INFLAMAÇÃO E REPARO

Prévia do material em texto

Letícia Andréa 105 – 3O 
 
 
Infamação: a resposta protetora que envolve células do hospedeiro, vasos sanguíneos, proteínas 
e outros mediadores e destinada a eliminar a causa inicial da lesão celular, bem como as células 
e tecidos necróticos que resultam da lesão original e iniciar o processo de reparo. 
 Inflamare = pegar fogo 
 Flogose = Phlogos = pegar fogo 
 A inflamação dilui, destrói e neutraliza 
agentes nocivos 
 Sem infecção, as infecções iriam 
prosseguir sem controle 
 A inflamação faz parte das respostas do 
sistema imune 
 A reação inflamatória e o processo 
subsequente de reparo podem, 
contudo, causar danos consideráveis 
 A lesão pode coexistir com a inflamação 
normal e benéfica, podendo se tornar 
característica importante se a reação 
for muito forte, prolongada ou 
inapropriada 
 A inflamação traz moléculas e células de 
defesa para a região de infecção ou 
lesão tecidual 
 Células vasculares e proteínas da MEC 
estão envolvidas nesse processo 
 A inflamação pode ser aguda ou crônica 
Aguda: início rápido e de curta duração, com exsudação de líquido e proteínas plasmáticas, e 
com acúmulo principalmente de neutrófilos 
Crônica: insidiosa (são mostra sintoma após evolução) e de longa duração, com influxo de 
linfócitos e macrófagos com proliferação vascular associada e fibrose 
 A inflamação é induzida por mediadores 
químicos produzidos pelas células do 
hospedeiro em resposta a um estímulo 
nocivo 
 Quando há a invasão estranha, esta é 
percebida por células residentes, como 
macrófagos, células dendríticas e 
mastócitos 
 Ocorre secreção de moléculas – 
citocinas – para regular respostas 
inflamatórias 
 Há também proteínas plasmáticas que 
reagem com os patógenos 
 Mediadores agem nos pequenos vasos 
promovendo a saída do plasma e 
recrutamento de linfócitos circulantes 
 Os leucócitos recrutados são ativados e 
tentam remover o agente lesivo, por 
fagocitose 
 Um efeito colateral lamentável da 
ativação dos leucócitos pode ser a lesão 
a tecidos normais do hospedeiro 
 A inflamação é normalmente 
controlada e autolimitada 
 As células e mediadores são ativados 
em resposta à lesão e são degradados 
ou inativos com o agente eliminado 
 São ativados agentes anti-inflamatórios 
 Se o agente nocivo não for rapidamente 
eliminado, o resultado pode ser a 
inflamação crônico – patológico
 
SINAIS CARDEAIS 
 
Calor: aumento do fluxo sanguíneo e metabolismo elevado 
Rubor: extravasamento do fluido e vasodilatação 
Letícia Andréa 105 – 3O 
Tumor: vasodilatação, extravasamento de fluido e influxocelular 
Dor: liberação de mediadores químicos, extravasamento do fluxo e influxo celular 
Perda da função 
 
CAUSAS 
Agentes Físicos 
 Traumas  Variações de 
temperatura 
 Radiação 
 
Agentes Químicos 
 Ácidos e álcalis fortes  Gases venenosos  Toxinas bacterianas 
 
Agentes Biológicos 
 Bactérias  Fungos  Vírus 
 
INFLAMAÇÃO AGUDA 
 Resposta rápida 
 Leva leucócitos e proteínas plasmáticas 
para o local da lesão 
 Os leucócitos removem os invasores e 
iniciam o processo de digerir e se livrar 
dos tecidos necróticos 
 Causa alterações vasculares e eventos 
celulares 
Alteração Vascular: alterações do calibre vascular que resultam em 
aumento do fluxo sanguíneo (vasodilatação) e alterações nas paredes 
vasculares que permitem que as proteínas plasmáticas deixem a 
circulação (aumento da permeabilidade vascular). Além disso, as 
células endoteliais são ativadas, resultando no aumento de adesão 
dos leucócitos e sua migração através das paredes dos vasos. 
Evento Celular: emigração dos leucócitos da microcirculação e seu 
acúmulo no foco da lesão (recrutamento e ativação celular), 
tornando-os aptos para eliminar o agente agressor. Os principais 
leucócitos na inflamação aguda são os neutrófilos (leucócitos 
polimorfonucleares). 
 
Estímulos 
 A infecção: por bactérias, fungos e vírus, 
a mais comum 
 Traumas: por agentes físicos e químicos 
que lesam as células do hospedeiro e 
induzem a reação 
 Necrose tecidual: isquemia e lesão 
química ou física 
 Corpos estranhos: farpas, poeira, 
suturas e depósitos de cristais 
 Reações imunológicas: reações de 
hipersensibilidade, contra substâncias 
ambientais ou contra os próprios 
tecidos. 
 
