Embriologia do Sistema Nervoso

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Amanda Gonçalves Jesus da Silva M2 2020.2/UFRJ Macaé
Embriologia do Sistema Nervoso
● Morfógenos são moléculas que ativam receptores, vias de sinalização e
fatores de transcrição, que ativam ou inativam genes selecionados,
causando a expressão diferencial de proteínas
● O Sistema Nervoso é derivado do ectoderma, bem como a epiderme e os
anexos da pele
● Definindo o destino neural x epiderme:
- Indução neural: nó primitivo secreta um fator que induz o
ectoderma a se diferenciar em tecido nervoso
- Ectoderma secreta BMP, que induz o ectoderma a se diferenciar em
epiderme ou anexos da pele
- Nó primitivo secreta antagonistas de BMP, que levam as células à
diferenciação em tecido nervoso
● Formação da Placa Neural :
- A notocorda é um derivado mesodérmico que emerge cranialmente
a partir do nó primitivo
- A notocorda também secreta fatores inibidores de BMP que
induzem o ectoderma adjacente a formar a placa neural, pelo
processo conhecido como indução neural. Logo, o BPM atua menos
na região próxima da linha média (O BPM atua mais lateralmente)
- Placa neural cresce por extensão convergente, que ocorre mais
pronunciadamente na porção caudal da placa neural
(desenvolve-se primeiro) , motivo pelo qual ela é mais larga na sua
região mais cranial
➔ OBS: Existe uma região entre a porção medial (onde há antagonistas de
BMP) e a porção lateral (onde o BMP está mais ativo). É a região
intermediária de BMP, que vai formar a crista neural
● Fechamento dos neuroporos:
- Placa neural se dobra, formando um tubo (tubo neural)
- Esse dobramento inicia-se em porções cervicais, progredindo em
ambas as direções
- O neuroporo cranial fecha primeiro que o neuroporo caudal
- Suplementação com ácido fólico promove o fechamento do tubo
neural
- Proteína ligadora de folato (atrai ácido fólico para a região) é
expressa na porção dorsal do tubo antes do fechamento
- Mecanismo do fechamento ainda é desconhecido
- Se não houver fechamento dos neuroporos craniais, o feto
apresenta anencefalia. Se não houver fechamento dos neuroporos
caudais, o feto apresenta espinha bífida
● Como as diferenças regionais são formadas no sistema nervoso?
Gradiente de BMP e SHH especificam o destino dorso-ventral do tubo
neural
- Região dorsal do sistema nervoso recebe influência da epiderme e
região ventral recebe influência da notocorda (por questão de
proximidade)
- Ectoderma (dorsal) secreta BMP
- Notocorda (ventral) secreta SHH
- Contragradiente de BMP e SHH padronizam os neurônios motores e
de associação da medula espinhal
- Gradiente de SHH dirige a formação de motoneurônios
- Quanto mais dorsal uma região, mais BMP ela vai ter e menos
SHH ela vai ter, e o posto acontece nas regiões ventrais
PADRONIZAÇÃO CRANIO-CAUDAL: VESÍCULAS ENCEFÁLICAS
● Algumas diferenças observadas no tubo neural na região crânio-caudal
são a presença das vesículas encefálicas primarias
(Prosencéfalo,mesencéfalo e rombencéfalo), que vão se dividir em 5
vesículas encefálicas secundárias
- Prosencéfalo se divide em telencéfalo e diencéfalo
- Mesencéfalo se modifica mas não sofre nenhuma subdivisão
- Rombencéfalo se subdivide em metencéfalo e mieloencéfalo
● Cada vesícula apresenta uma cavidade representativa do sistema
ventricular
● Cavidades formam o sistema ventricular :
- Cavidades do telencéfalo formam os ventrículos laterais (Primeiro e
segundo ventrículo)
- Cavidade do diencéfalo forma o III ventrículo
- Cavidade do mesencéfalo forma o aqueduto cerebral/de sylvius
- Cavidade do mesencéfalo e do mieloencéfalo forma o IV ventrículo
● Paredes dos tubos formam as substâncias cinzenta e branca
- Parede do telencéfalo gera os hemisférios cerebrais (região medial e
lateral) e os núcleos da base
- Diencéfalo forma o tálamo, o hipotálamo e o epitálamo. Também
produz o nervo óptico e as retinas
- Mesencéfalo, metencéfalo e mielencéfalo contribuem para a
formação do tronco encefálico
- Cerebelo formado apenas a partir da porção dorsal do metencéfalo
● Flexuras ou dobradiças ventrais do SNC
- Flexura cervical: Entre a medula espinhal e as vesículas encefálicas
em desenvolvimento. Ocorre onde o tronco encefálico começa a se
alongar, se dobrando ventralmente.
