Herança autossômica dominante

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Millena Fernandes l @medmillena 
 
Herança monogênica autossômica 
dominante 
Doenças: acondroplasia, braquidactilia, polidactilia, doença do 
rim policístico do adulto, síndrome de Marfan, doença de 
Huntington, neurofibromatose tipo 1, distrofia miotônica, 
síndrome de Noonan e osteogênese imperfeita. 
CARACTERÍSTICAS 
 Expressa-se quando o indivíduo apresenta pelo 
menos um gene alelo dominante. 
 O risco e a gravidade de doenças transmitidas de 
forma dominante para a prole dependem de se um 
ou ambos os genitores são afetados e se esse 
caráter é dominante puro ou dominante incompleto. 
 Herança dominante pura: se manifesta de forma 
semelhante na sua natureza a gravidade de sintomas 
em heterozigotos e homozigotos. (ex: doença de 
Huntington). 
Porém, pode haver um tempo de curso mais acelerado desde 
a manifestação da doença até o óbito em indivíduos 
homozigotos, quando comparados aos heterozigotos. 
 Herança dominante incompleta: acondroplasia. 
 Transmissão vertical do fenótipo; fenótipo aparece 
em todas as gerações e uma pessoa afetada tem 
um genitor afetado. 
Exceções: casos originados de mutações novas em um gameta 
vindo de um genitor fenotipicamente normal e casos em que 
o distúrbio não é expresso (não penetrante) ou é expresso 
apenas de forma sutil na pessoa que herdou o alelo mutante 
responsável. 
 Ausência de salto de gerações. 
Transmissão pai-filho pode ser observado. 
Números aproximadamente iguais de homens e mulheres 
afetados; 
 O risco de recorrência de uma doença autossômica 
dominante é 50%; 
 Familiares fenotipicamente normais não transmite o 
fenótipo aos seus filhos. Falha de penetrância ou 
expressividade leve de uma condição podem resultar 
em exceções aparentes a essa regra. 
 A maioria das doenças dominantes é, na verdade, 
mais grave em homozigotos afetados do que em 
heterozigotos (ex: acondroplasia); 
 Uma proporção significativa de casos isolados e de 
casos esporádicos se deve a mutações novas. 
Quanto menor a adequação para sobreviver e 
reproduzir, maior será a proporção dos casos 
decorrentes de mutações novas. 
Conceitos importantes 
 Haploinsuficiência: quando 50% dos níveis normais 
não são suficientes para a função normal. 
Quando a presença de apenas uma cópia normal de um alelo 
não é suficiente para prevenir a manifestação de um 
fenótipo anormal em virtude da perda de função do outro 
alelo. 
Na herança recessiva há uma haplosuficiência: se houver um 
indivíduo Aa, a funcionalidade do selvagem é o suficiente para 
que o indivíduo seja normal. 
 Efeito dominante negativo: o alelo mutado vai 
produzir uma proteína que vai interferir no alelo 
normal. O alelo mutado além de não ser funcional, ele 
também interfere na função do alelo normal. 
Observados apenas em heterozigotos, nos quais causam 
efeitos mais graves que simples alelos nulos do mesmo gene. 
Por esse motivo, observamos indivíduos com a mesma 
síndrome, mas manifestando formas diferentes. 
Exemplos: osteogênese imperfeita, síndrome de Marfan. 
 Penetrância: % de indivíduos de uma população com 
determinado genótipo que exibem o fenótipo 
associado a esse genótipo. 
Refere-se à probabilidade que um gene apresenta de ter ou 
manifestar algumas expressões fenotípicas. 
É o tudo ou nada para uma determinada caraterística. 
- Completa: o indivíduo que porta o alelo mutado, terá um 
fenótipo correspondente sempre que ele tiver um gene; 
traços que expressos em 100% dos indivíduos portadores de 
mutação (ex: acondroplasia) 
- Incompleta ou reduzida: quando apenas uma parcela dos 
indivíduos com o mesmo genótipo expressa o fenótipo 
correspondente (ex: polidactilia; é uma herança dominante). 
Um determinado genótipo pode não expressar o fenótipo 
correspondente devido a genes epistáticos ou devido ao 
efeito do ambiente por exemplo. 
OBS: Epistasia: interação não alélica; interação de outros 
genes; quando um gene mascara/interfere a 
expressão/funcionalidade de outro gene, que pode estar 
presente em até outro cromossomo, em outro alelo (pode 
estar em outro cromossomo); gene epistático exerce uma 
ação inibitória. HIPOSTÁTICO. 
 Expressividade: corresponde ao modo de expressão 
do alelo, que pode ser uniforme ou variável. 
- Uniforme: ocorre quando um alelo expressa sempre um 
único tipo de fenótipo, de fácil reconhecimento. 
- Variável: quando a expressão do alelo resulta no 
aparecimento de vários padrões de fenótipos ou vários graus 
de expressão; (ex: doença do rim policístico do adulto, 
neurofibromatose tipo 1, osteogênese imperfeita, fibrose 
cística e síndrome de Waardenburg). 
Millena Fernandes l @medmillena 
 