Letícia Andréa 105 – 3O 
Reconhecimento 
 Os fagócitos, células dendríticas e 
muitas outras células, como células 
epiteliais, expressam receptores 
designados a sentir a presença de 
patógenos infecciosos e substâncias 
liberadas das células mortas 
 Esses receptores são os “receptores-
padrão de reconhecimento” 
 Reconhecem padrões moleculares 
comuns em células mortas e 
microrganismos 
 Os mais importantes são os receptores 
do tipo Troll (TLRs) e o inflamossomo 
TLRs: existem 10 tipos diferentes, está na membrana plasmática dos endossomos e detecta 
microrganismos intra e extracelular. O reconhecimento por esses receptores ativa fatores de 
transcrição que estimulam a produção de uma série de proteínas de membrana e secretadas. 
Inflamossomo: complexo citoplasmático multiproteico que reconhece produtos das células 
mortas, como ácido úrico e ATP extracelular, bem como cristais e alguns produtos microbianos. 
Ativa enzima caspase que cliva precursoras da citocina inflamatória interleucina 1b(IL-1b) em 
sua forma biologicamente ativa. O IL-1 recruta leucócitos que fagocitam e destroem células 
mortas. 
 
Alterações Vasculares 
O que é: Aumento do fluxo sanguíneo resultante da vasodilatação e o aumento da 
permeabilidade vascular, ambos destinados a trazer células sanguíneas e proteínas para os sítios 
de infecção ou lesão. 
** alteração no fluxo e calibre vascular ** 
 Inicia após lesão ou infecção, desenvolve-se em velocidade variável 
 Ocorre por segundos a vasoconstrição transitória 
 Depois a vasodilatação das arteríolas, 
resultando em aumento do fluxo 
sanguíneo e abertura dos leitos capilares 
–eritema e calor 
 Há extravasamento do líquido rico em 
proteínas para dentro dos tecidos 
extravasculares – concentração de 
hemácias, aumento da viscosidade de 
menor velocidade de circulação 
 Estase: a presença de numerosos 
pequenos vasos dilatados, repleto de 
hemácias, microscopicamente 
 Marginação: acúmulo de leucócitos 
(neutrófilos) na superfície endotelial 
vascular 
 
** aumento da permeabilidade vascular ** 
 Saída de líquido rico em proteínas e 
células sanguíneas para os tecidos 
extravasculares 
 Aumento da pressão osmótica do 
líquido intersticial – maior efluxo de 
sangue para tecidos 
 Há o acúmulo de líquido rico em 
proteínas, denominado de exsudato 
 Transudato é o acúmulo de liquido 
intersticial,causado pelo aumento da 
pressão osmótica, com redução do 
retorno venoso 
 O acúmulo de líquido nos espaços 
extravasculares é chamado de edema 
Letícia Andréa 105 – 3O 
 O líquido pode ser transudato ou 
exsudato – exsudato é típico da 
inflamação e transudato se acumula em 
várias condições não inflamatórias 
 Contração da célula endotelial, 
formando lacunas intercelulares nas 
vênulas pós-capilares – ocorre após 
liberação de histamina, bradicinina, 
leucotrienos que causa alteração mais 
lenta, alteração mais lenta pelo TNF e 
IL-1 
 A lesão endotelial resultando em 
extravasamento vascular, causando 
necrose e desprendimento da célula 
endotelial – pode ocorrer por horas 
 Aumento da transcitose de proteínas 
através de canais formados pela fusão 
de vesículas intracelulares aumenta a 
permeabilidade das vênulas através do 
fator de crescimento endotelial vascular 
(VEGF) 
 Extravasamento de novos vasos 
sanguíneos, que envolve angiogênese, 
que os vasos permanecem permeáveis 
até que as células endoteliais em 
proliferação se diferenciem 
suficientemente para formar junções 
intercelulares Os mecanismos podem agir 
separadamente ou juntos 
 
** vasos linfáticos ** 
 Aumenta seu fluxo e drena o fluido do 
edema, dos leucócitos e restos celulares 
do espaço extravascular 
 Podem transportar agentes lesivos 
 Pode ocorrer a inflamação secundária 
dos vasos (linfangite) ou de linfonodos 
(linfadenite) 
 Linfonodos inflamados estão com 
folículos linfoides hiperplásicos e 
aumento de linfócitos e cel. fagocíticas 
que revestem seios dos linfonodos – 
linfadenite reativa ou inflamatória 
 