- Flexura cefálica: Entre o mesencéfalo e o diencéfalo, na região onde
acaba o tronco encefálico e começa o cérebro
● Flexura dorsal do SNC (pontina)
- Existe entre o bulbo e a ponte
- Tratos dorsais terminam na região, no núcleo grácil e cuneiforme,
então ocorre uma ausência de tecido nervoso que fragiliza a região,
que cresce e se dobra para trás
- Fibras ascendentes do funículo posterior terminam nos núcleos
grácil e cuneiforme
- Fibras ascendente do funículo lateral e anterior ascendem até o
tálamo
- Ausência de continuidade das fibras dorsais levam a formação da
dobradiça dorsal
- Curvatura leva a formação da parte aberta do bulbo e da ponte
(lábio rômbico/fossa rombóide), contribuindo para a formação do IV
ventrículo
● Membrana Orofaríngea
● A região mais cranial do tubo neural apresenta suas influências de
endoderma muito importantes para formar o encéfalo
- Endoderma visceral anterior (região extra embrionária): Secreta
antagonistas de WNT
- Placa pré-cordal (notocorda termina nela)
● Endoderma visceral anterior e placa pré-cordal organizam a formação
do SNC
- Notocorda produz WNT e está em mais contato com a região
caudal/posterior do encéfalo
- Regiões mais anteriores estão em contato com o endoderma
visceral anterior (produz antagonistas de WNT)
- Logo, região mais anterior/cranial sinaliza menos WNT que a
região posterior, o que induz a expressão do fator de transcrição
Otx2
- A região mais caudal, rica em WNT, expressa o fator Gbx-2
- Entre essas duas regiões, há a região do istmo (no limite do
rombencéfalo e mesencéfalo ), que apresenta o fator de transcrição
engrailed
● Organizador do Istmo (essa região intermediária) secreta o fator FGF-8,
que se difunde para o mesencéfalo e para o rombencéfalo
- No mesencéfalo, age em precursores expresando Otx-2, para
especificar o mesencéfalo, gerando neurônios dopaminérgicos da
substância nigra
- No rombencéfalo, age em precursores expresando Gbx-2, para
especificar o rombencéfalo, induzindo a produção de neurônios
serotoninérgicos dos núcleos da RAFE
● Placa pré-cordal secreta antagonistas de BMP, que apresentam efeitos
redundantes (também contribuem para a formação do encéfalo,
juntamente com os antagonistas de WNT)
● Antagonistas de BMP e WNT induzem a expressão do fator de transcrição
Lim-1, que padroniza a cabeça (Deleção de Lim-1 impede a formação da
cabeça)
PROLIFERAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO NEURAL
● Células neuroepiteliais são células indiferenciadas que podem se dividir e
formar um neurônio e uma célula da glia radial (célula neuroepitelial com
prolongamentos que vão dos ventrículos até as meninges) ou se dividir e
se auto renovar, formando duas células da glia radial
● Neurônios, após crescerem, agarram-se nos prolongamentos das células
da glia radial e rastejam sobre ele, em direção a superfície das meninges
● Perto das meninges, esses neurônios se soltam do prolongamento,
formando o córtex cerebral e o córtex cerebelar
● Depois que a maioria dos neurônios já foi formado, as células da glia radial
se dividem dando origem a astrócitos e a oligodendrócitos
● As células da glia radial que não passam por essa diferenciação recolhem
seus prolongamentos e passam a ser chamadas de células ependimárias
● As microglias tem origem diferente, mesodérmica, no saco vitelínico
(origem extra embrionária)
MIGRAÇÃO NUCLEAR INTERCINÉTICA
● O corpo celular só sofre divisão celular quando próximo à superfície
ventricular
● Corpo celular sintetiza DNA e entra na fase S do ciclo celular somente
quando próximo à superfície das meninges
PLANO DE CLIVAGEM (analisando 2 células neuroepiteliais)
● Quando a célula se divide verticalmente (perpendicular aos ventrículos), as
2 células neuroepiteliais continuam sendo progenitoras neurais/células
tronco
● Quando se dividem paralelamente à direção dos ventrículos,uma das
células entra em diferenciação, virando um neurônio, ou seja, gera a