OBS: a síndrome de Down não se encaixa nesse caso pois ela 
afeta o genótipo como um tudo, não apenas um gene. 
Uma pessoa que tem o genótipo causador da doença pode não 
apresentar o fenótipo correspondente, mesmo ele ou ela 
podendo transmitir a mutação causadora da doença para a 
próxima geração. 
10% dos portadores obrigatórios de uma mutação causadora 
de retinoblastoma (p. ex., aqueles que possuem um genitor 
afetado e uma criança afetada e, portanto, devem portar a 
mutação) não apresentam a doença. 
 Pleitropia 
Efeitos fenotípicos múltiplos de um gene. 
Quando a expressão de um único gene afeta diversas 
características do fenótipo, muitas vezes não relacionadas, 
dizemos que este é pleiotrópico. 
Ex: síndrome de Marfan e síndrome de Charge. 
POLIDACTILIA 
Seis ou mais dedos nas mãos e/ou pés. 
Penetrância incompleta: expressividade variável. 
 PENETRÂNCIA DEPENDENTE DA IDADE 
Consiste no atraso na idade de início de uma doença genética. 
Ex: Doença de Huntington. 
O atraso da idade no início da doença reduz assim a seleção 
natural contra o alelo causador da doença, aumentando sua 
frequência em uma população. 
Mutação nova ou de novo 
 Transmitida pelos pais. 
 Gene transmitido é mutado a partir de um alelo 
normal para um alelo causador da doença. 
 Ocorrem em células somáticas e germinativas, 
levando ao aparecimento de doenças monogênicas 
em probandos cujos pais não são afetados. 
 O risco de recorrência para os irmãos dessa pessoa 
é muito baixo, mas o risco de recorrência para sua 
prole pode ser substancialmente aumentado. 
 7/8 de todos os casos de acondroplasia são 
causados por mutações novas e somente 1/8 é 
herdado de um genitor afetado. Isto se dá 
principalmente porque a doença tende a limitar o 
potencial para reprodução. 
OBS: a maior parte dos casos de mutações nova ocorre nos 
espermatozoides. 
 Pode ocorrer em qualquer doença genética. 
Fatores que afetam a expressão de genes mutação de novo 
- Doença genética sem histórico familiar. 
- Gene transmitido sobre mutação em células germinativas. 
- Baixo risco recorrência entre irmãos. 
Mosaicismo de linhagem germinativa 
 Presença de dois ou mais tipos de células/linhagens 
geneticamente distintas, oriundas de um mesmo 
zigoto. 
 Surgimento: mitose, embriogênese. 
 Afeta células somáticas e germinativas. 
- Mosaicismo de células somáticas: pode ocasionar variações 
fenotípicas, estando, geralmente, associado a fenótipos mais 
brandos. 
- Mosaicismo germinativo ou gonadal: resultante do 
surgimento de mutação em uma das células que dará origem 
à linhagem germinativa, responsável pela formação dos 
gametas, propicia o aparecimento de um distúrbio genético de 
novo na prole de indivíduos normais. 
 
Quando pensar? Quando dois ou mais filhos apresentam uma 
doença autossômica dominante ou ligada ao X quando não há 
história familial dessa doença. 
Numa mutação nova, não há risco de os irmãos serem 
afetados; no mosaicismo de linhagem germinativa há um risco 
de afetar todos os filhos. 
ACONDROPLASIA (NANISMO) 
 Localização do gene: 4p16.3. 
 Principal causa de nanismo genético. 
 Função do produto gênico: proteína transmembrana 
que é um receptor de fator de crescimento. 
Proteína: receptor do fator de crescimento fibroblasto tipo 
3. 
 Causada por mutações em um gene chamado 
receptor de hormônio de crescimento defibroblastos (ossificação precoce). 
Mutação no gene FGFR3 (troca de bases G por A) com ganho 
de função (super ativação) à proteína formada (levando à 
ossificação precoce). 
O mosaicismo de 
linhagem 
germinativa ocorre 
quando todas as; ou 
parte das; células 
germinativas são 
afetadas por uma 
mutação para a 
doença, mas as 
células somáticas 
não são afetadas. 
Ele eleva o risco de 
recorrência para a 
prole do genitor 
mosaico. 
 