Eventos Celulares 
 Transporta o leucócito ao local da lesão e o ativa 
 Os leucócitos ingerem agentes ofensivos, destroem bactérias e outros micróbios, e eliminam 
os tecidos necróticos e substâncias estranhas 
 Podem induzir lesão tecidual e prolongar a inflamação 
 Os mecanismos de defesa do hospedeiro incluem vigilância e equilíbrio que assegurem que 
os leucócitos sejam recrutados e ativados apenas quando necessário 
 O recrutamento ocorre através de: marginação e rolagem, aderência firme ao endotélio, 
transmigração entre as células endoteliais e migração para os tecidos intersticiais 
 A rolagem, a aderência e a transmigração são mediadas pela interação das moléculas de 
adesão nas superfícies dos leucócitos e do 
endotélio 
 Os mediadores químicos afetam esses 
processos, modulando a expressão ou a 
avidez das moléculas de adesão e 
estimulando a movimentação direcional 
dos leucócitos 
** marginalização e rolamento ** 
 As células circulantes são deslizadas 
pelo fluxo laminar contra a parede do vaso 
 Os leucócitos são empurrados para a 
margem e possibilita uma melhor interação com as células endoteliais, principalmente 
quando ocorre a estase 
 Acumulo de leucócitos na periferia do vaso é a marginalização 
 Se as células endoteliais são ativadas por citocinas e outros mediadores produzidos 
localmente, elas expressam moléculas de adesão às quais os leucócitos aderem firmemente 
Letícia Andréa 105 – 3O 
 Os leucócitos destacam-se e rolam na 
superfície endotelial, aderindo 
transitoriamente, em um processo 
chamado de rolamento 
 A adesão rápida e transitória ocorre 
através de selectinas 
** adesão ** 
 Mediada pelas integrinas expressas nas 
superfícies celulares dos leucócitos e 
que interagem com seus ligantes nas 
células endoteliais 
 As quimiocinas são quimioatraentes 
secretados por várias células nos locais 
de inflamação e estão expressas na 
superfície do endotélio 
 Os leucócitos aderentes encontram as 
quimiocinas, há ativação e suas 
integrinas sofrem mudanças 
conformacionais, agrupam-se e 
convertem-se a um estado de alta 
afinidade 
 Citocinas como TNF e IL-1 ativam as 
células endoteliais para aumentar sua 
expressão de ligantes para integrinas 
 Por exemplo: o ligante ICAM-1 liga-se 
com a integrina LFA-1 e antígeno 
macrófago 1 
** transmigração ** 
 Os leucócitos migram pela parede do 
vaso, espremendo-se entre as células 
ao nível das junções intercelulares – 
diapedese 
 A diapedese ocorre principalmente nas 
vênulas da circulação sistêmica 
 A migração dos leucócitos é orientada 
pelas quimiocinas, produzidas nos 
tecidos extravasculares 
 PECAM-1 medeialigações importantes 
para a passagem dessas células pelo 
endotélio 
 Após passar pelo endotélio, os 
leucócitos secretam colagenases que 
degradam focalmente a membrana 
basal dos vasos para os atravessar 
** quimiotaxia ** 
 Migração em direção ao local da lesão 
ou infecção, ao longo de um gradiente 
químico 
 Substâncias exógenas e endógenas 
medeiam esse processo 
 Produtos bacterianos, particularmente 
os peptídeos com terminal N-formil-
metionil 
 Citocinas, especialmente as 
pertencentes à família das quimiocinas 
 Componentes do sistema 
complemento, em particular o C5 
 Produtos da via da lipoxigenase do 
metabolismo do ácido araquidônico 
(AA), particularmente o leucotrieno B4 
(LTB4) 
 A entrada dos leucócitos resulta da 
combinação de vários mediadores 
 As moléculas quimiotáticas se ligam a 
receptores específicos na superfície 
celular que gera a contração do 
citoesqueleto, gerando sua 
movimentação 
 Os leucócitos projetam pseudópodes 
que ancoram na MEC e puxa a célula 
pela projeção 
 A direção desse movimento é 
especificada pela alta densidade de 
receptores de quimiocina na margem 
dianteira da célula 
 O tipo de leucócito emigrante varia com 
o tempo da resposta inflamatória e com 
o tipo de estímulo 
 Os neutrófilos estão em maior 
quantidade no sangue e respondem 
mais rápido ao estímulo, mas são de 
vida mais curta, já os monócitos 
sobrevivem mais tempo 
** fagocitose ** 
 Os leucócitos expressam em suas 
superfícies diferentes classes de 
receptores que percebem a presença 
de micróbios, células mortas e 
substâncias estranhas 
 O engajamento dos receptores induz 
respostas nos leucócitos que atuam sua 
função defesa que é ativação 
leucocitária 
 Consiste em três etapas: 
reconhecimento e fixação da partícula 
ao linfócito fagocítico, engolfamento e 
destruição e degradação do material 
ingerido 
Letícia Andréa 105 – 3O 
 Há a ligação e ingestão dos patógenos 
através das opsoninas que revestem os 
micróbios e os tornam alvos para a 
fagocitose 
 As principais opsoninas são os 
anticorpos da classe imunoglobulina G 
(IgG) que se ligam às superfícies do 
antígeno microbiano 
 Há também colectinas que são os 
produtos de degradação do C3 e as 
lectinas, ligam-se a açúcares na parede 
celular dos microrganismos 
 Leucócitos expressam receptores para 
opsoninas que facilitam a rápida 
fagocitose dos micróbios revestidos – Fc 
para IgG (chamado FcgRI), receptores 
para os fragmentos 1 e 3 do 
complemento (CR1 e CR3) e receptores 
de C1q para as colectinas 
 Isso desencadeia o engolfamento e 
degradação dos microrganismos 
 No engolfamento, pseudópodes se 
estendem em torno do objeto, 
formando um vacúolo fagocítico 
 A membrana do vacúolo se funde com a 
membrana de um grânulo lisossômico e 
libera conteúdo do grânulo dentro do 
fagolisossoma 
** destruição intracelular ** 
 Ocorre destruição e a degradação das 
partículas ingeridas 
 Produção de substâncias microbicidas 
dentro dos lisossomas e fusão dos 
lisossomas e fagossomas, expondo 
seletivamente as partículas aos 
mecanismos destruidores 
 Os microbicidas mais importantes são 
as espécies reativas do oxigênio (ERO) e 
as enzimas lisossômicas 
 Vários outros componentes dos 
grânulos dos leucócitos são capazes de 
destruir patógenos infecciosos – 
lisozima, proteína básica principal e a 
defensina 
** liberam de substâncias ** 
 Os leucócitos secretam componentes 
granulares – elastase e peptídeos 
antimicrobicidas 
 Os conteúdos dos grânulos lisossômicos 
são secretados pelos leucócitos para o 
meio extracelular por vários 
mecanismos 
 O vacúolo fagocítico pode 
permanecertransitoriamente aberto 
para fora antes do fechamento 
completo do fagolisossoma 
 Quando há o encontro de materiais 
difíceis de ingestão, existe a liberação 
de enzimas lisossômicas no espaço 
extracelular 
 Amembrana do fagolisossoma pode 
serlesada se substâncias 
potencialmente nocivas, como 
partículas de sílica, forem fagocitadas 
** produção de mediadores ** 
 Armadilhas extracelulares dos 
neutrófilos (NETs) 
 Redes fibrilares extracelulares, 
produzidas pelos neutrófilos em 
resposta a patógenos infecciosos e 
mediadores inflamatórios 
 As NETs contêm uma trama de 
cromatina nuclear preenchida com 
proteínas granulares, como peptídeos 
antimicrobicidas e enzimas 
 Alta concentração de substâncias 
antimicrobicidas nos locais da infecção 
e impedem a disseminação dos 
micróbios prendendo-os nas fibrilas 
 Tem sido postulado que a cromatina 
nuclear nas NETs, que inclui histonas e 
DNA associado, sejam uma fonte de 
antígenos nuclearesnas doenças 
sistêmicas autoimunes 
 
