Sistema Nervoso Autônomo e Endócrino

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Colinérgicos
Sistema nervoso autônomo + endócrino – regula e integra as funções dos órgãos. 
Impulsos nervosos – neuromediadores (fármacos que inibem ou ativam (imitam) o sistema autônomo). Mais rápido.
Hormônios – mais lento.
Divisões do sistema nervoso
Aferente – detecta estímulos externos, recebe os estímulos do sistema nervoso periférico e manda resposta para o sistema nervoso central ou medula.
Eferente – manda estímulos para os órgãos.
Somático – controla os músculos esqueléticos.
Anatomia do sistema nervoso autônomo
Neurônio pré-ganglionar secreta o transmissor ganglionar dentro da fenda sináptica
Depois é estimulado o receptor pós-sináptico no neurônio pós ganglionar, que desemboca em outra fenda sináptica.
O sistema nervoso entérico regula diversas funções intestinais principalmente.
Funções do sistema nervoso simpático
Fuga e luta; ações que causam estresse causam reações somáticas. Tem a propriedade de se ajustar a situações de estresse, tais como trauma, medo, hipoglicemia, frio e no exercício físico.
Aumento do ritmo cardíaco e pressão sanguínea. Mobilizar reservas energéticas do organismo e aumentar o fluxo para os músculos esqueléticos e coração em detrimento dos outros órgãos. 
Funções do sistema nervoso parassimpático
Manter a homeostase do organismo
Dominante em relação ao sistema simpático
Ativação separada e controlada
Em situações não-emergenciais que nos permitem “descanso” e “digestão”
Papel do SNC no controle das funções autônomas
1. Informação aferente
Feedback sensorial da víscera/feedback sensorial do aferente são detectadas por outros órgãos e o feedback é mandado pro sistema nervoso autônomo, podendo reagir.
· Queda da pressão arterial
· Redução do estiramento dos barorreceptores na aorta
· Redução de impulso para medula
2. Informação eferente
Impulso eferentes via SNA causam
· Inibição da ativação parassimpática e ativação da simpática
· Aumento da resistência periférica
· Aumento da pressão sanguínea
Enervação dupla
A maioria dos órgãos é inervada por ambas as divisões do sistema nervoso autônomo. Ocorrendo estímulo por um sistema e inibição de um órgão por outro sistema. Ex: parassimpático desacelera o coração e o simpático acelera. É preciso de mais fluxo cardíaco quando precisa de mais oxigenação para reagir a situações de estresse.
Enervação simpática única
· Medula adrenal
· Rins
· Reflexo pilomotor
· Glândulas do sabor doce
· Vasos sanguíneos quase que totalmente
SINAPSE
Os potenciais de ação que chegam na fenda sináptica fazem com que os canais de cálcio se abram e entrem cálcio na célula. A vesícula cheia dos nossos neurotransmissores eliminam nas fendas sinápticas e estimulam os receptores de posse. Ex: acetilcolina estimulando os canais de sódio. A acetilcolina abre os canais de sódio e aberto estimula a entrada do sódio que faz o potencial de ação atuar próximo do neurônio.
Parassimpático
A acetilcolina estimula o receptor ganglionar por um receptor nicotínico.
A acetilcolina estimula um receptor pós sináptico a nível de órgão efetor por receptores muscarínicos.
Simpático
 A Norepinefrina estimula o receptor a nível de órgão
Somático
Mais de 50 neurotransmissores
Classificação
Coloca acetilcolina na fenda sináptica; neurônio é colinérgico
Classificação
Quando temos um neurônio que coloca Epinefrina ou Norepinefrina na fenda sináptica temos um neurônio adrenérgico. 
Absorção da colina
A acetilcolina é sintetizada a partir da colina que é transportada ativamente para o núcleo do neurônio; é feito esse transporte ativo pois a colina tem uma carga positiva constante devido ao nitrogênio quaternário. 
Quando a colina se associa a colina acetiltransferase o grupo acetil é colocado na colina e torna-se acetilcolina. 
Os inibidores que existem desse transportador inibem a ação da acetilcolina indiretamente pela inibição do transporte da colina para dentro do neurônio; um dos inibidores que existem desse transportador é a molécula do hemicolínio. Ele não tem uso clínico e causaria efeito inespecífico e tem efeitos indiretos anticolinérgicos. 
Armazenamento da acetilcolina
A acetilcolina sintetizada no citoplasma deve ser armazenada nas vesículas que protegem e dão função ao neurônio que precisa da liberação dos neurotransmissores com a chegada do potencial de ação. 
