16-Inflamação

Prévia do material em texto

Inflamação 
Componentes do processo inflamatório 
Vasos sanguíneos/células endoteliais 
Proteínas plasmáticas: as que participam da 
imunidade inata e do processo de 
coagulação são considerados mediadores 
químicos que vão modular o processo 
inflamatório. 
Células sanguíneas: as células sanguíneas 
abandonam a circulação e migram através 
da parede dos vasos e vão interagir com 
antígenos no tecido conjuntivo. 
Tecido conjuntivo – matriz extracelular 
Inflamação: fase aguda e fase crônica 
Primeira fase: denominada aguda (6-24 
horas após o estimulo lesivo) – predomínio 
de neutrófilos 
Segunda fase: denominada crônica – células 
mononucleares (macrófagos e linfócitos), 
proliferação de fibroblastos (processo de 
reparo) 
 
Inflamação 
É uma resposta protetora dos tecidos 
vascularizados que objetiva eliminar as 
consequências da lesão celular/tecidual 
causada por diferentes estímulos. 
A inflamação ocorre em tecidos 
vascularizados. Tecidos que não possuem 
vascularização demoram mais tempo para 
reparar. 
A função da inflamação é permitir o acesso 
de células e componentes do sangue ao 
interstício. 
Causas 
Agentes infecciosos/toxinas: bactérias, vírus, 
fungos e parasitas 
Mecânica: trauma, cirurgia 
Física: calor, frio, radiação, eletricidade, 
pressão 
Substancias químicas: acido/base, drogas 
Substâncias inertes: suturas, vidro, espinho 
Reações de hipersensibilidade 
Em todas essas causas podem resultar em 
necrose. 
Resposta tríplice de Lewis: ao produzir um 
estimulo (exemplo: arranhão de gato) 
Primeira fase: linha vermelha no lugar da 
arranhadura – pequena hemorragia 
Segunda fase: avermelhamento ao redor da 
lesão inicial 
Terceira fase: elevação do tecido 
 
Processo: 
1. Inicialmente o estimulo, a pressão da unha 
do gato estimula a liberação de histamina 
pelos mastócitos e estimula as 
terminações nervosas que irão levar a 
uma vasoconstrição das arteríolas. 
2. Liberação da histamina: promove a 
vasodilatação na microcirculação (região 
avermelhada na periferia da lesão) e 
promove alteração na permeabilidade dos 
vasos (sai liquido do vaso para o interstício 
formando edema). 
Efeitos deletérios do processo inflamatório 
Doenças onde o mecanismo de injuria é a 
inflamação: a causa da doença é a 
inflamação. 
↪Gatos: estomatite eosinofilia, pênfigo, etc 
↪Cães: MEG, pênfigo, lúpus, etc... 
↪Comuns a varias espécies: anafilaxia, asma, 
glomerulonefrite, lesão de reperfusão, etc... 
Doenças infecciosas exacerbadas pela 
inflamação: 
↪Cães: gastrite por Heliobacter 
↪Bovinos: mastite (sepse), tuberculose 
↪Comuns a varias espécies: endocardite 
vegetativa pulmonar 
Fase aguda da inflamação 
Alterações vasculares da inflamação: 
↪Histologia: 
• Artéria: 
➢ Endotélio: túnica intima 
➢ Túnica media: camada muscular 
➢ Túnica adventícia: tecido conjuntivo – 
vasa vasorum (vasos que nutrem a 
artéria) 
 
• Capilar continuo: capilares observados na 
maioria dos tecidos, os quais tem uma 
célula endotelial continua e uma lâmina 
basal continua, ou seja, as células são 
grudadas umas nas outras. 
• Capilar fenestrado: célula endotelial 
descontinua e lâmina basal continua. 
Facilita o processo de filtração. 
• Capilar descontinuo: célula endotelial 
descontinua e lâmina basal descontinua. 
Ficam em órgãos com funções 
específicas. 
↪Eventos vasculares da inflamação: 
• Fisiologicamente: 
 