Letícia Andréa 105 – 3O 
Resultados da Inflamação Aguda 
 Regeneração e reparo – quando a lesão é 
limitada ou breve, onde há pouca ou nenhuma 
destruição tecidual e quando o tecido é capaz 
de se regenerar, o resultado normal é a 
restauração a uma normalidade estrutural e 
funcional 
 Inflamação crônica – pode suceder a 
inflamação aguda se o agente nocivo não é 
removido 
 Cicatrização – reparo que ocorre após 
destruição tecidual substancial (como na 
formação de abscesso) ou quando a inflamação 
atinge tecidos que não se regeneram e são 
substituídos por tecido conjuntivo 
Padrões Morfológicos 
 A importância de reconhecer esses padrões morfológicos é que eles estão sempre 
associados com diferentes estímulos iniciadores e situações clínicas 
Inflamação serosa: extravasamento de fluido aquoso, pobre em proteína que se origina do soro 
sanguíneo ou das secreções de células mesoteliais das cavidades peritoneal, pleural e 
pericárdica – bolha cutânea resultante de uma queimadura ou infecção viral 
Inflamação fibrinosa: lesões mais graves, maior permeabilidade vascular que permite a 
moléculas grandes atravessem a barreira endotelial, um exsudato fibrinoso é característico de 
inflamação no revestimento de cavidades corporais 
Inflamação supurativa: presença de grande quantidade de exsudato purulento, os abscessos 
são coleções localizadas de pus que podem ser causadas por organismos piogênicos contidos 
dentro de um tecido ou por infecções secundárias de focos necróticos 
Úlcera: defeito local ou escavação da superfície de um órgão ou tecido que é produzida por 
necrose das células e desprendimento (esfacelamento) do tecido inflamatório necrótico. 
Encontra-se na necrose inflamatória de mucosas e tecido necrótico e inflamação subcutânea. 
 
INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
 Inflamação de duração prolongada 
(semanas a meses ou anos) na qual 
inflamação ativa, destruição tecidual e 
reparação por fibrose ocorrem 
simultaneamente 
 Caracteriza-se por um conjunto de 
alterações 
 Infiltração de células mononucleares, 
incluindo macrófagos, linfócitos e 
plasmócitos 
 Destruição tecidual, francamente 
induzida pelos produtos das células 
inflamatórias 
 Reparo, envolvendo proliferação de 
novos vasos (angiogênese) e fibrose 
 Origina-se em infecções persistentes, 
doenças inflamatórias imunomediadas 
e exposição prolongada a agentes 
potencialmente tóxicos 
 Pode ser importante na patogenia de 
doenças que não são 
convencionalmente classificadas como 
distúrbios inflamatórios – distúrbios e 
algumas formas de câncer 
 Podem ser suscitadas pelo 
reconhecimento do estímulo inicial 
pelos inflamossomas 
 
Letícia Andréa 105 – 3O 
Células Envolvidas 
Macrófago: são dominantes na inflamação 
crônica, estão difusamente dispersos em 
muitos tecidos conjuntivos e são 
encontrados também em órgãos como o 
fígado, baço e infonodos, SNC e pulmões. 
Em conjunto, essas células constituem o 
sistema de fagócitos mononucleares e são 
ativados por diversos estímulos para 
realizarem uma gama de funções. 
Linfócito: mobilizados sob a manifestação 
de qualquer estímulo imune específico e 
são os principais orientadores da 
inflamação em muitas doenças autoimunes 
e inflamatórias crônicas. A ativação de 
linfócitos B e T é parte da resposta imune 
adaptativa em infecções e doenças 
imunológicas. 
Eosinófilo: são encontrados 
caracteristicamente nos locais inflamatórios 
em torno de infecções parasitárias ou como 
parte de reações imunes mediadas por IgE, 
tipicamente associadas com as alergias. 
Mastócito: são células sentinelas 
amplamente distribuídas nos tecidos 
conjuntivos por todo o corpo, que podem 
participar das respostas inflamatórias 
agudas e crônicas. Indivíduos propensos a 
alergias, estão armados com o anticorpo 
IgE, sendo induzidos a liberar histamina e 
metabólitos do AA que suscitam as 
alterações vasculares iniciais da inflamação 
aguda. 
Obs: embora a presença de neutrófilos seja a marca clássica da inflamação aguda, muitas 
formas de inflamação crônica podem continuar a mostrar extensos infiltrados neutrofílicos. 
 
Infecções Granulomatosas 
 É um padrão distintivo de inflamação crônica, caracterizada por agregados de macrófagos 
ativados com linfócitos esparsos 
 Os granulomas são encontrados em certos estados patológicos específicos 
 Forma-se de três formas: 
 Respostas persistentes de células T a certos microrganismos, nos quais as citocinas 
derivadas de célula T são responsáveis pela ativação 
crônica do macrófago 
 Doenças inflamatórias imunomediadas 
 Doença de etiologia desconhecida chamada 
sarcoidose, e podem se desenvolver em resposta a 
corpos estranhos relativamente inertes 
 A formação de um granuloma “encerra” o 
agente ofensor e, portanto, é um mecanismo útil de 
defesa 
 Entretanto, a formação do granuloma nem 
sempre leva à eliminação do agente causal 
 
MEDIADORES QUÍMICOS 
 Os mediadores podem ser produzidos 
pelas células no local da inflamação ou 
circular no plasma, como precursores 
inativos que são ativados no local da 
inflamação 
 A maioria dos mediadores induz seus 
efeitos através da ligação a receptores 
específicos nas células-alvo 
 As ações da maioria dos mediadores são 
estreitamente reguladas e de curta 
duração 
 
Letícia Andréa 105 – 3O 
Mediador Fontes(s) Principais Ações 
Derivados de Células 
 
Histamina 
Mastócitos, basófilos, plaquetas Vasodilatação, aumento da 
permeabilidade vascular, ativação 
endotelia 
Serotonina Plaquetas Vasoconstrição 
Prostaglandinas Mastócitos, leucócitos Vasodilatação, dor, febre 
 
Leucotrienos 
 
Mastócitos, leucócitos 
Aumento da permeabilidade 
vascular, quimiotaxia, adesão e 
ativação de leucócitos 
 
 
Fator ativador plaquetário 
 
 
Leucócitos, mastócitos 
Vasodilatação, aumento da 
permeabilidade vascular, aderência 
de leucócitos, quimiotaxia, 
desgranulação, explosão oxidativa 
Espécies reativas do oxigênio Leucócitos Destruição de micróbios, lesão 
tecidual 
Óxido Nítrico Endotélio, macrófagos Relaxamento do músculo liso 
vascular, morte de micróbios 
 
Citocinas ( TNF, IL-1, IL-6) 
Macrófagos, células endoteliais, 
mastócitos 
Local: Ativação endotelial 
(expressão de moléculas de 
adesão) Sistêmica: febre, 
anormalidades metabólicas, 
hipotensão (choque) 
Quimiocinas Leucócitos, macrófagos ativados Quimiotasxia, ativação de leucócito 
Derivados de proteínas Plasmáticas 
 
