HERANÇA MONOGÊNICA AUTOSSÔMICA DOMINANTE

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MARIA MUNIZ AMANCIO
HERANÇA MONOGÊNICA
AUTOSSÔMICA DOMINANTE
- Jorde
- Thompson
- Moore
herança dominante é “incompleta”
DOENÇAS:
● Acondroplasia,
● Síndrome de Marfan,
● Neurofibromatose,
● Coreia de Huntington,
● Retinoblastoma,
● DRPAD
● Hipercolesterolemia familiar
RESUMO
● Fenótipos expressam-se tanto em homozigose como em heterozigose.
● Heterozigose: Haploinsuficiência;
● Herança dominante incompleta: homozigotos mais gravemente afetados;
● Alta penetrância e expressão variável (heterozigoto x homozigoto);
● Mutações com perda ou ganho de função;
● Padrão de herança observado em todas as gerações ou mutações novas
● Heterogeneidade (alélica, de locus)
● Ambos os sexos têm a mesma probabilidade de serem afetados.
REMEMBER… Monogênica ou Mendeliana
Herança monogênica é determinada por um alelo específico presente em 1 ou 2
cromossomos homólogos
- Um par de alelos determina uma característica: DOMINANTE ou RECESSIVA
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CROMOSSOMOS
22 pares de cromossomos autossômicos
1 par de cromossomos sexuais
MONOGÊNICO x POLIGÊNICO
HERANÇAS MONOGÊNICAS
- MUTAÇÕES de PONTO (deleção, inserção, inversão, substituição)
● SILENCIOSA
● NONSENSE: gera um stop codon
● MISSENSE
- Conservativa: troca por um aminoácido de mesma classe
química
- Não conservativa: troca por um aminoácido que NÃO permite
a mesma classe química (polar, apolar)
HERANÇA MONOGÊNICA
AUTOSSÔMICA DOMINANTE
Fenótipo expressam-se em HOMOZIGOSE e HETEROZIGOSE -> várias gerações
sucessivas
Distúrbios ocorrem se HOUVER OU NÃO um produto genético normal produzido
pelo alelo normal remanescente
Fenótipo expressas tanto em homens ou mulheres (1:500)
obs: não têm portador
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PORQUE HETEROZIGOTO EXPRESSA A DOENÇA?
● (A) não permite que os desenvolva a doença
● O Heterozigoto(Aa) sempre vai desenvolver a doença
1. DOMINANTE possui HAPLOINSUFICIÊNCIA
2. VÁRIAS GERAÇÕES SÃO AFETADAS
DOENÇA DOMINANTE PURA (estritamente
dominante)
DOENÇA INCOMPLETA DOMINANTE
HOMOZIGOTOS e HETEROZIGOTOS para 1
alelo mutante são igualmente afetados
- RARO
¾ alelos afetados e ¼ não afetado
HOMOZIGOTOS e HETEROZIGOTOS são
afetados diferentemente
● HOMOZIGOTOS: Distúrbios mais
GRAVES (AA gravemente afetados
para se reproduzirem)
● HETEROZIGOTOS: menos graves
- maioria dos distúrbios dominantes,
1 alelo normal e outro multado
½ afetado semelhante aos genitores, ¼ mais
gravemente e ¼ não afetados
obs: nos dois os Homozigotos serão gravemente afetados
Homozigoto(AA)
Heterozigoto(Aa)
HERANÇA DOMINANTE INCOMPLETA: Alelo não determina a produção de de uma
proteína suficiente para a expressão do fenótipo apenas por estar presente, ou seja, o
genótipo heterozigoto apresenta um fenótipo intermediário em relação aos fenótipos de
dois homozigotos parentais.
