Fármacos Antifolatos

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Fármacos Antifolatos
Vanessa Silva - Mecanismo de Agressão e Defesa – P4 – MED UFAL
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sulfonamidas
química
As fórmulas básicas das sulfonamidas e sua semelhança estrutural com o ácido p-aminobenzoico (PABA) são apresentadas na Figura 46-1. 
As sulfonamidas, com propriedades físicas, químicas, farmacológicas e antibacterianas diversas, são produzidas acoplando-se substitutos ao grupamento amido (–SO2–NH–R) ou amino (–NH2) no núcleo da sulfanilamida. 
As sulfonamidas tendem a ser muito mais solúveis em pH alcalino do que no ácido. A maior parte delas pode ser preparada como sais de sódio, empregados para administração intravenosa
Mecanismo de ação e atividade antimicrobiana
 Os organismos sensíveis à sulfonamida, diferentemente dos mamíferos, não podem utilizar o folato exógeno, mas devem sintetizá-lo a partir do PABA. 
Essa via (Figura 46-2) é, portanto, essencial para a produção de purinas e para a síntese do ácido nucleico. Como análogos estruturais do PABA, as sulfonamidas inibem a dihidropteroato sintetase e a produção de folato. 
As sulfonamidas inibem bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, Nocardia sp., Chlamydia trachomatis e alguns protozoários. 
Algumas enterobactérias, como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella, Shigella, e Enterobacter sp. também são inibidas. 
É interessante notar que as riquétsias não são inibidas por sulfonamidas, mas, em vez disso, têm seu crescimento estimulado. A atividade é insuficiente contra anaeróbios. 
A Pseudomonas aeruginosa apresenta resistência intrínseca aos antibióticos do tipo sulfonamida. A combinação de uma sulfonamida com um inibidor da di-hidrofolato redutase (trimetoprima ou pirimetamina) proporciona atividade sinérgica em razão da inibição sequencial da síntese do folato
Resistência
Algumas bactérias carecem das enzimas necessárias à síntese de folato a partir do PABA e dependem de fontes exógenas de folato; consequentemente, não são sensíveis às sulfonamidas. 
A resistência à sulfonamida pode ocorrer em razão de mutações que 
(1) provocam produção em excesso de PABA, 
(2) causam a produção de uma enzima sintetizadora de ácido fólico com baixa afinidade para as sulfonamidas, ou 
(3) comprometem a permeabilidade à sulfonamida. 
A di-hidropteroato sintetase de baixa afinidade com a sulfonamida é codificada em um plasmídeo que é transmissível e pode se disseminar rápida e amplamente. Mutantes com di-hidropteroato sintetase resistente à sulfonamida também podem surgir sob pressão seletiva.
Farmacocinética
As sulfonamidas podem ser divididas em três grupos principais: 
(1) orais absorvíveis;
(2) orais não absorvíveis; 
(3) tópicas. 
As sulfonamidas orais absorvíveis classificam-se como de ação curta, intermediária ou longa com base em suas meias-vidas (Tabela 46-1). 
São absorvidas no estômago e no intestino delgado e amplamente distribuídas para os tecidos e líquidos orgânicos (inclusive para o sistema nervoso central [SNC] e para o líquido cerebrospinal), placenta e feto. 
A ligação proteica varia de 20 a mais de 90%. 
As concentrações terapêuticas estão na faixa de 40 a 100 mcg/mL de sangue. Em geral, os níveis sanguíneos alcançam o máximo em 2 a 6 horas após a administração oral. 
Uma parte do fármaco absorvido é acetilada ou glicuronizada no fígado. As sulfonamidas e os metabólitos inativos são, então, excretados na urina, principalmente por filtração glomerular. Na insuficiência renal significativa, a dose de sulfonamida deve ser reduzida
Usos clínicos
As sulfonamidas raramente são empregadas como agentes isolados. Hoje, encontra-se resistência em muitas cepas de espécie originalmente sensíveis, inclusive meningococos, pneumococos, estreptococos, estafilococos e gonococos. 
A associação em doses fixas de sulfametoxazol-trimetoprima é o fármaco preferencial para infecções como pneumonia por Pneumocystis jiroveci (originalmente P. carinii), toxoplasmose, nocardiose e, ocasionalmente, outras infecções bacterianas.