Complemento 
 
Plasma (produzido no fígado 
 
Ativação e quimiotaxia de 
leucócito, opsonização (MAC), 
vasodilatação (estimulação de 
mastócito) 
 
Cininas 
 
Plasma (produzido no fígado 
Aumento da permeabilidade 
vascular, contração do músculo 
liso, vasodilatação, dor 
Proteases ativadas durante a 
coagulação 
Plasma (produzido no fígado Ativação endotelial, recrutamento 
de leucócitos 
 
 
 
 
 
 
 
 
FIM DE INFLAMAÇÃO... 
INÍCIO DE REPARO! 
 
 
Letícia Andréa 105 – 3O 
 
Reparo: refere-se à restauração da arquitetura e função do tecido após a lesão. 
 É uma habilidade crítica para a 
sobrevivência do organismo 
 A resposta inflamatória não serve 
apenas para eliminar patógenos, mas 
para iniciar o processo de reparo 
 Pode ser chamado também de cura 
 Pode ocorrer por regeneração ou por 
formação de cicatriz 
 
REGENERAÇÃO 
 Envolve proliferação celular 
 Células restantes do tecido lesado, 
células endoteliais, novos vasos e 
fibroblastos 
 A proliferação desses tipos celulares é 
guiada por proteínas chamadas fatores 
de crescimento 
 O tamanho normal das populações 
celulares é determinado por um 
equilíbrio entre proliferação celular, 
morte celular por apoptose e 
diferenciação de novas células a partir 
de células-tronco 
 A sequência de eventos que controlam 
esses processos é conhecidacomo ciclo 
celular 
 A habilidade das células de se dividirem 
em resposta a esses fatores constituem 
determinantes importantes na 
adequação do processo de reparo 
 Ocorre pela replicação de DNA e mitose 
 
Tipos de Tecidos 
Lábeis: está sempre em renovação pela maturação de células-tronco – células hematopoiéticas 
e epitélios 
Estáveis: possuem baixa replicação, mas são capazes de proliferar em resposta de lesão ou 
perda de massa tecidual – fígado, rim e pâncreas 
Permanentes: células altamente diferenciadas e que não tem proliferação pós-natal – 
neurônios, células musculares 
 
Célula-Tronco 
 Encontram-se em tecidos que apresentam grande divisão e 
substituição celular 
 São caracterizadas por duas propriedades importantes: 
capacidade de autorrenovação e replicação assimétrica 
 Há dois tipos: as embrionárias (mais indiferenciadas) e 
adultas (teciduais) 
 As células-tronco adultas estão envolvidas na homeostasia do 
tecido 
 
Fatores de Crescimento 
 Proteínas que estimulam a 
sobrevivência e proliferação de várias 
células 
 Promovem migração, diferenciação e 
outras respostas celulares 
 Causam crescimento através de 
receptores específicos 
 Influenciam a expressão de genes cujos 
produtos possuem várias funções 
Letícia Andréa 105 – 3O 
 Causam entrada no ciclo celular, 
atenuam bloqueios na progressão do 
ciclo celular, impedem a apoptose e 
aumentam a síntese de proteínas 
celulares para a mitose 
 Sua principal função é estimular a 
função dos genes de controle do 
crescimento, muitos dos quais são 
chamados de proto-oncogenes 
 Muitos são produzidos por macrófagos 
e linfócitos que são recrutados no local 
da lesão ou são ativados no local como 
parte do processo inflamatório 
 Também podem ser produzidos por 
células do parênquima ou por células do 
estroma em resposta a lesão 
 A sinalização pode ocorrer na mesma 
célula que produz o fator (sinalização 
autócrina), entre células adjacentes 
(sinalização parácrina) ou a grandes 
distâncias (sinalização endócrina) 
 As proteínas receptoras geralmente 
estão localizadas na superfície celular, 
mas podem ser intracelulares 
 Três tipos receptores de membrana 
plasmática: tirosinase-cinase (induz a 
dimerização e subsequente fosforilação 
das subunidades do receptor), 
acoplado a proteína G (provoca 
ativação de proteínas) e atividade 
enzimática intrínseca (induz uma 
alteração da estrutura intracelular) 
 
Matriz Celular 
 Interações que auxiliam o reparo 
 A MEC está em constante 
remodelagem, sua síntese e 
degradação acompanham a 
morfogênese e cura de feridas 
 Ocorre como matriz intersticial e 
membrana basal 
 Serve como: suporte mecânico, 
controle de proliferação (receptores e 
integrinas), arcabouço para renovação 
tecidual e estabelecimento de 
microambientes teciduais (limite e 
filtração no rim) 
 Matriz intersticial: presente entre as 
células do tecido conjuntivo e 
estruturas de suporte – colágenos 
fibrilares e não fibrilares, fibronectina, 
elastina, proteoglicanos e hialuronatos 
 Matriz basal: arranjo organizado ao 
redor de células epiteliais, situa-se 
abaixo dos epitélios e é sintetizada pelo 
epitélio e as células mesenquimais 
subjacentes – colágeno IV e laminina 
 Componentes: colágeno, elastina, 
proteoglicanos e hialuronidase, 
fibronectina, laminina, integrinas 
 
