Antibióticos: Definição, Uso Racional e Mecanismos de Resistência

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ANTIBIÓTICOS
DEFINIÇÃO
São quimioterápicos produzidos por organismos ou obtidos a partir de produtos de organismos vivos ou de produtos sintéticos. São fármacos ativos no tratamento de infecções, capazes de inibir o crescimento de microrganismos patogênicos ou destruí-los sem afetar a célula do hospedeiro.
DIFERENÇA PARA QUIMIOTERÁPICO
O ATB atua na célula bacteriana, patógeno, não na célula do hospedeiro. Por isso não trazem tanto prejuízo para o hospedeiro, como um quimioterápico, que ataca as células neoplásicas e as normais. 
USO INDISCRIMINADO
 custo de tratamento, produz inúmeros efeitos colaterais, interações e favorece a resistência bacteriana.
USO RACIONAL
Ao conhecer características do fármaco: 
Mecanismo de ação. Farmacocinética. Toxicidade. Interações medicamentosas. Grau de indução em monoterapia. Local de ação do fármaco. Diferenciar bactericida de bacteriostático, G+ de G-.
E do paciente:
Função renal e hepática do paciente. Doenças associadas. Gravidez. Idade. Sistema imunológico. 
BACTERICIDA
Tem maior poder de matar o patógeno, por sua ação antimicrobiana + agressiva.
BACTERIOSTÁTICO
Só para/impede o crescimento bacteriano.
OBS: em pacientes imunologicamente comprometidos utiliza-se um bactericida.
GRAM-POSITIVO
Composição: citoplasma/ membrana/ parede celular espessa de peptidoglicano. Espessa para aguentar a pressão da água que absorve. As G+ têm grande capacidade de absorver água. 
Ex: Streptococcus sp, Staphylococcus sp., Enterococcus sp, Clostridium, Peptostreptococcus sp.
GRAM-NEGATIVO
Composição: citoplasma/ membrana/ camada de peptidoglicano fina/ membrana externa. 
Seu diferencial é a membrana externa, a qual faz seleção do que entra na célula, por sua bomba de efluxo para expulsar corpos estranhos. O espaço entre a camada de peptidoglicano e a membrana externa tem muitas enzimas que quebram elementos nocivos à bactéria, como as β-lactamases.
Ex: Haemophilus sp, Moraxella sp, toda a família Enterobacteriae (E. Coli, Klebisiela pneumoniae, Proteus sp., Enterobacter sp., Serraria sp., Citrobacter sp.), Pseudomonas sp.
OBS Pseudomonas: patógeno oportunista. Quando o sistema imunológico está bem, dificilmente terá uma infecção por ela, porém, uma vez que ela se estabelece tem mecanismos intrínsecos de resistência. É difícil tratar infecção por Pseudomonas e por Estenotrofomonas (“prima”).
ESPECTRO BACTERIANO
Pequeno: Atuam somente em um grupo. Ex: eficazes contra cocos Gram positivos
Ampliado ou estendido: Eficazes contra G+ e contra um número significativo de G-.
Amplo espectro: Afetam uma ampla variedade de espécies bacterianas. G+, G-, aeróbias, anaeróbias, bactérias atípicas.
OBS: Quando não há tempo para receber os resultados do antibiograma, entra-se com ATB de amplo espectro para início de tratamento, até chegar o resultado. Essa é a conduta principalmente em casos graves, como infecções no SNC, em que o paciente pode evoluir a óbito muito rapidamente.
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
Podem transferir p outras por plasmídeos.
- Modificação estrutural do sítio de ação da proteína da bactéria
O ATB perde capacidade de se ligar ao sítio.
- Alterar a entrada do antibiótico: diminuição da permeabilidade
Para G-, que possuem as porinas. Devido à mudança da carga do poro ou de seu tamanho, ou surgimento de bomba de efluxo, o ATB perde a capacidade de passar pelas porinas. 
- Inativação do antibiótico
As enzimas destroem o antibiótico ou impedem que ele se ligue ao sítio de ação.