O vesamicol é uma molécula que impede a entrada da acetilcolina no interior da vesícula; a acetilcolina fica no citoplasma e é degradada.
Liberação da acetilcolina
Quando chega o potencial de ação, o cálcio entra no neurônio e promove a migração da vesícula para a fenda sináptica, ocorrendo a liberação do neurotransmissor. 
A toxina botulínica impede a liberação da acetilcolina na fenda sináptica. Em nível de junção neuromuscular é bom pois impede a contração muscular (para ocorrer precisa ter a ação da acetilcolina) – efeito estético que deriva da falta de contração muscular em alguns músculos específicos desejados.
A acetilcolina uma vez na fenda sináptica pode interagir com o receptor pós sináptico nicotínico ou muscurinico e é um receptor que é pre sináptico e manda um feedback negativo para o neurônio para impedir a liberação de mais acetilcolina.
Degradação da acetilcolina
Quando a acetilcolina está na fenda sináptica é degradada em colina e acetato; a colina é reaproveitada na síntese de acetilcolina. A acetilcolinesterase é a enzima que degrada a acetilcolina.
Receptor muscarínico
· Receptor acoplado a proteína G
· Grande afinidade pela muscarina que vem do fungo
· Receptor muscarínico tem pequena afinidade pela nicotina
Receptor muscarínico
No receptor M1 e M3 são acoplados a fosfolipase C que leva ao aumento do cálcio intracelular.
No receptor M2 temos a participação de Adenil ciclase que leva a fosforilação de proteínas.
Receptor nicotínico
De canal iônico que a acetilcolina estimula a abertura. 
Estão no gânglio e músculo esquelético, na junção neuromuscular.
Desenvolvimento de agonistas colinérgicos
É preferível que se faça para o receptor muscarínico pois reduz o efeito a nível ganglionar que pode confundir o sistema adrenérgico também. É preferível que seja agonista muscarinico seletivo.
A síndrome de Sjögren é uma doença autoimune que causa redução na produção de saliva que leva a deformações na língua. 
A cevimelina estimula a produção de saliva e faz a hidratação do tecido.
A acetilcolina por si só nunca é usada para tratamento pois ela é uma molécula muito degradável e de se sintetizar mas não tem nenhum tipo de uso clinico. Ela se hidrolisa no estomago (impede a via oral). Esterases plasmática destroem a acetilcolina na corrente sanguínea (não pode ser usada intravenosa) e não existe ação seletiva. A acetilcolina ira ativar todos os receptores colinérgicos, ou seja, ela é nicotínica e muscarinica e isso dificulta. 
Análogos da acetilcolina
É preciso criar um análogo de acetilcolina que interaja só com receptores muscarinicos e não com receptores nicotinico mas é muito difícil. 
 
Estudos foram feitos para tentar entender por que a muscarina interage com receptores do tipo muscarinico e a nicotina interage preferencialmente com receptores do tipo nicotínico, essas moléculas são seletivas mas devido a toxicidade não tem uso clinico excessivo. 
 
Que características as moléculas devem apresentar para interagir com os receptores e assim criar moléculas usando as regras de interação/regras de estrutura que possibilitam o uso como agonista. Essa regra é chamada de relação estrutura atividade (REA). 
Relação estrutura e atividade dos agonistas (nicotínicos ou muscarinicos) colinérgicos 
Acetilcolina tem característica que fazem com que a molécula se comporte ou não como agonista. Uma das é a presença dos aceitadores de ligação de hidrogênio e de uma carga positiva; se esses grupos estiverem presentes em uma distância não muito grande, tem a possibilidade de ter um agonista. A região do receptor colinérgico é estreita,não pode ter grupos volumosos na região. Pode substituir/fazer inserção nas arestas (hidrogênio). 
1. Não funcionaria pois é muito distante
2. Não funcionaria como agonista colinérgico pois não tem a carga positiva 
3. Funcionaria; tem o aceitador de hidrogênio, carga positiva, distancia ok e sem grupos volumosos (amina primária que pode protonar e funcionar – antes era NH2 e virou NH3+).
Aceitador de ligação de hidrogênio geralmente é um Oxigênio que tem pares de elétrons livres para fazer as ligações de hidrogênio e um Nitrogênio secundariamente.
Aminas terciarias (N) protonam (ficando positiva), não estão tão longe do ALH e não tem grupos volumosos ao redor; agonista.
A nicotina tem 2 nitrogênios ou seja tem que definir qual dos dois protonam. 
A terciaria é a mais básica e protona, a outra sendo o aceitador. 