Millena Fernandes l @medmillena 
 
Grau de ativação de FGFR3: pode variar dependendo do 
domínio alterado, correspondendo à severidade do 
encurtamento do osso longo: 
Mutação de ponto de sentido trocado (quando pais 
heterozigotos tem um filho afetado). 
 
 Ocorre devido a uma mutação nova em 80 a 90% 
dos casos, cuja frequência aumenta com o avanço 
da idade. 
As mutações em FGFR3 associadas à acondroplasia são 
mutações de ganho de função que causam ativação do FGFR3 
independente do ligante. Essa ligação constitutiva de FGFR3 
inibe de forma inadequada a proliferação de condrócitos na 
placa de crescimento e, consequentemente, leva ao 
encurtamento dos ossos longos, bem como à diferenciação 
anormal dos outros ossos. 
 Expressividade variável. 
Não é uma deficiência de produção de hormônio e sim a 
ossificação precoce. 
 
1º caso: hipocondroplasia (H): graus menores de ativação do 
FGRF3; 
2º caso: displasia tanatofória (T): graus maiores de ativação: 
letal. 
OBS: a acondroplasia em homozigose é incompativel com a 
vida, pois ocorre uma calcificação intrauterina muito 
antecipada. 
Características físicas 
- Membros curtos. 
- Tronco normal. 
- Tórax achatado. 
- Lordose lombar. 
- Macrocefalia (cabeça frequentemente aumentada). 
Diagnóstico 
- Clínico-físico; 
- Ecografia; 
- Radiografia; 
- Sequenciamento do gene; 
Tratamento: não existe cura ou tratamento específico. 
 
SÍNDROME DE MARFAN 
 Desordem do tecido conjuntivo – excessivamente 
elástico - caracterizada por membros anormalmente 
longos (aracnodactilia). 
 Relacionada com a penetrância e expressividade 
variável, além de uma mutação nova. 
 Localização cromossômica: 15q21. 
 Função do produto gênico normal: proteína fibrilina 1 
está relacionada com a formação das fibras 
elásticas. 
O FBN1 codifica a principal proteína 
constituinte do tecido elástico: fibrilina 1, presente 
principalmente nas estruturas que devem resistir à tensão e 
ao estresse (adventícia da aorta, o ligamento suspensor do 
cristalino, pele). A fibrilina 1 é o principal constituinte das 
microfibrilas extracelulares. Estas podem existir como 
estruturas isoladas ou associadas com a elastina para formar 
as fibras elásticas. 
 Pleiotropia: se refere à apresentação de várias 
manifestações clínicas diferentes, devido a uma 
única alteração genética (atinge diferentes órgãos). 
 Penetrância incompleta e expressividade variável. 
Manifestações clínicas 
 
- Esquelético: caracterizado por estatura elevada, escoliose, 
braços e mãos alongados e deformidade torácica – pectus 
excavatum; 
- Cardiovascular: caracterizado por alterações da valva mitral 
e dilatação da artéria aorta; 
- Ocular: caracterizado por miopia e luxação do cristalino. 
Genética da síndrome: 
Gene FBN1. 
Millena Fernandes l @medmillena 
 
Proteína: fibrilina 1: importante componente na formação das 
fibras elásticas. 
Sua produção anormal resulta em fibras elásticas anormais 
produzindo as alterações que caracterizam a síndrome. 
Fibrilina 
Fibrilina – Proteína do tecido conjuntivo: encontrada na aorta, 
no ligamento suspensório do Cristalino e no Periósteo. 
Periósteo – Tecido conjuntivo que reveste os ossos e 
proporciona uma força de oposição no crescimento normal do 
osso. 
Periósteo mais elástico: super crescimento dos ossos, 
resultando em defeitos do esqueleto. 
Papel no tecido conjuntivo – explicam o papel pleiotrófico – 
transtorno oculares esqueléticos e cardíacos. 
Padrão de herança: 
1:1000 nascidos vivos. Iguais para homens e mulheres. 
- 75% dos casos é por hereditariedade autossômica 
dominante. 
- 25% dos casos são mutações novas (nenhum dos pais é 
afetado). 
- Expressividade variável. 
Prognóstico 
50% dos pacientes sobrevivem até os 32 anos. 
95% morrem por alterações cardíacas. 
Diagnóstico 
- Critérios clínicos são base para diagnóstico: sinais de Marfan. 
- Requisitos principais: nos casos esporádicos e nos casos 
familiares. 
- Sequenciamento genético do gene FBN1: metodologia que 
permite identificar a sequência de nucleotídeos presentes em 
um gene. 
- Cabe ao geneticista clínico a investigação da família para 
aconselhamento genético dos afetados. 
 