➔ 1:2:1
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➔ Formação de uma característica nova/intermediária -> será incompleta (ex:
flor rosa a partir de uma flor branca e outra vermelha)
➔ HETEROZIGOTOS: nem sempre apresentaram as mesmas características
ex: Doença de encurtamento de membros no gado (pela alta quantidade de cartilagem)
(Cc) -> desenvolve os membros, mas de modo mais curtos (50% de chance)
C: promove o crescimento de cartilagem
c: não funciona
(cc) -> normal (25% de chance)
(CC) -> Fatal (25% de chance)
obs: herança completa tem Aa(50%) AA(25%) e aa(25%)
DOMINÂNCIA NEGATIVA: age de modo antagônico ao alelo selvagem
Produção de um produto gênico alterado que age de forma antagônica ao alelo
selvagem.
Mutações que levam a ação molecular alterada (geralmente inativa a proteína
normal)
SÍNDROME DE MARFAN:
● produção de fibrilina 1 mutante(proteína inserida mutante que aumento o
crescimento), inibe a formação de miofibrilas normais pela fibrilina 1 normal
● terá produção da fibrilina mutante e normal, que se insere e altera a produção
ligamentar (afrouxamento ligamentar) causando o crescimento exacerbado.
obs: miofibrilas: fazem parte das fibras elásticas nos ligamentos, que controlam a
sustentação
● flacidez
● falta de ligamento pela falta de fibrilina
● permitindo o crescimento exacerbado (agindo de modo oposto)
FATORES QUE AFETAM OS PADRÕES DE HERANÇA DOMINANTE
PENETRÂNCIA EXPRESSIVIDADE
Probabilidade de um gene venha a possuir
expressão fenotípica
Gravidade da expressão fenotípica entre
indivíduos com o mesmo genótipo
PENETRÂNCIA REDUZIDA ou VARIÁVEL:
frequência da expressão fenotípica <100%
indivíduo apresenta o genótipo mas não o
expressa ou este é parcial
EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL: Refere-se a
existência de uma variável fenotípica
anormalmente grande entre indivíduos com
o mesmo genótipo.
- Tem o genótipo, mas com
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PENETRÂNCIA COMPLETA
PENETRÂNCIA INCOMPLETA
indivíduo 3: tem a mutação no gene, mas
não apresenta expressão
fenótipos variáveis
HETEROGENEIDADE: “diferenciação gênica que pode ocorrer de diversos modos”
1 gene = 2 alelos (1 cópia em cada cromossomo)
ALELO: a característica do gene que se encontra ali
LOCUS: as regiões no gene
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HETEROGENEIDADE
ALÉLICA
Diferentes mutações em 1 único locus gênico.
Ex: Fibrose Cística (CFTR)
Heterozigoto composto: mutações diferente em um único locus
gene
HETEROGENEIDADE
DE LOCUS
Diferentes mutações em loci diferentes(diferentes
cromossomos)
- diferentes mutações em diferentes loci
Ex: Retinite pigmentosa: 43 loci responsáveis por quase 50
formas da doença
HETEROGENEIDADE
FENOTÍPICA
Diferentes mutações num mesmo gene pode dar origem a
fenótipos distintos
ex: No mesmo gene pode levar a: Doença de
Hirschsprung(desenvolvimento anormal do intestino) e
Neoplasia endócrina múltipla(tipo 2A e 2B)
PLEIOTROPIA (ou efeitos pleiotrópicos): se refere a apresentação de várias
manifestações clínicas diferentes, devido a uma única alteração genética
ex: Síndrome de Marfan
SÍNDROME DE MARFAN
Alteração no gene (FBN1) da fibrilina 1 no cromossomo 15q215)
Mutação dominante negativa
Expressividade variável: pois afeta o tecido elástica, então poderá causar
danos a vários locais do corpo
características:
- alteração estrutural no tecido conjuntivo elástico
- Fibrilina 1 capta TGF-beta(fator de crescimento tumoral beta), quando mutada
causa crescimento exacerbado dos ossos peto fator de crescimento celular
- possível ruptura da aorta -> grave
afeta:
- olhos -> deslocamento da lente ocular
- coração
- pulmões -> pneumotórax
- vasos sanguíneos: insuficiência da valva aórtica,; necrose da túnica média;
formação de aneurisma pode levar a ruptura de modo fatal
- braços longos
- dedos finos e longos
- tecido conjuntivo solto pela alta elasticidade
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Fonte:h�p://ge.globo.com/eu-atleta/saude/noticia/2015/08/doenca-que-impediu-atleta-
de-jogar-na-nba-afeta-tecido-conjuntivo-do-corpo.html
MUTAÇÃO DE NOVO: mutação nova que acontece nas células germinativas e não foram
encontradas na árvore da família, e podem passar para os filhos
ex: ACONDROPLASIA
- 80% DOS CASOS são filhos de progenitores normais. Começando assim a ser
repassada posteriormente como uma Doença Monogênica Autossômica
Dominante a partir deste.