A acetilcolina é especialmente vulnerável ao metabolismo por causa dos seus efeitos eletrônicos. 
A acetilcolina tem o dipolo permanente (o=c) na carbonila e existe um dobramento conformacional onde a carga positiva se atrai pela carga parcial negativa fazendo com que o carbono fique muito susceptível a hidrolise, se rompendo; e esse fenômeno chama-se Assistência anquimérica (a própria molécula fornece os requisitos para uma autohidrolise).
O que tem que fazer para evitar esse tipo de coisa e criar um análogo mais interessante é Escudos estéricos e Estabilização eletrônica.
Usou o escudo estérico pois o nitrogênio não consegue se aproximar da carbolina por que a metila fica no meio do caminho.
Pode trocar o grupo H3C por um grupo pequeno que pode realizar ressonância com a carbonila.
Ocorre doação de elétrons para carbolina; as estruturas estão estabilizadas. Quando tem um Carbamato (nitrogênio, dupla O, O) a hidrolise fica mais difícil.
Efeito eletrônico e efeito de escudo estérico – alta estabilidade
Qual é mais ideal? Carbacol ou metacolina?
A metacolina, pois tem mais afinidade muscarinica. 
O muscarinico é um receptor melhor – mais estável.
Hipotonia é a diminuição do tônus muscular e da força, o que causa moleza e flacidez. O sintoma é comumente relacionado à paralisia infantil ou outras desordens neuromusculares.
A pilocarpina é um parassimpatomimético (no olho com função de contração da pupila). 
Se tem glaucoma de ângulo aberto o canal de Schelmm está obstruído, então retrai a porção para que possa se trocar a pressão com o meio externo.
Não são moléculas adequadas. Nicotina não tem uso clinico, é mais uso recreativo mas o efeito ganglionar é ruim. A lobelina também tem efeito ganglionar.
A Epibatidina é um analgésico muito potente no SNC porém o efeito nicotínico periférico inviabiliza o uso clinico da mesma.
A Vareniclina é utilizada para fumantes que pararam justamente pela estimulação nicotínica. Tratamento contra tabagismo
Antagonistas colinérgicos muscarínicos
A ideia do antagonista muscarínico é ligar-se ao receptor muscarínico e impedir a ligação da acetilcolina, ocorrendo o bloqueio do receptor de ativação; o efeito resultante é simpático pois o parassimpático não está funcionando.
Efeitos dos antagonistas muscarínicos:
· Redução da saliva e secreções gástricas
· Redução da motilidade gástrica
· Relaxamento do músculo liso do TGI (trato gastrointestinal) e trato urinário
· Dilatação das pupilas
· Efeitos no SNC
· “Desligar” o TGI e o trato urinário durante cirurgias
· Exames oftálmicos
· Alívio de úlceras pépticas
· Tratamento da doença de Parkinson
· Tratamento de envenenamento por anticolinesterase
· Tratamento de enjoos
Os primeiros a serem descobertos são de origem natural. No brasil se vende atropina em compostos como Atroveran.
A atropina e acetilcolina tem características muito semelhantes porém o efeito antagonista da atropina se dá pela presença do anel como grupo volumoso. 
Quando se tem o efeito antagonista existe uma interação muito forte no receptor muscarínico (atropina) mas a ligação forte não desencadeia a mudança conformacional do receptor para um forma ativa, ocorre um travamento, ao contrário do que ocorre com a acetilcolina.
Antagonistas quase sempre são as moléculas maiores.
Um dos grandes problemas da atropina é sua ação no sistema nervoso central decorrente da falta de carga efetiva, podendo protonar e desprotonar. E uma vez desprotonada, atinge o SNC.
Antigamente a Escopolamina era usada como soro da verdade por causar confusão mental.
Análogos estruturais da atropina: O buscopan (N-butilbrometo de escopolamina) não tem ação no SNC justamente por o nitrogênio ser quaternário (o 1, 2 e 3 vai pro SNC). 
 
REA dos antagonistas muscarínicos (moléculas maiores)
Grupamentos aceitadores de ligação de hidrogênio, grupamentos positivos, o volume não importa e a distância não importa tanto e a diferente é a que dá a característica antagonista: o grupo em V, normalmente um dos grupos é um anel aromático ou não.
Quando acha o ALH deve tem que ir um grupo para um lado e outro pra outro.
 O que faz ela não ser um antagonista muscarínico é que o aceitador de ligação de hidrogênio não detecta nada aos lados de grupos.