Agentes orais absorvíveis
O sulfisoxazol e o sulfametoxazol são agentes de ação curta a média, utilizados quase exclusivamente no tratamento de infecções do trato urinário. A dosagem utilizada em adultos é de 1 g de sulfisoxazol, 4 vezes ao dia, ou de 1 g de sulfametoxazol, 2 ou 3 vezes ao dia. 
A sulfadiazina combinada com a pirimetamina forma a primeira linha no tratamento da toxoplasmose aguda. 
A combinação de sulfadiazina e pirimetamina, um potente inibidor da di-hidrofolato redutase, é sinérgica porque esses fármacos bloqueiam etapas sequenciais da via de síntese de folato (Figura 46-2). 
A posologia para a sulfadiazina é 1 g, 4 vezes ao dia, com a pirimetamina sendo administrada como uma dose de ataque de 75 mg seguida por dose única diária de 25 mg. 
O ácido fólico, 10 mg por via oral ao dia, também deve ser administrado para minimizar a supressão da medula óssea. 
A sulfadoxina é uma sulfonamida de ação longa formulada em associação à pirimetamina. Esta associação não está mais disponível comercialmente nos Estados Unidos, mas pode ser encontrada em outros países onde é usada como segunda linha de tratamento de malária
Agentes orais não absorvíveis
A sulfassalazina (salicilazossulfapiridina) é utilizada no tratamento de colite ulcerativa, enterite e outras doenças inflamatórias intestinais 
Agentes tópicos
A pomada ou solução oftálmica de sulfacetamida sódica é efetiva no tratamento de conjuntivite bacteriana e como terapia auxiliar para tracoma. Outra sulfonamida, o acetato de mafenida, é usada topicamente, porém pode ser absorvida dos locais de queimadura. O fármaco e seu principal metabólito inibem a anidrase carbônica e podem causar acidose metabólica, um efeito colateral que limita sua utilização. A sulfadiazina de prata é uma sulfonamida tópica muito menos tóxica e preferida à mafenida para a prevenção da infecção de queimaduras.
Efeitos colaterais
Historicamente, medicamentos contendo uma fração de sulfonamida, incluindo sulfas antimicrobianas, diuréticos, diazóxido e os agentes hipoglicemiantes sulfanilureias, eram considerados alergênicos cruzados. Contudo, evidências recentes sugerem que a reação cruzada é rara, e os pacientes alérgicos a sulfonamidas não antibióticas podem ser tratados com segurança com sulfonamidas antibióticas. Os efeitos colaterais mais comuns são febre, erupções cutâneas, dermatite esfoliativa, fotossensibilidade, urticária, náuseas, vômitos, diarreia e dificuldades em relação ao trato urinário. 
A síndrome de Stevens- -Johnson, embora relativamente incomum (menos de 1% das séries de tratamento), é um tipo de erupção de pele e mucosas particularmente grave e potencialmente fatal associada ao uso de sulfonamida. 
Os outros efeitos indesejáveis incluem estomatite, conjuntivite, artrite, distúrbios hematopoiéticos (ver adiante), hepatite e, raramente, poliarterite nodosa e psicose. 
Distúrbios do trato urinário
As sulfonamidas podem sofrer precipitação na urina, em especial em pH neutro ou ácido, produzindo cristalúria, hematúria ou, até mesmo, obstrução. Isso raramente é um problema com as sulfonamidas mais solúveis (p. ex., sulfisoxazol). 
A sulfadiazina pode provocar cristalúria quando administrada em grandes doses, sobretudo se a ingestão hídrica for deficiente. 
A cristalúria é tratada com administração de bicarbonato de sódio para alcalinizar a urina e com oferta de líquidos, a fim de aumentar o fluxo urinário. As sulfonamidas também foram implicadas em diversos tipos de nefrose e na nefrite alérgica. 
Distúrbios hematopoiéticos
As sulfonamidas podem provocar anemia hemolítica ou aplástica, granulocitopenia, trombocitopenia ou reações leucemoides. 
As sulfonamidas podem provocar reações hemolíticas em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase. 
As sulfonamidas administradas próximo ao final da gestação aumentam o risco de kernicterus em neonatos.
TRIMETOPRIMA E ASSOCIAÇÕES DE SULFAMETOXAZOL-TRIMETOPRIMA
Mecanismo de ação
A trimetoprima, uma trimetoxibenzilpirimidina, inibe seletivamente a ácido di-hidrofólico redutase, que converte o ácido di-hidrofólicoem ácido tetra-hidrofólico, uma etapa que conduz à síntese de purinas e, por fim, ao DNA (Figura 46-2). 