Mutações com PERDA DE
FUNÇÃO:
Mutações de GANHO DE
FUNÇÃO:
MUTAÇÃO por
DOMINÂNCIA NEGATIVA
Não realizam sua função
-aquelas que resultam num
produto gênico que tem menos
ou nenhuma função, em
comparação ao gene não
mutado
ex: Neurofibromatose tipo 1
ex: Doença renal policística
autossômica
dominante(DRPAD)
ex: Retinoblastoma
ex: Hipercolesterolemia
familiar (Mutação no receptor
LDL e Mutação na APOB)
Funcional mais do que
deveriam
-mudam o produto gênico
de forma que este ganhe
uma nova função. Se diferem
das mutações mais comuns:
ex: Acondroplasia
ex: Hipercolesterolemia
familiar(Mutação no gene
PCSK9)
Não faz sua função e
atrapalha o gene normal
do outro
- funciona de modo
antagônico ao
alelo
ex: Síndrome de Marfan
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ACONDROPLASIA
Mutação: Ativação de FGFR3(fibroblast growth factor receptor 3) estará
funcionando mais do que deveria(ganho de função), porémestará ausente de
ligante endógeno, funcionando independente de ligante, causando inibição da
proliferação dos condrócitos (retardo da formação celular para o crescimento
dos ossos)
Mutações: FGFR3 (4p16.3): substituição (Gli380Arg)
Mutação de novo: com ganho de função
Idade paterna avançada >35 anos
NEUROFIBROMATOSE tipo 1
- Mutação inibe a neurofibromina 1(NF1) 17q11.2, (perda de função)
- causando aumento de tumores
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NF1 (gene da neurofibromina 1):presente em diversos tecidos. Controla proliferação
celular e atua como supressora de tumores. Mutação: proliferação celular anormal
Expressividade variável
Mutação de novo;
Mutação com perda de função;
Heterogeneidade alélica
Penetrância completa;
características:
- manchas cutâneas/café com leite (bebe) -----> neurofibromas(proliferação de
tecidos exacerbados) (adulto)
- tumores benignos nos olhos (Nódulos de Lisch)
- tumores podem afetar nervos, principalmente nervos periféricos
COREIA DE HUNTINGTON
Mutações: HTT (4p16.3) D4S127 - D4S180
ganho de função
Expressividade variável (de acordo com o número de repetições de trincas -
CAG);
Penetrância completa: + de 40 repetições
obs:até 36 repetições é uma penetrância variável
HTT: Codifica a huntingtina presentes em camadas profundas do estriado e
córtex.
Mutações: comprometimento de vias excitatórias (glutamatérgicas,
dopaminérgicas) e inibitórias(gabaérgica)
características:
- Apresentada em uma idade mais avançada, sintomas a partir dos 50 anos
- degradação do sistema nervosa
- perda de controle dos movimentos -> movimentos involuntários
- demência(em grau elevado)
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Fonte: sanarmed.com/resumos-resumo-completo-sobre-doenca-de-huntington
DOENÇA RENAL POLICÍSTICA AUTOSSÔMICA DOMINANTE(DRPAD)
Mutações: PKD1 ( 16p13.3) e PKD2 (4q21)
Alteração de PERDA de função
Heterogeneidade genética de LOCUS;
Expressividade variável;]
Hipótese dos 2 eventos
- pacientes com idade mais avançada
- doença congênita mais comum
- estágio final por volta dos 60 anos: destruição pelos cistos e quebra do
parênquima renal
A DRPAD é desordem multifatorial caracterizada por:
- cistos renais bilaterais e em outros órgãos como fígado, pâncreas, etc...