FORMAÇÃO DA CICATRIZ 
 Ocorre quando o reparo não pode 
ocorrer apenas por regeneração 
 Ocorre reparo por substituição de 
células não regeneradas por tecido 
conjuntivo 
 Forma-se uma cicatriz por combinação 
e regeneração celular e formação da 
cicatriz 
 Processo sequencial de três etapas – 
angiogênese, migração e proliferação 
de fibroblastos e maturação e 
reorganização do tecido fibro 
 O reparo se inicia dentro de 24 horas da 
lesão 
 O nome tecido de granulação deriva da 
sua aparência macroscópica 
 Sua aparência histológica é 
caracterizada pela proliferação de 
fibroblastos e por novos e delicados 
capilares de paredes finas 
 Com o tempo, as cicatrizes se 
remodelam 
 
Angiogênese 
 É o processo de desenvolvimento de 
novos vasos a partir de vasos 
preexistentes, primariamente vênulas 
 Essencial para curar lesões – 
desenvolvimento de circulações 
colaterais em locais de isquemia 
Letícia Andréa 105 – 3O 
 Envolve o brotamento de novos vasos a 
partir de vasos preexistentes 
 Ocorre assim: vasodilatação pelo NO e 
permeabilidade induzida por VEGF → 
separação dos pericitos da superfície 
abluminal → migração de células em 
direção à área da lesão → proliferação 
de células endoteliais → remodelação 
em tubos capilares → recrutamento de 
células periendoteliais → supressão da 
proliferação → migração endotelial e 
deposição de membrana basal 
 Fatores de crescimento: VEGF, FGF, Ang 
1 e Ang 
 
Ativação de Fibroblastos e Deposição de Tecido 
Conjuntivo 
 Ocorre pela migração e proliferação de fibroblastos 
para o local da lesão e deposição de proteínas da 
MEC 
 Fatores de crescimento envolvido: PDGF, FGF-2 e 
TGF-b 
 Os sítios de inflamação são também ricos em 
mastócitos 
 Essas células podem secretar citocinas e fatores de 
crescimento que contribuem para a proliferação e a 
ativação dos fibroblastos 
 Com a progressão da cura, o número de fibroblastos 
e vasos proliferando diminui 
 Os fibroblastos assumem um fenótipo mais 
sintetizador, aumentando a deposição de MEC 
 A síntese do colágeno, em particular, é essencial 
para o desenvolvimento da resistência no local da 
cura da ferida 
 Deve-se diminuir a degradação do colágeno, não só 
sua produção aumentar 
 O tecido de granulação evolui para uma cicatriz 
composta de fibroblastos fusiformes e inativos, 
colágeno denso, fragmentos de fibras elásticas e demais componentes da MEC 
 Fatores evolvidos: fator de crescimento transformador b (TGF-b), fator de crescimento 
derivado de plaquetas (PDGF) e citocinas 
 
Remodelamento do Tecido Conjuntivo 
 O tecido conjuntivo continua sendo 
modificado e remodelado 
 Equilíbrio da síntese e degradação 
proteica da MEC 
 A degradação dos colágenos e de outros 
componentes da matriz é feita por 
metaloproteinases (MMPs) 
 As MMPs incluem 
 As colagenases intersticiais (MMP-1, 2 e 
3) 
 Clivam os colágenos fibrilares as 
gelatinases (MMP-2 e 9) – degradam o 
colágeno amorfo e a fibronectina 
 Estromelisinas (MMP-3, 10 e 11) – 
degradam proteoglicanos, laminina, 
fibronectina e colágenos amorfos 
 Secretado por vários tipos celulares e é 
regulado por fatores de crescimento e 
citocinas 
 São produzidas como precursores 
inativos (zimogênios) que são ativados 
por proteases 
 Podem ser rapidamente inibidas pelos 
inibidores de metaloproteinases 
(TIMPs) 
Letícia Andréa 105 – 3O 
 As MMPs são ativadas para remodelar a MEC depositada e sua atividade é inibida pelos 
TIMPs 
 