Tratamento 
Não existe cura: melhora na qualidade de vida. 
Acompanhamento com cardiologista, fisioterapia, 
acompanhamento psicológico e cinta ortopédica para 
correção da escoliose. 
DOENÇA DE HUNTINGTON 
 Localização cromossômica: 4p16.3. 
 Função do produto gênico normal 
Proteína relacionada com o transporte de vesículas dentro do 
neurônio, podendo estar relacionada à neurogênese. 
O produto proteico, denominado huntingtina, está envolvido no 
transporte de vesículas nas vias secretórias celulares. 
Inclusive, há evidências de que a huntingtina seja necessária 
para a produção normal do fator neurotrófico derivado do 
cérebro. A expansão de repetições CAG produz séries 
alongadas de glutaminas próximas à região aminoterminal da 
huntingtina. Elas estão correlacionadas com a construção de 
agregados proteicos tóxicos dentro e próximo do núcleo 
neuronal. Acredita-se que esses agregados sejam tóxicos e 
estejam associados à morte neuronal precoce.. 
 Tipo de mutação que ocorre: repetição expandida de 
citosina-adenina-guanina (CAG) na região N-terminal 
do gene que codifica a proteína huntingtina. 
 Condição genética responsável por esta patologia: 
dominante verdadeiro, ou seja, se expressa tanto 
em homozigose quanto em heterozigose, com o 
mesmo grau de expressão. 
 Mutação com ganho de função: efeito tóxico da 
proteína. 
Ocorre a formação de agregados de proteínas no núcleo e 
citoplasma. 
Morte celular na região do córtex cerebral. 
 Redução de 20 a 30% do peso do cérebro. 
 
 
Tem tremores por conta da degeneração das células 
nervosas. 
 Doença neurológica degenerativa de causa genética. 
Caracterizada por: alterações psiquiátricas, cognitivas e 
motoras progressivas. 
Manifestações clínicas 
- Coréia (movimentos involuntários, rápidos, irregulares e sem 
finalidade, associados à diminuição da força muscular). 
Ocorrem especialmente nas extremidades (mãos e 
antebraços principalmente) e na face. 
- Decadência mental progressiva 
- Problemas psiquiátricos: demência e distúrbio afetivo. 
- Perda da visão periférica. 
- Perda de neurônios no cérebro (neurológica degenerativa). 
Em alguns casos – perda de 25% do peso total do cérebro. 
Epidemiologia 
Penetrância relacionada com a idade (sintomas aparecem dos 
30 aos 50 anos) – antecipação (2 anos-raro). 
Millena Fernandes l @medmillena 
 
Maior exemplo de penetrância condicionada pela idade. 
1 em cada 20mil na Europa. (mais frequente em brancos) 
Desenvolve-se lentamente, provocando uma degeneração 
progressiva do cérebro. 
Na fase final leva à morte – após diagnóstico inicial: 10 a 15 
anos. 
Huntingtina 
- Está vinculada com a produção normal do fator neurotrófico 
derivado do cérebro. 
- Na extremidade distal desse gene, estão presentes várias 
repetições da trinca CAG, correspondente ao aminoácido 
glutamina. 
-Aumento nas sequências de glutamina na Huntingtina –estão 
associadas com a formação de agregados proteicos tóxicos 
no interior do núcleo do neurônio, levando a morte do mesmo. 
 