REA da atropina
 
Antagonistas colinérgicos nicotínicos
Receptores nicotínicos da junção neuromuscular é um relaxante muscular muito especifico procedimentos cirúrgico.
No somático tem a função de bloquear o receptor nicotínico pro musculo esquelético e não deixar a acetilcolina promover a contração muscular.
A primeira molécula que teve esse efeito foi a Tubocurarina descoberto na planta Chondrodendron tomentosum onde as sarabatanas eram envolvidas com extrato dessa planta e injetado em pássaros e pequenos animais para paralisar as presas. 
A molécula foi isolada em 1935, bastante antiga e complexa no alcaloide em que se observa que tem 2 nitrogênios bem distantes um do outro e é a única característica necessária para essa molécula desenvolver essa caráter nicotínico. 
Ainda não há consenso quanto ao mecanismo de ação. 
O sitio de interação da acetilcolina (quadradinho azul) – provavelmente os antagonistas nicotínicos não interajam diretamente nesse sitio e sim adjacentemente. Quando ele se liga fortemente promove uma pequena abertura do canal de sódio mas logo em seguida o canal é completamente bloqueado e ocorre o relaxamento muscular devido à falta de capacidade de entrada de sódio pelo canal iônico na junção neuromuscular. 
REA dos antagonistas nicotínicos – 2 cargas positivas em uma distância longa entre elas.
Molécula dura (não metaboliza no organismo). 
Grupamentos ésters colocado para a molécula ser mais fácil de degradar; esterases vem e quebra a molécula e consequentemente cada ponta libera a estrutura da colina que não tem efeito biológico.
Usa a via das hidrolises por esterases.
Via por citocromo. Tem tropismo pelo fígado e alta metabolização no fígado.
Quando tem as duas cargas positivas tem um antagonista nicotinico e que grupamentos foram colocados para tornar a molecula metabolizavel; quanto mais fácil de degradar, melhor!
Não usa nenhum enzimatico para se degradar, apenas um pH levemente básico do plasma é capaz de capturar o proton proximo ao nitrogenio quaternario e promover a eliminaçao de Hofmann que quebra a molécula (no centro quaternario –Me-) e não há mais como a molecula funcionar.
 
Fármacos que afetam o sistema nervoso autônomo
Fármacos anticolinesterase
Quando inibe a enzima acetilcolinesterase na verdade libera a acetilcolina para interagir mais com os receptores nicotínicos ou muscarínicos, tendo na verdade uma ação que mimetiza um agonista
A acetilcolinesterase é uma enzima que está presa na membrana por cadeias de colágenos e tem 12 sítios ativos.
A butirilcolinesterase é uma variante menos seletiva e é comum mas não é tão eficaz na fenda sináptica (tem a acetilcolinesterase).
Na acetilcolinesterase tem uma cavidade bastante profunda onde existe uma tríade catalítica (formado por aspartato, histidina e serina – a serina tem interações iônicas com o sitio catalíticoe interações com o ester da acetilcolina através da tirosina. A serina divide o hidrogênio com a histidina).
O carbono carbonílico da acetilcolina é o que vai ser atacado pela serina, formando uma quebra de acetato e colina, inativando a estrutura da acetilcolina.
Existem vários resíduos hidrofóbicos que funcionam como carreadores (colocam para dentro do sítio profundo) a parte do acetil para dentro da enzima, rapidamente reagindo com a serina e formando a reação oxigênio-carbono, com o oxigênio pegando o próton da histidina e formando a colina.
O acetato fica preso a serina e precisa ser eliminado; a colina já está formada e difunde naturalmente. O sitio é cheio de molécula de água e uma dessas pode interagir com a serina que está com o grupo acetato (acetil) necessitando da liberação da serina numa segunda etapa da via catalítica. Um dos prótons repõe o hidrogênio da serina e o grupo OH compõe e forma o acetato (ácido acético) que irá para fora do sítio junto da colina.
Fármacos que agem na serina catalítica – fármacos anticolinesterase
Precisa observar a ação do fármaco na serina catalítica. 
· Carbamatos
· Orgonofosforados 
Carbamatos
Uma das moléculas mais antigas capaz de interagir com a serina é a Fisostigmina.
Possui um grupo carbamato/ureato, um anel aromático e um nitrogênio positivo. 
Esses grupos estando presentes (carbamato (N=O), anel aromático e nitrogênio positivo) tem uma molécula capaz de interagir com o substrato da enzima. 
Fisostigmina – reação
A serina vai atacar o carbamato da fisostigmina – ocorre um rearranjo dos prótons e no final vai ficar o grupo intermediário carbamoil estável.