diferenciação de uma das células filha
● O plano de clivagem define a divisão em simétrica ou assimétrica
● Células neuroepiteliais apresentavam um receptor Notch-1 e, dentro da
célula, apresentavam um inibidor dessa via de sinalização, a proteína
Numb
● Atividade Notch induz a diferenciação
● Quando a divisão é simétrica, ou seja, de 90° em relação ao ventrículo, a
mesma quantidade de Notch e de Numb era passada para as células
filhas. Logo, o Numb era capaz de inibir o Notch e essas duas células
continuavam a ser células tronco
● Quando a divisão era assimétrica (paralela), uma célula recebia muito
mais Notch que Numb (ativa, sofria diferenciação), e a outra recebia muito
mais Numb do que Notch (inativa, continuava como célula tronco)
HISTOGÊNESE DA MEDULA ESPINHAL
● Tubo neural prolifera pares de placas basais (região ventral) e placas alares
(região dorsal)
● Placas basais/ventrais formam neurônios motores e os cornos ventrais
● Placas alares/dorsais formam neurônios de associação (recebem
aferência sensitiva) e os cornos dorsais
● Canal central da medula é formado pelo resquício do ventrículo
● Células tronco da zona ventricular proliferam, migram para a vizinhança
formando a zona do manto, e enviam axônios para a zona marginal (em
direção à pia máter)
● Zona ventricular forma o epêndima
● Zona do manto forma a substância cinzenta
● Zona marginal forma a substância branca
MUDANÇAS NA POSIÇÃO DA MEDULA ESPINHAL
● No início do desenvolvimento, a medula espinhal ocupa a totalidade do
canal medular e emite suas raízes nervosas pelo forame intervertebral
mais próximo
● Com o crescimento do esqueleto axial, a medula espinhal (já
desenvolvida) ascende em relação ao canal medular
● As raízes nervosas continuam saindo pelos forames originais,
alongando-se dentro do canal medular (cauda equina)
TRONCO ENCEFÁLICO
- Placas basais e alares se subdividem em núcleos
- Tratos de substância branca separam as placas basais e alares em núcleos
durante o desenvolvimento
- 3 núcleos motores:
Somático: inerva os músculos esqueléticos em geral
Visceral especial: inerva músculo esquelético derivados dos arcos
faríngeos
Visceral geral: inerva músculo liso (sistema nervoso
autonomo-parassimpatico)
- 4 núcleos sensoriais (aferentes alares)
Visceral geral: tato,dor,temperatura, das vísceras cranianas
Visceral especial: Sensação do paladar
Somático geral: sensações da pele
Somático especial: sensações de equilíbrio e da audição
- A porção caudal do mesencéfalo permanece semelhante à medula
- A porção cranial dorsal se abre como um livro (ausência dos tratos do
funículo posterior, que terminam nos núcleos grácil e cuneiforme),
reposicionando as placas alares lateralmente
- O epêndima dorsal (lábios rômbicos) se especializa com vasos sanguíneos
na formação do plexo coróide
PONTE E CEREBELO
- As placas alares e os lábios rômbicos se diferenciam no primórdio do
cerebelo
- Na região da ponte, as placas alares vão se diferenciar muito, formando
uma intumescência cerebelar, que vão crescendo, encontram-se e se
fundem na linha média, formando o cerebelo
- Essa intumescência cresce/ protrui-se para dentro da luz do 4° ventrículo
- Quando a flexura pontina se forma, o cerebelo também se protrui,
permitindo que a luz do 4° ventrículo volte a existir
- Cerebelo passa a apresentar dobras e fissuras em sua superfície para
compactá-lo
- A primeira fissura a aparecer é a póstero-lateral, que separa o cerebelo
em região mais primitiva caudal - o lóbulo flóculo nodular - relação com o
sistema vestibular
- Fissura primária, a segunda a aparecer, separa vérmis e hemisférios em
lobos anterior e posterior
- Fissuras se aprofundam e dividem o córtex cerebelar em várias folhas
-
MESENCÉFALO
- Placas alares originam os colículos inferiores (audição) e superiores (visão)
e o núcleo do nervo trigêmeo
- Placas basais originam os núcleos da substância nigra, troclear,