ANTIBIÓTICOS QUE AFETAM A PAREDE CELULAR
•	Antibióticos b-lactâmicos:
Clássicos: Penicilinas e Cefalosporinas
Não-clássicos: Monobactâmicos e Carbapenens
•	Polipeptídeos:
Vancomicina
PENICILINAS
Toda penicilina tem o núcleo ácido 6-aminopenicilâmico e, dependendo do radical que for acrescentado ao núcleo básico, tem-se características diferentes, como mudanças de resistência do fármaco, de farmacocinética.
1- Grupo Amino Secundário
2-	Anel B-Lactâmico
3- Anel Tiazolidínico
4- Radical R determina atividades farmacológicas de diferentes penicilinas
No ácido 6-aminopenicilâmico tem-se 2 anéis: o b-lactâmico e o tiazolidínico
Todo B-lactâmico tem o anel B-lactâmico. Porém, há variações nos outros constituintes de acordo com cada classe.
O uso indiscriminado sua eficiência.
MECANISMO DE AÇÃO
Explicado pela semelhança da penicilina com o substrato dipeptídico D-ALANINA-D-ALANINA, existente no substrato da PBP.
Então, ocorre pela ligação da penicilina à proteína PBL (proteína ligadora de penicilina), importante para formar peptideoglicano. 
O peptideoglicano é formado por unidades dissacarídicas de baixo (perto da membrana onde está a PBP) para cima.
As camadas + superficiais, + velhas, vão se rompendo, ocorrendo renovação de baixo para cima. Além dessas camadas sobrepostas, têm-se ligações cruzadas entre esses polímeros.
Quando a penicilina se liga à PBP existe um estímulo de liberação de enzimas (sistema enzimático autolítico) que acelera a degradação da camada de peptídeos, inibindo a formação de novos peptideoglicanos.
Assim, a parede vai ficando fina e a bactéria morre. Impede a síntese bacteriana bactericida.
Penicilina inativa transpeptidase e outras proteínas enzimáticas.
As beta-lactamases são PLP que catalisam a hidrólise do anel beta-lactâmico.
Penicilinas são muito boas para G+, para G- não muito, pois têm que atravessar o espaço periplasmático, passar por porina, enzimas e camada de peptideoglicano até chegar à membrana e na PBP.
CLASSIFICAÇÃO
1- Penicilina G
2- Penicilina V
3- Penicilina penicilinase resistente
4- Penicilina de espectro ampliado: G+/G-
5- Penicilinas anti-pseudomonas
OBS: 1, 2 – clássicas, pioneiras
3, 4, 5: criadas quando surgia resistências.
· PENICILINA G (BENZILPENICILINA)
São formas injetáveis de penicilina: EV/IM
1. PENICILINA G CRISTALINA
Única forma que pode ser utilizada via EV
Uso em infecções graves e em internação hospitalar para microrganismos sensíveis
As 2 formas seguintes são associadas com AL, pois a administração IM é dolorosa.
2. PENICILINA G PROCAÍNA (DESPACILINA)
Via IM. Já foi muito utilizada para tratar pneumonia de comunidade. 
3. PENICILINA G BENZATINA (BENZETACIL)
Via IM. Penicilina de liberação lenta pq forma depósitos nos tecidos, efeito durante 10 dias, podendo encontrar um pouco até 28 dias depois. 
Uso em faringoamigdalite e impetigo por Estreptococcus e sífilis (TTO ouro).
INDICAÇÕES
Coccus gram + - Streptococcus pyogenes grupo A, S. galactie grupo B, S. viridans, S. pneumoniae (pneumococco), Neisseria menigites.
Bacilos gram + - Listeria monocytogenes
Anaeróbios da orofaringe
Espiroquetas: Treponema pallidum (agente da sífilis), Leptospira interrogans (agente da leptospirose)
A maioria dos G- são resistentes, pq tem mais barreiras p o ATB chegar até a PBP. Portanto, apesar dela ter um espectro ampliado, não é boa alternativa contra G-.
FARMACOCINÉTICA
Administração I.M e I.V. 
Por VO podem ser inativadas pelo suco gástrico, e sua absorção é imprevisível. Quando administrada por VO a adultos em jejum, em 30 a 60 minutos observa-se o nível sérico máximo da droga. 