A trimetoprima é um inibidor muito menos eficiente da redutase do ácido di-hidrofólico em mamíferos. A pirimetamina, outra benzilpirimidina, inibe seletivamente a redutase do ácido di-hidrofólico de protozoários em comparação com a das células de mamíferos.
 Conforme observado anteriormente, a trimetoprima ou a pirimetamina associadas a uma sulfonamida bloqueiam etapas sequenciais na síntese do folato, resultando em aumento acentuado (sinergismo) da atividade de ambos os fármacos. Com frequência, essa combinação é bactericida em comparação com a atividade bacteriostática da sulfonamida isolada.
Resistência
A resistência à trimetoprima pode resultar de redução da permeabilidade celular, produção excessiva da di-hidrofolato redutase, ou produção de uma redutase alterada com menor ligação com o fármaco. 
A resistência pode surgir por meio de mutação, embora, mais comumente, origine-se de di-hidrofolato redutases resistentes à trimetoprima codificadas por plasmídeo. 
As enzimas resistentes podem ser codificadas dentro de transpósons em plasmídeos conjugados que apresentam uma ampla gama de hospedeiros, contribuindo para a disseminação rápida e ampla da resistência à trimetoprima entre inúmeras espécies bacterianas.
Farmacocinética
 Em geral, a trimetoprima é administrada por via oral, isoladamente ou em combinação com o sulfametoxazol, cuja meia- -vida é similar. 
O sulfametoxazol-trimetoprima também pode ser administrado por via intravenosa. 
A trimetoprima é bem absorvida no intestino e se distribui amplamente nos líquidos e tecidos orgânicos, inclusive no líquido cerebrospinal. 
Como a trimetoprima é mais lipossolúvel do que o sulfametoxazol, ela apresenta maior volume de distribuição. Portanto, quando 1 parte de trimetoprima é administrada com 5 partes de sulfametoxazol (a proporção na formulação), as concentrações plasmáticas máximas estão na proporção de 1:20, ideal para os efeitos combinados desses fármacos in vitro.
 Cerca de 30 a 50% da sulfonamida e 50 a 60% da trimetoprima (ou de seus respectivos metabólitos) são excretados na urina em 24 horas. 
A dose deve ser reduzida pela metade em pacientes com depuração da creatinina de 15 a 30 mL/min. 
A trimetoprima (uma base fraca) concentra-se no líquido prostático e no vaginal, mais ácidos do que o plasma. Consequentemente, ela apresenta mais atividade antibacteriana nos líquidos prostático e vaginal do que muitos outros antibióticos. 
Usos clínicos
Trimetoprima oral
A trimetoprima pode ser administrada isoladamente (100 mg, 2 vezes/dia) nas infecções agudas do trato urinário. 
Muitos organismos adquiridos na comunidade são sensíveis a altas concentrações encontradas na urina (200 a 600 mcg/mL). 
Sulfametoxazol-trimetoprima (SMZ-TMP) oral
 A associação sulfametoxazol-trimetoprima é efetiva para tratar uma ampla variedade de infecções, inclusive pneumonia por P. jiroveci, shigelose, infecções sistêmicas por salmonela, infecções do trato urinário, prostatite e algumas infecções por micobactérias não tuberculosas. 
Também é ativa contra a maioria das cepas de Staphylococcus aureus, tanto sensíveis como resistentes à meticilina, e contra patógenos do trato respiratório, como pneumococo, Haemophilus sp., Moraxella catarrhalis e K. pneumoniae (mas não Mycoplasma pneumoniae). No entanto, a prevalência crescente de cepas de E. coli (até 30% ou mais) e pneumococos resistentes a sulfametoxazol-trimetoprima deve ser considerada antes de se usar esta associação como terapia empírica de infecções do trato urinário superior ou de pneumonia. 
Um comprimido de força dupla (cada comprimido contém 800 mg de sulfametoxazol mais 160 mg de trimetoprima) administrado a cada 12 horas é efetivo para tratar infecções do trato urinário e prostatite. 
Metade do comprimido comum (força simples), administrado três vezes por semana durante muitos meses, pode servir como profilaxia de infecções recorrentes do trato urinário de algumas mulheres. 
Um comprimido de força dupla a cada 12 horas é efetivo para tratar as infecções provocadas por cepas sensíveis de Shigella e Salmonella.