Normal: 10 a 26 repetições 
Portadores: 27 a 35 repetições (Transmitem) 
Afetado: acima de 36 cópias – de 36 a 41 repetições 
(penetrância incompleta) 
Quanto maior o número de repetições, início mais precoce do 
distúrbio. 
Prognóstico 
- A sobrevida varia.10-20 anos após o aparecimento do 
primeiro sintoma. 
A morte ocorre como consequência de problemas:Respiratórios (30%); cardíacos (25%) causados pela 
movimentação ineficiente da musculatura; suicídio (7%) que 
tem um risco aumentado pelo quadro depressivo, lesões de 
quedas frequentes e por má nutrição. 
Diagnóstico 
- Clínico: observação dos sintomas; 
- Laboratorial: exames de líquor (dosagem do GABA bastante 
reduzida), sangue, urina e Rx normal; 
- Teste genético: Histórico familiar; 
- Exame de neuroimagem 
Tratamento 
- Amenizar os sintomas motores e psiquiátricos. 
RETINOBLASTOMA 
 
 Localização do gene afetado: 13q14. 
 Gene: RB1. 
 Função do produto gênico normal: codifica a proteína 
RB que tem um papel importante no controle do ciclo 
celular, atuando como supressor tumoral além de 
estabilizar a cromatina. 
Se a RB não está funcionando, a célula começa a se multiplicar 
de forma desordenada. 
 A grande maioria dos casos ocorre por mutação 
nova; mutação somática (ocorre nas células não 
germinativas). 
O tumor só ocorre nas células da retina pois somente as 
células que fazem parte do desenvolvimento da retina 
sofrerem a mutação. Logo, a mutação ocorreu na fase 
embrionária (mutação somática). 
 O tumor se desenvolve a partir da retina imatura – 
a parte do olho responsável pela detecção de luz e 
cor. 
Quadro clínico 
Estrabisco, leucocória, protusão globo ocular, heterocromia, 
glaucoma, dilatação pupilar, sinais neurológicos faciais, cefaléia 
e vômito. 
Epidemiologia: mais frequente em criança 
2-4% dos tumores infantis. 
80% dos casos em menores de 3 anos. 
20-30%: tumores bilaterais. 
Padrão de herança 
Forma não-hereditária: apenas um olho é afetado e por 
apenas um tumor: 60% 
Esporádico – Mutações novas 
- Na forma hereditária: tumores múltiplos são encontrados 
em ambos os olhos: 40% 
Unilateral (15%) 
Bilateral (85%) 
- Penetrância reduzida – 90% 
Proteína RB: 
Encontrada em todas as células do corpo, onde em condições 
normais que atua como um freio sobre o ciclo celular, 
impedindo certas proteínas reguladoras de desencadear a 
replicação do DNA. 
Se Rb está ausente, uma célula pode replicar-se mais e de 
forma descontrolada, resultando na formação de tumores. 
Prognóstico 
Millena Fernandes l @medmillena 
 
- Não tratado, retinoblastoma é quase uniformemente fatal, 
mas com diagnóstico precoce e métodos modernos de 
tratamento a taxa de sobrevivência é superior a 90%. 
Diagnóstico 
- Exame oftalmológico; 
-Tomografia computadorizada; 
- Ressonância magnética; 
- Análise dos familiares; 
- Sequenciamento do gene RB1. 
DOENÇA POLICÍSTICA RENAL 
Etiologia 
 Doença renal policística autossômica dominante 
(DRPAD): 
Gene PKD1; 
Localização 16p13.3; 
85% dos casos; 
Codifica a proteína policistina 1. 
 Doença renal policística autossômica recessiva 
(DRPAR): 
Gene PKD2; 
Localização 4q21; 
15% dos casos; 
Codifica a proteína policistina 2; 
Epidemiologia 
DRPAD: doença renal hereditária mais comum, responsável 
por 4,4-10% de todos os pacientes em terapia renal 
substitutiva em todo mundo. 
Prevalência estimada de 1:400-1000 em diferentes 
populações. 
- Fenótipo renal é predominante (cistos múltiplos, bilaterais e 
difusos, aumento do volume renal, declínio da função). 
- Desordem sistêmica: prolapso de valva mitral, aneurismas 
intracranianos, aórticos, cistos hepáticos, pancreáticos, 
vesícula seminal, divertículo de cólon. 
- Proteínas de membrana relacionada com canais pela 
passagem de íons; adesão celular (PKD1) 
Características 
- Expressividade variável; 
- Pode se manifestar raramente já na vida uterina, com rins 
massivamente aumentados. 
- Manutenção da função renal por muitos anos, antes de 
iniciar um processo de declínio constante da taxa de filtração 
glomerular (TFG). 
- Metade dos pacientes afetados evolui para DRCT (doença 
renal crônica terminal) até a sexta década de vida. 
PC1 funcionada como um receptor de membrana e uma 
molécula de adesão, forma um complexo com PC2 e modulam 
a passagem de íons.