• Inflamação: há um aumento no fluxo 
sanguíneo devido a vasodilatação, logo, 
tem aumento da pressão hidrostática nas 
arteríolas e terá saída de liquido do meio 
intravascular para o extravascular devido 
ao aumento da pressão hidrostática. 
Além disso, tem o aumento da 
permeabilidade em capilares e vênulas, o 
qual irá determinar uma saída de liquido 
maior. Esses dois fatores da inflamação 
resultam em edema inflamatório. 
➢ Tem-se calor e rubor devido a 
vasodilatação e aumento do fluxo 
sanguíneo, e o tumor devido a 
formação de edema. 
 
➢ Exsudato inflamatório: vasodilatação e 
aumento da permeabilidade como 
resultado da contração das células 
endoteliais (abrem as junções) tendo um 
maior extravasamento de liquido e 
proteínas plasmáticas, o que constitui o 
exsudato. 
↪Como que ocorre o extravasamento de 
componentes (liquido e proteínas) do 
sangue? Etiopatogenia do extravasamento 
vascular: 
• Abertura dos complexos juncionais 
entre as células endoteliais: ocorre em 
etiologia menos agressiva ao tecido 
tendo exclusivamente a ação de 
mediadores inflamatórios, como a 
histamina (vasodilatação e contração da 
célula endotelial, permitindo o 
extravasamento do líquido). Os 
mediadores inflamatórios também são 
rapidamente neutralizados quando são 
liberados. 
➢ Resposta rápida e de curta duração: 
é um processo que dura pouco em 
que a resposta é imediata e dura 
entre 15-30min. 
 
• Lesão direta da célula endotelial: etiologia 
mais agressiva a qual pode ter uma 
intensidade mais fraca ou intensa. A célula 
endotelial morre o que aumenta a 
permeabilidade do vaso e a maior é a 
chance de formação de edema. 
➢ Exemplos: toxinas, queimaduras – 
ocorre lesão no endotélio das vênulas, 
capilares e arteríolas 
➢ Lesão intensa: lesão direta ao endotélio 
tem rápida e longa duração, resposta 
imediata prolongada (queimadura fogo – 
queima os vasos diretamente). 
➢ Lesão fraca: resposta tardia prolongada 
(queimadura de sol) 
• Lesão endotelial dependente de 
leucócitos: é uma lesão secundária a 
liberação de mediadores químicos 
(quimiotáticos) que irão atrair células 
inflamatórias. Resposta tardia com duração 
prolongada, uma vez que enquanto o 
endotélio vascular não se regenerar vai 
continuar tendo a maior permeabilidade. 
• Neovasos (vasos permeáveis): formados 
na fase de reparo dos tecidos, eles não 
têm as junções ainda pois ainda estão em 
formação. 
• Aumento da transcitose endotelial: o 
trânsito de vesículas pelo citoplasma da 
célula endotelial, geralmente ocorre na 
fase de reparos do tecidos. As vesículas 
são tantas que acabam se fundindo e 
formando canais/perfurações no 
citoplasma da célula que permite o 
extravasamento de liquido e proteínas 
para o meio extravascular. 
 
↪Características de diferentes tipos de 
efusões: efusões são líquidos cavitários, 
podendo ser transudato ou exsudato. 
 
↪Características macroscópicas e 
microscópicas do processo inflamatório 
 Aumento do fluxo sanguíneo: áreas 
avermelhadas na macroscopia e congestão 
na microscopia. 
 
 Tumor (edema): extravasamento de 
liquido. Aspecto gelatinoso, brilhante na 
macroscopia. 
 