oculomotor e rubro
DIENCÉFALO - TÁLAMO, HIPOTÁLAMO E EPITÁLAMO
- Hipotálamo separa-se do tálamo pelo sulco hipotalâmico
- Tálamo separa-se do epitalamo pelo sulco dorsal
- Hipotálamo controla funções vegetativas
- Tálamo retransmite sensações do córtex
- Tálamo cresce mais e se funde na linha média - aderência intertalâmica
- Epitálamo forma a pineal
- Teto do diencéfalo forma plexo coróide do 3° ventrículo
- Assoalho contribui para a formação da hipófise
TELENCÉFALO
- Subdivide-se em palio (dorsal, externo) e subpálio (ventral, interno)
- Palio forma o córtex cerebral
- Subpalio forma os núcleos da base
HISTOGÊNESE DE NEOCORTEX
- 6 camadas
DESENVOLVIMENTO DO CÓRTEX CEREBRAL
- Formado através de ondas de migração de células, de dentro para fora
- Proliferação e diferenciação na zona Ventricular
- Migração via prolongamentos da glia radial
- Formação da pré-placa (1° camada formada) e divisão desta pela placa
cortical (divisão em camadas verde e amarela) - explico no próximo tópico
- Nas ondas migratórias pós formação da pré-placa, células vão se proliferar,
se diferenciar em neurônios imaturos e se agarrar nos prolongamentos da
glia radial para subirem e atravessarem a camada de células verdes
- Forma-se a placa cortical depois das células verdes e antes das amarelas
- Células em amarelo/Cajal-Retzius: células da Zona marginal (regulam a
migração)
- Cajal-Retzius: Secretam um morfógeno, a Reelina (pescam os neurônios
sempre pra próximo da zona marginal, trazendo-os até a vizinhança da
camada 1). Sem a reelina, o córtex não se desenvolve de dentro para fora
- Células em verde: Células da subplaca
- Formou-se a primeira camada
- No final do desenvolvimento, as células da camada 1 morrem, dando
origem a camada molecular
- A camada mais antiga é a 1, a 2° mais antiga é a 6, depois 5, depois 4, 3 e 2.
(pq a camada 6 é formada acima da camada 1. Depois, a camada 5 é
formada também depois da camada 1, ficando embaixo da 6. A camada 4
é gerada entre a camada 5 e a 1, e por aí vai)
- Da mesma forma que a zona marginal, as células da subplaca se
degeneram
Desenvolvimentos dos giros cerebrais
- Fossa lateral (1° dobra a aparecer) surge como uma depressão cortical no
4° mês
- Fossa lateral se aprofunda em um sulco
- Hemisfério em crescimento cresce sobre a fossa, formando o lobo
temporal e cobrindo a ínsula
- Sulco central surge e quebra lobo parietal do frontal no 6° mês
- Sulco occipital separa o lobo occipital do parietal no 6° mês
- Sulcos adicionais se forma, aumentando a área da substância cinzenta
occipital
- Vesículas acompanham o crescimento dos ventrículos
- Ventrículos tomam forma das estruturas onde estão inseridos
SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
● Nervos e gânglios vegetativos
● Sistema nervoso entérico
● Nervos e gânglios simpáticos
● Nervos e gânglios cranianos
ANATOMIA DO SN SOMÁTICO X VEGETATIVO
● Corpos celulares de neurônios sensoriais somáticos e viscerais se
encontram no gânglio da raiz dorsal
● Corpos celulares de motoneurônios se encontram no corno ventral da
medula espinhal
● Corpos celulares de neurônios motores vegetativos pré-ganglionares se
encontram na medula espinhal
● Corpos celulares de neurônios motores vegetativos pós-ganglionares se
encontram nos gânglios autônomos
● O axônio dos neurônios motores do SN somatico sai pela raiz ventral, entra
no nervo espinal e vai diretamente inervar o músculo
● No SN Autônomo, o neurônio motor vegetativo sai pela raiz ventral, entra
no nervo espinhal, faz uma sinapse na cadeia ganglionar simpática e faz
sinapse com um neurônio motor pós sináptico/pós ganglionar
O sistema nervoso periférico apresenta 3 origens:
● Tubo neural
● Crista neural
● Placodes ectodermica
TUBO NEURAL
● Origina motoneurônios no dia 30 e neurônios autônomos
pré-ganglionares da iminência intermedio-lateral da medula
● Como cada neurônio sabe para onde eles têm que direcionar seus
axônios?