Nota: dor na adm, mas se for a benzetacil, em que o tempo de liberação é longo, não se precisa fazer várias adm diárias
Ampla difusão dos tecidos, exceto SNC, pois não atravessam muito bem a BHE. A não ser que ocorra uma inflamação das meninges, em que há uma melhora na passagem para o SNC. Porém, para infecção no SNC geralmente se indica cefalosporinas com boa passagem pela BHE.
Consegue atravessar facilmente a placenta. Assim, durante a gravidez se opta por beta-lactâmicos, + seguros.
Padrão muito bom em toxicidade: mesmo sob altas doses, os pacientes não costumam ter grandes problemas. O problema é que muitas pessoas têm hipersensibilidade (pode haver reações alérgicas graves que podem levar a edema de glote, angioedema e até a óbito). Mas se o paciente não for alérgico, mesmo em doses altas, têm-se uma janela terapêutica bem ampla para este tipo de fármacos.
· PENICILINA V (ESTAFILOCÓCICAS)
Penicilina com um radical que tornou o núcleo ácido-resistente. Passa pelo estômago e o núcleonão é degradado, então pode ser utilizada por VO. 
Esse grupo surgiu devido à resistência bacteriana às beta-lactamases do tipo penicilinases.
FARMACOCINÉTICA
Administração VO, sem dor. É absorvida numa taxa maior (60%) que a PEN G (20%).
A presença de alimentos, ao contrário da PEN G, não interfere na sua absorção.
Distribuição ampla.
Excreção renal, por secreção tubular renal. 
A probenecida retarda essa reação, pois ambas competem pelo sistema de secreção tubular e, portanto, consegue deixar a penicilina circulando por mais tempo no organismo. Interação positiva.
INDICAÇÕES
Faringite estreptocócica por estreptococos beta-hemolíticos do grupo-A, por 10 dias
Piodermite – Piodermas estreptocócicos brandos, infecções brandas nas VAS por Streptococcus pneumoniae
Profilaxia secundária de febre reumática (deve-se preferir benzetacil) e profilaxia em certos pacientes de alto risco, antes de intervenção dentária ou cirúrgica
NA PRÁTICA
Atualmente é mais indicada para amigdalite e faringite (problemas nas vias respiratórias superiores) de modo geral.
Quando a oxacilina surgiu, se mostrou muito eficaz principalmente contra os stafilococos, que gradativamente foram criando resistência contra essas. 
Nos EUA, o grupo de referência para essa classe não é a oxacilina, mas a meticilina. Essa evolução 3 do estafilo é chamada de MRSA (Staphylococcus Aureus Resistentes À Meticilina). No Brasil, que não usa meticilina, é “resistentes à Oxacilina”.
Quando surgiu o MRSA foi um problema pq praticamente nenhum beta-lactâmico era capaz de eliminar essa cepa. Antes utilizava-se vancomicina. Porém, hoje ela não é tão mais eficaz.
Atualmente a oxacilina é considerada a droga mais eficaz contra S. Aureus, excluindo as cepas MRSA.
Esse grupo é mal absorvido pelo TGI (não possui VO). A oxacilina deve ser adm EV. Tempo de ação muito curto de 4 h. 
· PENICILINAS ESPECTRO AMPLIADO
Não são resistentes à boa parte de beta-lactamases, mas funciona contra alguns grupos de G-. Exs: aminopenicilinas (amoxicilina e ampicilina).
Depois, surgiram outras (mais resistentes as betalactamases): piperacilina, quando associado a um inibidor de betalactamase, como ácido clavulânico. Esse é um inibidor de beta-lactamase, um fármaco suicida, pois ele se liga à enzima e é destruído ao invés do antibiótico, que fica livre para agir. É muito utilizado com amoxicilina.
1. AMPICILINA
Em geral, boa contra ITU, pois é excretado em grande quantidade por essa via. 
Usos: meningite, pneumonia, infecção cutânea, cistite, pielonefrite, orquite, sinusite, otite média agudos.
Não é mais utilizado para gonorreia (utiliza-se ceftriaxona e ciprofloxacina).
2. AMOXICILINA
Semelhante à penicilina, mas não é indicado para vias urinárias. É indicado para problemas nas VAS (amigdalite, faringite, sinusite aguda, otite infecções estreptocócicas) e broncopneumonia, furúnculos, abcessos estafilocócicas. 
Por VO. Não resistente às betalactamases. 