 Pneumonia supurativa: congestão, 
supuração (pus – neutrófilos) 
 
 
Fase celular da resposta inflamatória aguda 
Função: enviar leucócitos ao exsudato no 
sítio de lesão, de modo que essas células 
possam internalizar agentes ou substâncias 
através da fagocitose e, se necessário, 
matá-los e/ou degradá-los. 
Cascata de adesão leucocitária: a 
movimentação de leucócitos do lúmen dos 
capilares e das vênulas pós-capilares ao 
tecido conjuntivo intersticial ocorre através 
de um processo denominado cascata de 
adesão leucocitária. Quimiocinas, citocinas e 
outros mediadores inflamatórios influenciam 
esse processo, modulando a expressão e/ou 
a avidez de moléculas de adesão de 
superfície nas células endoteliais e nos 
leucócitos. A sequência de eventos dessa 
cascata é bem caracterizada, incluindo 
marginalização, rolamento, ativação e adesão 
estável e transmigração dos leucócitos em 
direção a um estímulo quimiotático. 
↪Processo de migração celular: são os 
processos que a célula realiza para sair do 
vaso e se dirigir para a região inflamada. 
1. Marginalização: com a vasodilatação e a 
redução da pressão hidrostática e da 
velocidade do fluxo sanguíneo, os 
leucócitos saem da região central do 
lúmen vascular e se movem até a 
periferia, nas proximidades da superfícieda célula endotelial. 
2. Rolamento: durante o rolamento 
leucócitos se ligam, temporariamente, ao 
endotélio e, então, são liberados, o que 
os aproxima da superfície da célula 
endotelial e reduz sua velocidade de 
trânsito. Esse processo é mediado por 
selectinas, incluindo a L-selectina 
expressa por neutrófilos e a Pselectina, 
um carboidrato armazenado nos corpos 
Weibel-Palade das células endoteliais e 
os grânulos α das plaquetas, assim 
como a E-selectina expressa por células 
endoteliais. As moléculas de P-selectina 
expressas nas superfícies das células 
endoteliais se ligam à glicoproteína 
ligante de P-selectina 1 presente em 
neutrófilos, eosinófilos, monócitos e 
linfócitos. A E-selectina também medeia 
a adesão entre leucócitos e células 
endoteliais e é expressa nas superfícies 
destas últimas, e se liga a receptores de 
glicoproteína presentes nos leucócitos. 
As adesões mediadas por selectina são 
formadas na borda principal do leucócito 
em rolamento e se desfazem na 
porção oposta. Até mesmo distúrbios 
discretos, como a manipulação cirúrgica, 
o calor, a isquemia temporária e os 
produtos de mastócitos, induzem o 
rolamento de neutrófilos pela superfície 
das células endoteliais. Ao reduzir o 
tempo de trânsito dos leucócitos pelos 
capilares e vênulas pós-capilares, 
juntamente com a contínua proximidade 
dessas células ao endotélio e à 
constante liberação de quimiocinas e 
citocinas próinflamatórias, forma-se um 
microambiente adequado à progressão 
ao estágio de “adesão estável” 
3. Adesão estável: para que a adesão seja 
estável, os neutrófilos e as células 
endoteliais devem ser ativados por 
diversas citocinas, fatores do sistema 
complemento (C5a), PAF, fator de 
crescimento derivado de plaquetas 
(PDGF), quimiocinas e outros 
mediadores inflamatórios. Após a 
ativação dos neutrófilos, as moléculas de 
L-selectina são proteolicamente clivadas 
da superfície celular por ADAM17, e um 
novo conjunto de proteínas de 
membrana (integrinas) passa a ser 
expresso, depois da rápida exocitose 
das vesículas citoplasmáticas. A firme 
adesão entre neutrófilos e células 
endoteliais é mediada pela ligação de 
moléculas de β2-integrinas, que são 
expressas em neutrófilos estimulados 
em conformação ativa, à molécula de 
adesão intercelular 1 (ICAM-1) e outras 
ICAM encontradas em células endoteliais. 
A interação entre P e E-selectina 
também participa desse processo de 
firme adesão. Após a obtenção da 