- Isso ocorre devido a uma especificação da planta dos neurônios, o
cone de crescimento
- Cone de crescimentoé formado por filopódios, lamelipódios e
microtúbulos
- Axônios e dendritos em crescimento apresentam especialização
migratória em sua extremidade
- Em cada filopódio há uma série de receptores para morfógenos,
que podem atrair ou repelir o cone de crescimento. Se houver
atração, esse morfógeno induz a polimerização de actina e de
microtúbulo na direção em que se encontra. Se repelir, induz a
despolimerização.
TUBO NEURAL - MIGRAÇÃO AXONAL VIA ESCLERÓTOMOS
● Células em desenvolvimento no tubo neural emitem seus axônios pela raiz
ventral
● Saindo pela raiz ventral, os neurônios motores somáticos vão inervar os
somitos
● Os somitos se diferenciam em esclerótomo, dermátomo e o miótomo
(forma os músculos estriados esqueléticos)
● Neurônios motores somáticos, então, vão ter que deixar o tubo neural e ir
aos miótomos
● Como esses neurônios motores são direcionados aos miótomos?
- No meio de cada esclerótomo há uma região com muita efrina
(molécula repulsiva pro cone de crescimento) e, em cima dele,
uma região com pouca efrina
- Através da a região com pouca efrina é que os axônios motores vão
passar
- Assim, cada neurônio motor corta um somito no meio, de modo que
cada vértebra é formada pela região cranial de um somito com a
região caudal do somito adjacente
- Então, os axônios cruzam a região com pouca efrina e se
conectam à região do miótomo, geradora do músculo estriado
esquelético
- Uma vez que esses neurônios fazem contato com o alvo, eles
recebem do alvo fatores de sobrevivência (fatores tróficos)
- Esses fatores indicam ao corpo celular do neurônio que ele atingiu
o alvo correto
- Um neurônio que nao faz contato com ninguém ou que perde seus
fatores trofico, morre
- Uma vez encontrado seu alvo, forma-se a junção neuromuscular
MECANISMOS MOLECULARES DE FORMAÇÃO DE SINAPSES MOTORAS
SOMÁTICAS (JUNÇÃO NEUROMUSCULAR)
● Terminal pré-sináptico secreta argrina, que se liga a receptor Musk na
fibra muscular, fato que induz o recrutamento da Rapsina (proteína de
ancoramento, de densidade pós sináptica). Rapsina recruta receptores de
acetilcolina
● Sinalização agrina-Musk aumenta a transcrição de RNAm para
receptores de acetilcolina no núcleo próximo à sinapse e formação das
dobras juncionais (células musculares são multinucleadas)
● Aonde houver liberação de acetilcolina, haverá uma super ativação do
núcleo mais próximo da sinapse, que sintetizará mais receptores de
acetilcolina. Núcleos afastados da sinapse são bloqueados, e não
produziram RNAm dos receptores
● Logo, ao final, todos os receptores produzidos estão próximos uns dos
outros, respondendo ao NT liberado, induzindo a contração muscular
MIELINIZAÇÃO DO SNP
● Dependendo da porção do neurônio motor, ele pode ser mielinizado ou
por oligodendrócitos (quando ainda não deixou a medula, ou seja, está no
SNC) ou por células de Schwann (quando sai da medula e encontra-se no
SNP)
CRISTA NEURAL
● Durante o fechamento do tubo neural, células de sua porção dorsal
sofrem transição epitélio-mesenquimal e delaminam
● Migram para diversas localidades no corpo e se diferem em vários tipos
celulares
● Formada pelas células com sinalização intermediária de BMP
● Apresentam 4 rotas de migração e diferenciação
- 1. gânglios dorsais
- 2. gânglios simpáticos
- 3. células neurossecretoras da adrenal e SN parassimpático e
entérico
● Migrações por rotas ventrais levam à formação de neurônios do gânglio da
raiz dorsal, do gânglio do sistema nervoso vegetativo, células de schwann
e células satélites ganglionares
● Interações indutoras durante a migração define o tipo celular que será
diferenciado
● Cels da crista neural também são repelidas pelas efrinas, ou seja migram
para região dos somitos com pouca efrina e encontram os axônios dos
neurônios motores, formando o nervo espinhal (por isso a maioria dos
nossos nervos são mistos)
● Neuronios sensitivos sao pseudounipolares
DESENVOLVIMENTO DO NERVO ESPINAL
● Forma-se pela junção do axônio motor e axonal sensitivo (pois ambas as
células procuram regiões livres de efrinas)
IMPORTANTE: Células que tem o corpo celular dentro da medula espinhal tem
origem no tubo neural, e as células que tem o corpo celular no SNP, tem origem
na crista neural !!