Não é mais utilizado para erisipela, sífilis e pneumonia, sepse e meningite.
· PENICILINA CONTRA PSEUDOMONAS
Carbenicilina não tem no Brasil. 
Pseudomonas são difíceis de tratar, pois são altamente resistentes.
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA A PENICILINAS:
• formação das betalactamases (penicilinases), enzimas que degradam o anel betalactâmico impedindo a ação do ATB. Principal mecanismo.
• alteração da PBP, deixando-o com pouca afinidade ao ATB (não se liga à bactéria)
• alteração da porina, dificultando a passagem do ATB (em gram-).
Para tratamento, utiliza-se inibidores de beta-lactamases em associação aos inibidores de betalactamases. Ambos são utilizados juntos para o tratamento de infecções comunitárias polimicrobianas do tipo pneumonia aspirativa, pé diabético infectado, sinusite crônica. 
EFEITOS COLATERAIS BETALACTÂMICOS 
Possuem alta margem de segurança, podendo ser utilizado em grávidas (não causam má formação no bebê nem complicações para mãe). 
Podem causar hipersensibilidade, diarreia, nefrite, neurossensibilidade. 
Alguns são sais iônicos (deve-se ter cuidado com pacientes com distúrbios hidroeletrolíticos).
CEFALOSPORINAS: 1° A 5° gerações
1ª e 2ª geração são eficazes contra G+ e não muito resistentes à cefalosporinases (betalactamases que degradam a cefalosporina).
As cefalosporinas em geral são boas contra G+ e G-, variando com a geração. Não são ativos contra MRSA, nem Enterococcus ssp., nem Enterobacter ESBL.
FARMACOCINÉTICA
Administração: IM, VO, EV. Distribuição: ampla pelos líquidos corporais, exceção SNC. As de 3°G atravessam a BHE.
Todas atravessam a placenta.
Eliminação: secreção tubular e excreção biliar (ceftriaxona).
REAÇÕES ADVERSAS
Alergias, distúrbios GI (degradam a flora), hematológicos, toxicidade renal.
Podem gerar efeito dissulfiram (utilizado para tratar alcoolismo, inibindo a degradação do aldeído em um metabólito não tóxico. É o aldeído que provoca os efeitos de ressaca).
Algumas podem causar ressaca quando consumidos junto com álcool.
MECANISMO DE AÇÃO
Ligam-se a PBP, impedindo sua ação; ativa as enzimas autolíticas, promovendo a destruição da parede de peptideoglicano.
MECANISMO DE RESISTÊNCIA
As mesmas citadas para penicilina
Deve-se ter cuidado com a hipersensibilidade cruzada entre penicilinas e cefalosporinas: pessoas com alergia à penicilina, tendem ter alergia à cefalosporina, devido à semelhança molecular entre os dois antibióticos.
· 1° GERAÇÃO
Cefalexina, cefadroxila, cefazolina, cefalotina (os 2 últimos são injetáveis).
Ação preferencial contra G+. Pouco eficiente contra G-. 
Sem resistência contra betalactamases. Ativos contra estafilococos e estreptococos que não produzem betalactamases. 
Não são ativos: MRSA, enterococcus, Listeria Proteus, Klebssiella. Enterobactérias nosocomiais (hospitalares).
Não atravessam BHE (não se utiliza contra infecções no SNC - nem os de 2° G).
Indicações: piodermites, infecções de feridas, infecção urinária não complicada (principalmente na gestação). Infecções não complicadas, em geral, se causadas por estafilo e estreptococos.
Cefalotina: droga de escolha para profilaxia em cirurgias ortopédicas.
· 2° GERAÇÃO
Cefuroxima, cefoxitina, cefotetano (IM) e cefaclor (VO - único). Não muito populares no Brasil. Maioria por via injetável.
Espectro melhorado contra G-, diminuído contra G+. 
São mais resistentes às betalactamases. Indicações: sinusite, otite e infecção das vias respiratórias.
Pode causar lesão cutânea (cefaclor).
· 3° GERAÇÃO 
Cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, ceftizoxime. Todos são injetáveis (IM e IV).
Espectro contra G- > G+. 
Resistentes às betalactamases. 
