de corticosteroides de depósito não tem indicação no tra- tamento de rotina da rinite alérgica11
1. Compreender a ação dos broncodilatadores.
Broncodilatadores 
Os principais broncodilatadores são os beta-agonistas, que proporcionam rápido alívio de sintomas pelo seu efeito broncodilatador. 
Beta-agonistas de longa ação Os beta-agonistas de longa ação (BALA ou LABA) são o formoterol e o salmeterol. Seu efeito broncodilatador é efi- caz e duradouro (12 horas). O formoterol pode ser utilizado na crise pela sua curta latência de efeito (5 a 10 minutos); o salmeterol não deve ser usado para crise, pela maior latência de efeito (até 60 minutos). Pacientes tratados isoladamente com beta-agonistas apresentam maior risco de crises graves e potencialmente fatais.8 O uso do indacaterol (broncodilatador de ultralonga ação – > 24 horas – com rápido início de ação), apesar de promissor, ainda não está liberado para uso em casos de asma, mesmo em associação com corticoide inalado. O efeito adverso mais frequente dos beta-agonistas de longa ação nas doses usuais é taquicardia, mas em proporção bem menor do que os beta-agonistas de curta duração. Em pequena proporção, também foram registrados tremores, náusea e cefaleia. Beta-agonistas de curta ação Os beta-agonistas de curta ação (BACA) são o salbutamol, o fenoterol e a terbutalina. 
Têm efeito curto (4 a 6 horas), devendo ser utilizados apenas na crise e não como tratamento de manutenção. Não há vantagens em usá-los em esquema fixo se o paciente não se encontra em exacerbação.9 Os efeitos adversos mais fre- quentes são palpitação, taquicardia e tremores. Em doses mais altas, pode haver hipopotassemia. É importante salien- tar que, em asma aguda grave, devem ser utilizadas doses altas e efetivas. O uso de subdoses em exacerbação grave de asma apresenta riscos muito maiores devido à possibilidade de complicações graves pela crise (hospitalização, ventilação mecânica e até óbito). 
Anticolinérgicos Os anticolinérgicos são ipratrópio e tiotrópio. Quanto ao brometo de ipratrópio, não é recomendável seu uso isolado para o tratamento da exacerbação, devido à sua menor eficácia broncodilatadora e maior latência de efeito. No entanto, em crises mais graves (volume expirató- rio forçado no primeiro segundo – VEF1 < 35% do previs- to), a associação com um beta-agonista de curta ação parece conferir vantagem broncodilatadora adicional, além de re- duzir em até 25% a taxa de hospitalização.10 Seu uso como tratamento de manutenção não é recomendado. Com relação ao tiotrópio, parece ter equivalência ao sal- meterol, quando adicionado a um corticoide inalatório em pacientes com dificuldade de controle com doses mais altas de corticoide inalado.11 Todavia, considerando o estado do conhecimento atual, não se recomenda que haja substituição de um BALA pelo tiotrópio. No entanto, em pacientes com asma grave que já utilizam a associação CI + BALA no tra- tamento de manutenção, o tiotrópio pode acrescentar algum benefício. Um estudo demonstrou melhora do VEF1 tanto com a dose de 5 μg quanto com 10 μg nesse contexto, em- bora não tenha apresentado poder suficiente para detectar diferenças relacionadas com exacerbações.12 Mais estudos devem ser realizados para que haja liberação oficial do uso dessa medicação, principalmente em asmáticos graves. O efeito adverso mais frequente é xerostomia, que pode ocor- rer em até 14% dos pacientes. Deve-se ter maior cuidado em seu uso em pacientes com prostatismo, glaucoma de ângulo fechado, insuficiência renal grave. É importante instruir o paciente a nunca deixar o aerossol entrar em contato com os olhos. 
A atuação dos β2-agonistas se dá através do acoplamento com receptores específicos de membrana, predominantes nas células da musculatura brônquica, resultando na ativação das proteínas G a eles associadas e subseqüente ligação à enzima adenilato-ciclase, resultando em produção de 3’-5’-adenosina monofosfato cíclica (C-AMP). Esta enzima leva ao relaxamento na contração da musculatura lisa por ativação da proteína-cinase A e suas ações sobre as concentrações de Ca++ e K+ intracelulares e inativação da miosinacinase de cadeia leve(7)