adesão estável, os neutrófilos passam 
entre as junções da célula endotelial, por 
meio da migração transcelular. 
4. Migração transcelular: os leucócitos 
firmemente aderidos migram 
(transmigram) através da camada 
endotelial, passando entre as células. 
Diversas moléculas de adesão 
leucocitárias participam desse processo. 
A atividade e a expressão das moléculas 
de adesão são ligeiramente diferentes 
em tecidos e tipos celulares distintos. Os 
neutrófilos e outros leucócitos 
transmigram entre as células endoteliais 
nas junções intercelulares. A molécula 
de adesão plaqueta-célula endotelial 1 
(PECAM-1), presente nas membranas 
das células endoteliais, e as moléculas de 
adesão juncionais (JAM) A, B e C 
medeiam as atividades e o processo de 
adesão. A β2-integrina ligante de ICAM-1 
e o ligante de E-selectina também 
participam desse processo. Os 
pseudópodes de neutrófilos e outros 
leucócitos se estendem entre as células 
endoteliais até atingirem e se ligarem à 
membrana basal (composta por laminina 
e colágenos) e às proteínas da matriz 
extracelular (ECM) subjacente 
(proteoglicanas, fibronectina e 
vitronectina). Essa interação é mediada, 
pelo menos em parte, pelas β1-
integrinas. Os neutrófilos que atravessam 
a parede vascular se acumulam no 
tecido conjuntivo perivascular, no 
exsudato inflamatório. Uma vez no 
estroma perivascular, os neutrófilos 
migram pela via estabelecida pelo 
gradiente quimiotático e pelos 
mediadores inflamatórios. 
Fagocitose: faz parte da imunidade inata 
(primeira linha de defesa contra patógenos e 
substancias estranhas). 
↪Divisão em 3 etapas inter-relacionadas: 
1. Reconhecimento e adesão: 
• Depende de receptores de 
reconhecimento de padrões. Ex: 
receptor de manose liga-se a 
carboidratos bacterianos; lectinas que se 
ligam a glicanas fúngicas. 
• Opsoninas: atuam facilitando a fagocitose. 
As opsoninas são proteínas do 
hospedeiro que revestem os micróbios 
e os tornam alvos para a fagocitose. 
Principais opsoninas: C3b (que é gerado 
por ativação do complemento) e Ig-G 
(subtipos 1 e 2). 
2. Ingestão: as partículas opsonizadas se 
ligam aos receptores correspondentes na 
superfície do fagocito, ocorrendo o 
processo de englobamento por extensões 
do citoplasma (pseudópodes) formando o 
fagossomo. 
3. Destruição e degradação do material 
ingerido: através da produção de 
substancias microbicidas dentro dos 
lisossomas e a fusão dos lisossomas com 
os fagossomas, ocorre reações que levam 
a morte ou a destruição de partículas. 
↪Mecanismos microbicidas: liberados pelo 
fagocito para eliminar o agente. 
 ↳Mecanismos independentes de oxigênio: 
enzimas lisossômicas, como as hidrolases 
acidas encontradas nos grânulos azurófilos 
degradam a bactéria dentro do 
fagolisossomo. 
 
 ↳Mecanismos dependentes de oxigênio 
(com e sem mieloperoxidase): espécies 
reativas do oxigênio (ERRO) e as espécies 
reativas do nitrogênio, particularmente o 
oxido nítrico (sintetizado a partir da L-
arginina, do oxigênio molecular, da NADPH, 
pela enzima oxido nítrico sintetase). 
➢ Quando o leucócito é ativado leva a um 
surto oxidativo → consumo de oxigênio 
e oxidação de glicose da produção de 
ERO → conversão do oxigênio em ions 
peroxido → convertido em peroxido de 
hidrogênio → na presença de metais 
como o Fe2+ → convertido em radical 
hidroxila altamente reativo (lesão de 
membranas e DNA) 
↪Sistema independente de Mieloperoxidase: 
os radicais livres são produzidos sem a 
mieloperoxidade. Radicais livres formados 
durante o metabolismo oxidativo. São 
altamente reativos. Ex: superóxido, oxigênio 
molecular, radical hidroxila. 
↪Sistema dependente de mieloperoxidase: 
peroxido de hidrogênio (insuficiente para 
destruir a maioria das bactérias). 
 
 
 
 
 
 
 
.