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO OU VEGETATIVO
● Simpático ou parassimpático
● Neurônio pré e pós ganglionar
● No SN simpático os gânglios são próximos da medula e, no parassimpático,
são mais próximos das vísceras
● No SN simpático o segundo neurônio libera noradrenalina e, no
parassimpático, libera acetilcolina
● Neurônio pré ganglionar fica na coluna 7 de hetzel ou coluna intermédia da
medula
● Axônios pré-ganglionares saem junto aos axônios motores pela raiz ventral
SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO
● Presentes em 2 plexos, que controlam a motilidade intestinal
- Mioentérico (entre as camadas musculares do trato
gastrointestinal)
- Submucoso (mais próximo da luz intestinal)
● Geram as células neuronais e gliais entéricas
● A região gastrointestinal mais próxima da luz tem uma inibição da
formação desses plexos, pois o revestimento interno do intestino
(endoderma) produz a proteína Snap e SHH, que induz a produção de um
tipo de BMP que impede a migração de células da crista neural
● Quanto mais longe do endoderma, menos BMP haverá, ocorrerá mais
migração de células da crista neural e mais presença de músculo liso
● Então só teremos a migração das células da crista para próximo do
músculo liso, formando esses 2 plexos
DOENÇA DE HIRSCHSPRUNG (MEGACÓLON CONGÊNITO)
● Defeitos da migração de células da crista neural sacral para colonizar o
intestino posterior
● Causam segmentos sem gânglios , incapazes de realizar motilidade e
esvaziamento intestinal
PLACODES ECTODERMICOS
● Região da epiderme tem níveis altos de BMP e de WNT,
● A região dos placóides tem níveis intermediários de BMP e de WNT, pois
na região da placa pré-cordal e do endoderma visceral anterior acontece a
secreção de inibidores de WNT, o que reduz a atuação do WNT
● Regiões placóides migram e formam uma série de regiões espessas de
ectoderma que vão formar neurônios sensoriais da cabeça
DESENVOLVIMENTO DOS NERVOS CRANIANOS
● Seu componente motor somático deriva do tubo neural
● Seu componente sensorial deriva das células da crista e de placodes
ectotérmicos
● Seu componente motor visceral pré-ganglionar deriva de células do tubo
neural
DEFEITOS DO FECHAMENTO DO TUBO NEURAL
● Anencefalia: Defeito do fechamento do neuroporo anterior
- Crânio bífido: Ponto dorsal cranial não se fecha adequadamente,
formando um cisto
- Microcefalia (neuroporo rostral não se fecha)
● Espinha bífida: defeito do fechamento do neuroporo posterior
- Espinha bífida oculta: Somitos formam 2 processos espinhosos
quando o tubo neural demora a se fechar e o tecido nervoso e as
meninges ficam em contato livre com a pele, levando ao
crescimento de cabelo no local
- Espinha bífida cística (meningocele): Tubo neural demora ainda
mais pra fechar, meninges formam um cisto. Pode ser mais grave se
o tubo neural, ao invés de estar dentro da vértebra, estiver
deslocado para dentro do cisto (meningomielocele)
- Espinha bífida aberta: Mais grave. Quando o tubo neural não se
fecha. Incompatível com a vida (meningomielocele)