Ativos contra pseudomonas, podem ser utilizados contra gonorreia, sepse em imunodeprimidos, meningite (ceftazidima e ceftriaxona - atravessam a BHE).
· 4° GERAÇÃO: Eram ATB de reserva
Cefepime
Espectro + amplo contra G-. Bom espectro bom contra G+. 
Efetivo p muitas cepas de pseudomonas, bactérias anaeróbias e atípicas. 
Boa resistência contra betalactamases.
Indicado para tratamento de pacientes hospitalizados com infecções respiratórias e urinárias graves, pele e tecido subcutâneo, e infecções ginecológicas por pseudomonas e enterobactérias. 
MONOBACTÂMICOS: Aztreonam
É um betalactâmico não clássico (recente). Muito bom contra G-. Não funciona contra G+ e anaeróbios. 
Injetável, não possui VO (ácido sensível). 
Serve para pseudomonas, H. influenzae; N. meningites.
Útil para infecções graves e pode ser utilizado para tratar qualquer tecido.
Reações adversas: não causa alergias (hipersensibilidade); não nefrotóxico.
CARBAPENENS
Imipenem, meropenem
Administração parenteral. Ativos contra anaeróbios e anaeróbios, G+ e G-.
Resistência a eles: produção de betalactamases (carbapenemases), alteração das PBPs e das porinas.
Mecanismo de ação: igual aos dos demais ATBs já citados.
· IMIPENEM
Associado a cilastatina, inibidor enzimático que evita a degradação do imipenem por enzima renal durante a passagem do ATB pelo rim, aumentando seu tempo de vida no organismo. 
INDICAÇÕES
Tto de infecções nas VAI, ITU, infecções intra-abdominais, ginecológicas, polimicrobianas, de pele, meningite,septicemia, tto empírico (monoterapia para infecções bacterianas em pacientes neutropênicos), fibrose cística.
REAÇÕES ADVERSAS
Náuseas, vômitos, neurotoxicidade, colite pseudomebranosa (o ATB mata a flora, favorecendo a colonização por bactérias do gênero Clostridium).
· MEROPENEM
Espectro semelhante ao imipenem, melhor atuando sobre G- e anaeróbios. 
Popular no meio hospitalar.
Apresenta efeito pós-antibiótico, assim como os aminoglicosídeos (como gentamicina): não perde efeito, mesmo estando abaixo da concentração sanguínea ideal, diminuindo o nº de doses diárias.
INIBIDORES DE BETALACTAMASES
Clavulanato, subactam tazobactam: fármacos suicidas. 
Protegem as penicilinas contra a inativação por betalactamase
VANCOMICINA
Peptídeo com a capacidade de inibir a formação da parede bacteriana MECANISMO DE AÇÃO
Inibe a formação da parede ao se ligar ao terminal D-alanina-D-alanina. Se insere no elemento que faz a reação cruzada entre os açúcares que formam o peptideoglicano, impedindo que esses 2 dissacarídeos se unam corretamente, deixando a parede bacteriana frouxa. 
É boa para G+.
FARMACOCINÉTICA
É bastante tóxica. Pouco absorvido VO, porém pode ser indicado para infecções por VO. 
Geralmente utilizada por via EV (deve ser lenta, se for rápida, há liberação de histamina). 
A excreção ocorre principal por via renal. 
REAÇÕES ADVERSAS
É comum a síndrome do homem vermelho (devido à liberação de histamina), flebite no local da aplicação, erupção cutânea, ototoxicidade (com aminoglicosídeo e furosemida), nefrotoxicidade.
INDICAÇÕES
Infecções bacterianas graves (inclusive MRSA), colite pseudomembranosa (via retal ou oral), sepse, endocardite por MRSA e S. aureus, meningite resistente aos betalactâmicos, pneumonias, osteomielite, celulite, abcessos.
Existem Enterococus e Stafilococus resistentes (VRSA).
POLIMIXINAS
Polimixina E (colestina) e polimixina B.
Bastante utilizadas hoje. 
Pode causar nefrotoxicidade e neurotoxicidade.
Destroem a membrana da bactéria, desestabilizando-a e perdendo seu poder de permeabilidade seletiva.
Possuem muitos efeitos adversos graves, podendo destruir a membrana das células humanas, assim como destrói as das bactérias (as membranas são semelhantes).