FATORES QUE INFLUENCIAM 
 Pode ser alterado por uma série de 
influências que frequentemente 
reduzem a qualidade ou a adequação 
do processo reparador 
 Podem ocorrer em processos 
intrínsecos ou extrínsecos 
 A infecção é clinicamente a causa mais 
importante do retardo da cura – 
aumentando a inflamação e a lesão 
local 
 A nutrição defeituosa – inibe a síntese 
de colágeno e retardar a cicatrização 
 Glicocorticoides podem possuir efeito 
anti-inflamatório – cicatrização 
deficiente 
 Fatores mecânicos – separação ou 
deiscência (abertura espontânea de 
pontos cirúrgicos) da ferida 
 Perfusão deficiente por diabetes ou 
obstrução de drenagem venosa – 
impede a cura 
 Tipo e tamanho da lesão – ocorre só em 
tecidos de células lábeis e estáveis 
 Localização e natureza do tecido 
 Aberrações do crescimento celular 
 
CURA DA FERIDA CUTÂNEA 
 Processo que envolve regeneração do 
epitélio com formação de cicatrizde 
tecido conjuntivo 
 Princípios gerais que se aplicam à cura 
em todos os tecidos 
 Dependendo da natureza e do tamanho 
da ferida, a cura de feridas cutâneas 
pode ocorrer por primeira ou segunda 
intenção 
 
Cura por Primeira Intenção 
 Também chamada de cura por união primária 
 Provoca apenas ruptura local da continuidade da 
membrana plasmática 
 Causa morte de um número limitado de células 
epiteliais e células do tecido conjuntivo 
 Regeneração epitelial é o principal mecanismo do 
reparo 
 Uma pequena cicatriz é formada, com contração 
mínima da ferida 
 O estreito espaço de incisão é preenchido por um coágulo sanguíneo contendo fibrina 
 É invadido por tecido de granulação e coberto por um novo epitélio 
 Um exemplo é o reparo de uma incisão cirúrgica limpa não infectada 
 Ocorre em cinco etapas: 
 Os neutrófilos aparecem na borda da 
incisão, migrando em direção ao 
coágulo de fibrina. As células epiteliais 
das margens começam a migrar pela 
derme até se unir, depositando 
componentes da membrana basal – 24-
48 horas 
 Neutrófilos substituídos por 
macrófagos, invasão de tecido de 
granulação no espaço de incisão, 
colágeno orientado verticalmente e 
espessamento do epitélio – 3ª dia 
 A neovascularização alcança seu ponto 
máximo e o tecido de granulação com 
pontes de incisão. A epiderme recupera 
espessura normal com queratinização 
superficial – 5º dia 
Letícia Andréa 105 – 3O 
 Contínua proliferação de fibroblastos e 
acúmulo de colágeno, diminui o 
infiltrado leucocitário, edema e 
vascularização. Inicia o 
empalidecimento pelo aumento da 
deposição de colágeno na cicatriz e 
regressão dos canais vasculares – 2ª 
semana 
 A cicatriz é um tecido conjuntivo celular 
coberta de epiderme normal, os anexos 
dérmicos foram destruídos na linha de 
incisão e com aumento da força tênsil 
da ferida aumenta – fim do 1º mês 
 
Cura por Segunda Intenção 
 Também conhecida como união secundária 
 Quando a perda de células e tecidos é mais extensas 
 Processo mais complexos e uma combinação de 
regeneração e cicatrização 
 Reação inflamatória mais intensa, formação do tecido 
granuloso, acúmulo de MEC e formação de uma grande 
cicatriz 
 Um coágulo ou crosta maior rica em fibrina e fibronectina 
se forma na superfície da ferida 
 A inflamação é mais intensa porque grandes perdas de 
tecido possuem volume maior de restos necróticos, 
exsudato e fibrina que devem ser removidos 
 Defeitos teciduais maiores requerem maior volume de 
tecido de granulação para preencher os espaços e fornecer 
suporte para a reepitelização 
 Envolve a contração da ferida 
 
Resistência da Ferida 
 As feridas suturadas cuidadosamente têm 
aproximadamente 70% da resistência da pele normal 
 Quando a sutura sai, a resistência da pele é de 10% da pele 
intacta, mas aumenta consideravelmente durante as 
próximas quatro semanas 
 A recuperação da força tênsil ocorre pela síntese de 
colágeno que ultrapassa sua degradação 
 A resistência da ferida alcança cerca de 70-80% do normal 
por volta dos três meses 
 
FIBROSE EM ÓRGÃOS PARENQUIMATOSOS 
 Deposição de colágeno é uma parte 
natural da reparação 
 Fibrose é a deposição excessiva de 
colágeno e outros componentes da 
MEC no tecido 
 A fibrose refere-se mais 
frequentemente à deposição de 
colágeno em doenças crônicas 
 Os mecanismos básicos da fibrose são 
os mesmos daqueles que ocorrem na 
formação de cicatriz durante o reparo 
tecidual 
 Ocorre após um estímulo nocivo 
persistente, enquanto o reparo ocorre 
após o estímulo de curta duração 
 Segue uma sequência ordenada de 
etapas 
 A fibrose crônica pode ser responsável 
pela disfunção e insuficiência do órgão