Geralmente acomete pacientes com idade adulta.
- A DRPAD é a doença renal congênita mais comum, que afeta 1 em cada 400
a 1000 nascimentos.
- ~ 50% dos indivíduos com DRPAD têm estágio final de Insuficiência Renal
Crônica (IRC) em torno dos 60 anos , devido ao aumento de tamanho dos
cistos e destruição do parênquima renal
PKD1/PKD2 (Polycystic Kidney Disease 1):
- Codifica policistina 1 (PC-1) ou 2 (PC-2): Proteínas transmembrânicas (complexo
proteico);
- PC-1 influencia a intensificação da entrada de cálcio através da PC-2
Mutação: (PC-1 e/ou PC-2) = formação de cistos
- Policistina 1 mutada irá influenciar a Policistina 2
PKD1 possui papel de trabalhar em conjunto com a PKD2, com a mutação a PKD2 deixa
o cálcio entrar devido a perda da função da PKD1
características:
- alterações na formação dos túbulos dos rins
mecano alteração -> fluxo alterado de cálcio -> crescimento epitelial desenfreado ->
matriz extracelular anormal(granulos e secreção de fluidos) -> originando cistos
(interferencia na alteração renal) ----> varios cistos
obs: rim com vários riscos limita o seu funcionamento/filtragem (destruindo o
parênquima do rim) -> até chegar em insuficiência renal
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RETINOBLASTOMA ou olho de gato
Mutações: RB1 (13q14) -> é um supressor tumoral, com a mutação há perda de
função e tumores ocasionaram
Mutação germinativa ou somática (Inserções ou deleções);
Penetrância incompleta; (pessoas terão a mutação mas poderam ou não
expressar a doença)
Expressividade variável;
Mutação por perda de função
RB1: supressor tumoral (silenciamento gênico) com papel na progressão de células
proliferativas no ciclo celular. Mutações: região promotora ou codificante: reduzem Rb
funcional
características:
- em um ou nos dois olhos
- Câncer comum em crianças (2 anos)
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Mutações: LDLR; APOB, PCSK-9
Mutação por perda ou ganho de função;
Penetrância total;
Expressividade variável;
Incompletamente dominante.
Mutação por PERDA de função no receptor do LDL/na APOB
Mutação por GANHO de função no gene PCSK9
Heterogeneidade de LOCUS
LDL: lipoproteína de baixa densidade
APOB(apoproteína B no LDL): membrana reconheça o receptor de LDL para ser utilizada
na célula
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1. Mutação no receptor de LDL, não estará reconhecendo LDL, logo terá mais LDL
no meio extracelular(plasma sanguíneo)
- perda de função
2. Mutação na APOB, o receptor não irá reconhecer o LDL, logo terá mais LDL no
meio extracelular(plasma sanguíneo)
- perda de função
3. Mutação no gene PCSK9 (função de retirar receptor de LDL da membrana para
não captar mais sem necessidade), irá retirar mais receptores que o normal,
logo terá mais LDL no plasma sanguíneo.
- ganho de função
Mutações no: receptor, transporte e metabolização do LDL, alterando as concentrações
de LDL na circulação.
características:
- O excesso de gordura circulante levam à formação de Placas de
Ateroma(fechamento da túnica íntima)
Locais que não chegam sangue com oxigênio à região, terão necrose/morre ->
principalmente no Miocárdio.
- Frequente nas artérias coronárias (irrigam o coração)