 A posologia para crianças no tratamento de shigelose, infecção do trato urinário ou otite média é 8 mg/kg de trimetoprima e 40 mg/kg de sulfametoxazol a cada 12 horas.
As infecções por P. jiroveci e por alguns outros patógenos podem ser tratadas por via oral com altas doses da combinação (calculadas com base no componente trimetoprima em 15 a 20 mg/kg/dia) ou podem ser prevenidas em pacientes imunossuprimidos pela utilização de um comprimido de força dupla diariamente ou três vezes por semana. 
Sulfametoxazol-trimetoprima intravenoso
Uma solução da associação contendo 400 mg de sulfametoxazol e 80 mg de trimetoprima por 5 mL diluídos em 125 mL de glicose a 5% em água pode ser administrada por infusão intravenosa durante 60 a 90 minutos. Esse é o agente preferencial para tratamento da pneumonia por Pneumocystis moderadamente grave a grave. Pode ser usado na sepse por bactérias Gram-negativas, inclusive a provocada por algumas espécies multirresistentes, como Enterobacter e Serratia; na shigelose; na febre tifoide; ou na infecção do trato urinário provocada por organismo sensível quando o paciente for incapaz de tomar o fármaco por via oral. A posologia é 10 a 20 mg/kg/dia do componente trimetoprima. 
Pirimetamina oral com sulfonamida
 Pirimetamina e sulfadiazina são usadas no tratamento da toxoplasmose. Na malária, emprega-se a associação de pirimetamina com sulfadoxina 
Efeitos colaterais
A trimetoprima produz os efeitos adversos previsíveis de um fármaco antifolato, em especial anemia megaloblástica, leucopenia e granulocitopenia. 
A combinação sulfametoxazol-trimetoprima pode provocar todas as reações indesejadas associadas às sulfonamidas. 
Ocasionalmente, também ocorrem náuseas e vômitos, febre medicamentosa, vasculite, comprometimento renal e distúrbios do sistema nervoso central.
 Os pacientes com Aids e pneumonia por Pneumocystis apresentam uma frequência particularmente elevada de reações indesejadas a sulfametoxazol-trimetoprima, sobretudo febre, exantemas, leucopenia, diarreia, elevações das aminotransferases hepáticas, hiperpotassemia e hiponatremia
INIBIDORES DA DNA-GIRAse
FLUOROQUINOLONAS
As quinolonas importantes são análogos fluorados sintéticos do ácido nalidíxico. São ativas contra diversas bactérias Gram-positivas e Gram-negativas.
Mecanismo de ação
As quinolonas bloqueiam a síntese do DNA bacteriano ao inibirem a topoisomerase II (DNA-girase) bacteriana e a topoisomerase IV. 
A inibição da DNA-girase impede o relaxamento do DNA positivamente superespiralado, o que é necessário para a transcrição e a replicação normais. 
A inibição da topoisomerase IV interfere na separação do DNA cromossomial replicado nas respectivas células filhas durante a divisão celular.
Atividade antibacteriana
As primeiras quinolonas, como o ácido nalidíxico, não alcançavam níveis antibacterianos sistêmicos e eram úteis apenas no tratamento das infecções do trato urinário inferior. 
Os derivados fluorados (ciprofloxacino, levofloxacino e outros; Figura 46-3 e Tabela 46-2) melhoraram muito a atividade antibacteriana em comparação com o ácido nalidíxico e alcançaram níveis bactericidas no sangue e nos tecidos. 
As fluoroquinolonas foram originalmente desenvolvidas em razão de sua excelente atividade contra bactérias aeróbias Gram-negativas, mas sua atividade era limitada contra organismos Gram-positivos. Vários agentes mais modernos têm atividade melhorada contra cocos Gram-positivos. Essa atividade relativa contra espécies Gram-negativas versus Gram- -positivas é útil na classificação dos agentes. 
O norfloxacino é a fluoroquinolona com menos atividade contra ambos os organismos Gram-negativos e Gram-positivos, com concentrações inibitórias mínimas (CIM) 4 a 8 vezes maiores do que as do ciprofloxacino. 