O grupo é muito diferente do grupo acetil que tinha ficado antes – forma uma ressonância. A hidrolise é 40 milhões de vezes mais lenta do que do grupo acetil anteriormente.
Fisostigmina – farmacologia
Tem efeito de agonista colinérgico (bloqueia acetilcolinesterase, deixando acetilcolina livre e a acetilcolina faz os seus efeitos)
· Glaucoma
· Antídoto da intoxicação – atropina (bloqueia o receptor muscarínico e a acetilcolina não consegue agir)
Efeitos adversos:
· Convulsões
· Colapso cardiovascular 
· Bradicardia
· Broncoespasmo
· Falta de ar
· Suor excessivo
· Diarreia 
· Alucinações 
· Síndrome colinérgica (muito sério – toxicidade) 
Cruza barreira pois não é um nitrogênio quaternário.
 +utilizado! É muito potente pois tem um carbamato com duas metilas que induzem/doam elétrons pra carbonila tornando-a menos reativa para a interaçao com a agua na hipotese de hidrolise.
A neostigmina é muitas vezes utilizada para Miastenia grave (miastenia gravis) doença crônica caracterizada por fraqueza muscular e fadiga rápida quando o musculo é exigido. Doença autoimune. Perda dos receptores nicotínicos neuromusculares. Utiliza a neostigmina para aumentar o nível basal de acetilcolina conseguindo uma contratividade maior.
Organofosforados
Molécula muito utilizada como arma de guerra/química. 
Estruturas onde tem o organofosforados (carbono e fosforo ao mesmo tempo)
A serina ataca o organofosforado e aí não é possível hidrolisar (o estável). Vai ter todo o efeito de serina colinérgica e uma ativação contínua do músculo esquelético e leva a morte devido ao efeito de síndrome colinérgico e os espasmos musculares que serão muito intensos.
O efeito colinérgico no olho é a contração da pupila (efeito igual a pilocarpina).
São pró-fármacos por não serem organofosforados, eles tem a tendência em se transformar. 
A ligação é P=S, que é um grupo latenciado, não funciona.
Os insetos transformam P=S em P=O e esse é um organofosforado fármaco ativo porém isso não ocorre em mamíferos, onde o fármaco é degradado e eliminado inativo.
Nos insetos o P=S vira P=O e aí leva a morte do inseto – usado como inseticida. 
A hidroxilamina (NH2OH) consegue remover organofosforados da serina porém ele é muito tóxico (nucleófilo mais forte do que a água). O problema é que tem que transformar o NH2OH numa molécula mais seletiva para remover o organofosforado.
Desenvolveu-se a Pralidoxima – colocou um anel aromático, um nitrogênio positivo, dupla N e OH.
Oxima (consegue atacar o organofosforado da serina e remover o organofosforado e restaurar a serina).
Existem os tratamentos para gás de nervo que são ampolas (1 de pralidoxina e outra de atropina). 
Porque existem duas ampolas?
Para a degradação da acetilcolina por meio da serina catalítica no sitio da acetilcolinesterase tem que verificar que ocorre em duas etapas.
1 etapa: o grupo acetil é o primeiro a ser atacado pela serina – o par de elétrons/o oxigênio da serina ataca a carbonila da acetilcolina e ocorre a liberação da colina formando a serina e o grupo acetil ligado. Sai a colina
Na 2 etapa precisa restituir a serina e precisa de uma molécula de agua para fazer o ataque; uma molécula de agua com par de elétrons vai reconstituir a serina. O sitio catalítico tem o hidrogênio/grupo OH que veio da molécula de água e o grupo ácido acético vai sair – tem colina e acetato. A serina está livre da mesma forma do início e isso é um ciclo indefinido onde consegue destruir a acetilcolina em colina e acetato. 
· 
· Carbamatos 
Sistema reversível
Quando temos a serina o ataque se dá em um grupo diferente e forma a serina interagindo com o grupo carbamoil que pode ser hidrolisado por uma molécula de água, ela pode atacar e remover. Essa etapa é extremamente lenta, pois os grupos que contém o carbamato agora tem ressonância, podem ficar em estruturas de ressonância e isso para uma molécula de agua atacar é muito mais difícil.
· Organofosforados 
Sistema irreversível
A serina se encontra por exemplo com um gás sarin; o ataque se dá o O e o grupo F será o grupo de saída. A molécula de água na nova serina não vai conseguir degradar. A única molécula possível de desfazer isso é a pralidoxima, atacando. É o antidoto.