Ciprofloxacino, enoxacino, lomefloxacino, levofloxacino, ofloxacino e pefloxacino formam um segundogrupo de agentes semelhantes que possuem excelente atividde Gram-negativa e atividade moderada a boa contra bactérias Gram-positivas. As CIM para cocos e bacilos Gram-negativos, incluindo Enterobacter sp., P. aeruginosa, Neisseria meningitidis, Haemophilus sp., e Campylobacter jejuni, são de 1 a 2 mcg/mL e frequentemente menos. Em geral, as cepas de S. aureus sensíveis à meticilina são suscetíveis às fluoroquinolonas, mas as cepas de estafilococos resistentes à meticilina frequentemente são resistentes. Os estreptococos e os enterococos tendem a ser menos sensíveis do que os estafilococos, limitando a eficácia das fluoroquinolonas nas infecções provocadas por esses organismos. 
O ciprofloxacino é o agente mais ativo do grupo contra organismos Gram-negativos, em particular contra a P. aeruginosa. 
O levofloxacino, o l-isômero do ofloxacino, apresenta atividade superior contra os organismos Gram-positivos, inclusive Streptococcus pneumoniae. Gatifloxacino, gemifloxacino e moxifloxacino formam um terceiro grupo de fluoroquinolonas com atividade melhorada contra organismos Gram-positivos, principalmente S. pneumoniae e alguns estafilococos. 
O gemifloxacino é ativo in vitro contra cepas de S. pneumoniae ciprofloxacino-resistentes, porém a eficácia in vivo ainda não foi comprovada. Embora as CIM desses agentes contra os estafilococos sejam inferiores às do ciprofloxacino (e dos demais compostos mencionados no parágrafo anterior), não se sabe se a atividade aumentada é suficiente para permitir seu uso no tratamento de infecções causadas por cepas resistentes ao ciprofloxacino. 
Em geral, nenhum dos agentes é tão ativo quanto o ciprofloxacino contra organismos Gram-negativos. 
As fluoroquinolonas também são ativas contra agentes da pneumonia atípica (p. ex., micoplasmas e clamídias) e contra patógenos intracelulares, como Legionella e algumas micobactérias, inclusive Mycobacterium tuberculosis e complexo Mycobacterium avium. 
O moxifloxacino também apresenta atividade discreta contra bactérias anaeróbias. Em razão da toxicidade, o gatifloxacino não está mais disponível nos Estados Unidos. 
Resistência
No tratamento com fluoroquinolona, os organismos resistentes surgem em cerca de 1 a cada 107 –109 organismos, em especial entre estafilococos, P. aeruginosa, e Serratia marcescens. 
A resistência é causada por uma ou mais mutações puntiformes na região de ligação da quinolona na enzima-alvo ou por alteração na permeabilidade do organismo. 
No entanto, isso não explica a relativa facilidade com que a resistência se desenvolve em bactérias extremamente suscetíveis. Recentemente, foram descritos dois tipos de resistência mediada por plasmídeo. 
O primeiro tipo utiliza as proteínas Qnr, que protegem a DNA-girase contra as fluoroquinolonas. 
O segundo é uma variante de uma aminoglicosídeo-acetiltransferase capaz de modificar o ciprofloxacino. Ambos os mecanismos conferem resistência de baixo nível, a qual pode facilitar a mutação puntiforme que confere a resistência de alto nível. 
A resistência a uma fluoroquinolona, principalmente quando ela é de alto nível, em geral implica resistência cruzada a todos os outros membros da classe
Farmacocinética
Após administração oral, as fluoroquinolonas são bem absorvidas (biodisponibilidade de 80 a 95%) e amplamente distribuídas nos líquidos e tecidos orgânicos (Tabela 46-2). 
As meias-vidas séricas variam de 3 a 10 horas. As meias-vidas relativamente longas de levofloxacino, gemifloxacino, gatifloxacino e moxifloxacino permitem uma dose única diária. 
A absorção oral é prejudicada por cátions bivalentes e trivalentes, inclusive aqueles nos antiácidos. Portanto, as fluoroquinolonas orais devem ser administradas 2 horas antes ou 4 horas após qualquer produto contendo esses cátions. 
As concentrações séricas do medicamento administrado por via intravenosa assemelham-se às do administrado por via oral. 
A maioria das fluoroquinolonas é eliminada por mecanismos renais, quer secreção tubular, quer filtração glomerular (Tabela 46-2). 
Faz-se necessário ajuste da dose para os pacientes com depuração de creatinina inferior a 50 mL/min, e o ajuste exato depende do grau de comprometimento renal e da fluoroquinolona específica a ser utilizada. 
O ajuste de dose na insuficiência renal não é necessário quando se usa moxifloxacino. 
As fluoroquinolonas depuradas por via não renal estão relativamente contraindicadas nos pacientes com insuficiência hepática. 
Usos clínicos
As fluoroquinolonas (com exceção do moxifloxacino, cujos níveis urinários são relativamente baixos) são efetivas no tratamento de infecções do trato urinário provocadas por muitos organismos, inclusive P. aeruginosa. Esses agentes também são efetivos no tratamento de diarreia bacteriana causada por Shigella, Salmonella, E. coli toxigênica e Campylobacter. 
As fluoroquinolonas (excetuando-se o norfloxacino, que não alcança concentrações sistêmicas adequadas) foram utilizadas em infecções de tecidos moles, ossos e articulações, bem como em infecções do trato respiratório e intra-abdominais, incluindo aquelas provocadas por organismos multirresistentes como Pseudomonas e Enterobacter. 
O ciprofloxacino é o medicamento preferencial para profilaxia e tratamento do antraz, embora as fluoroquinolonas mais modernas sejam ativas in vitro e muito provavelmente in vivo. 
O ciprofloxacino e o levofloxacino não são mais recomendados para tratamento da infecção gonocócica nos Estados Unidos, já que, atualmente, a resistência é comum. Contudo, ambos são efetivos para tratamento de uretrite ou cervicite por clamídia. O ciprofloxacino, o levofloxacino ou o moxifloxacino são ocasionalmente utilizados no tratamento da tuberculose e de infecções por micobactérias atípicas. Esses agentes são adequados para erradicação de meningococos em portadores ou para profilaxia da infecção em pacientes neutropênicos com câncer. Com suas atividades aumentadas contra Gram-positivos e agentes de pneumonia atípica (clamídias, Mycoplasma e Legionella), levofloxacino, gatifloxacino, gemifloxacino e moxifloxacino – as chamadas fluoroquinolonas respiratórias – são efetivos e empregados cada vez mais no tratamento de infecções dos tratos respiratórios superior e inferior. 
Efeitos colaterais
Em geral, as fluoroquinolonas são bem toleradas. Os efeitos mais comuns são náuseas, vômitos e diarreia. Ocasionalmente, ocorrem cefaleia, tontura, insônia, exantemas cutâneos ou provas de função hepática anormais. 
Há relato de fotossensibilidade com o uso de lomefloxacino e de pefloxacino. É possível haver prolongamento do intervalo QTc com o uso de gatifloxacino, levofloxacino, gemifloxacino e moxifloxacino, que devem ser evitados ou utilizados com cautela nos pacientes que apresentem esse prolongamento ou hipopotassemia não corrigida; naqueles sendo tratados com agentes antiarrítmicos de classe 1A (p. ex., quinidina ou procainamida) ou da classe III (sotalol, ibutilida, amiodarona); e nos que recebam outros agentes conhecidos por aumentarem o intervalo QTc (p. ex., eritromicina, antidepressivos tricíclicos). 
O gatifloxacino foi associado à hiperglicemia em pacientes diabéticos e à hipoglicemia em pacientes que também estejam sendo tratados com agentes hipoglicemiantes orais. Em razão desses efeitos graves (inclusive algumas fatalidades), o gatifloxacino foi retirado do mercado nos Estados Unidos em 2006. 
As fluoroquinolonas podem comprometer a cartilagem em crescimento e provocar artropatia. Por isso, não se costuma recomendar esses fármacos a pacientes menores de 18 anos. No entanto, a artropatia é reversível, e está se estabelecendo o consenso de que as fluoroquinolonas podem ser utilizadas em crianças em alguns casos (p. ex., no tratamento das infecções por Pseudomonas em pacientes com fibrose cística). 
A tendinite, uma complicação rara reportada em adultos, é potencialmente mais grave em razão do risco de ruptura do tendão. (restrição por causa disso) 
Os fatores de risco para tendinite incluem idade avançada, insuficiência renal e uso concomitante de esteroide.As fluoroquinolonas devem ser evitadas durante a gravidez já que não há dados específicos que comprovem sua segurança.
 As fluoroquinolonas administradas por via oral ou intravenosa também foram associadas à neuropatia periférica. A neuropatia pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com fluoroquinolonas e persistir por meses ou anos após a suspensão do medicamento. Em alguns casos, pode ser permanente.
referencias
Katzung BG. Farmacologia Básica e Clínica. 13a ed. Porto Alegre. 2017.