2- Farmacocinética

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Fatores que interferem na absorção de fármacos administrados via oral: 
➢ Motilidade gastrintestinal 
➢ Grau de ionização dos fármacos e lipossolubilidade 
➢ Complexação 
➢ Forma Farmacêutica – velocidade ou uso incorreto
Distribuição 
• Os fármacos podem circular de forma livre ou ligados a proteínas (albumina), porém ele só fará efeito quando se soltar da proteína, usará ela apenas para circular, agora para ter ação (entrar no sg, precisa estar sozinho)
• É a medida do espaço aparentemente disponível no organismo para conter o fármaco. Relaciona a concentração de fármaco no organismo com a concentração no sangue e no plasma, dependendo do líquido medido
Fatores que alteram a distribuição
✓ Vascularização do tecido, ligação a proteínas plasmáticas, barreiras biológicas (BHE, BP)
Ex: Coração, fígado, t. digestivo, rins, cérebro e órgãos com maior perfusão 
** Músculos, algumas vísceras e tegumentos com média perfusão 
*** Tecido adiposo com baixa perfusão 
• Os fármacos com volume de distribuição muito altos têm concentrações bem mais elevadas no tecido extravascular do que no compartimento vascular, isto é, não são distribuídos de forma homogênea
• Os fármacos que são completamente retidos dentro do compartimento vascular têm um volume mínimo de distribuição – alta fixação a proteínas plasmáticas
• Pode haver diminuição do teor da ligação com proteínas plasmáticas nos casos de hipoalbuminemia por cirrose, síndrome nefrótica, desnutrição grave, uremia, hemodiluição na gestação e em idosos, por menor capacidade de produção de proteínas
Metabolização 
• Na circulação êntero-hepática (via oral, retal, SL) as substâncias absorvidas no TGI chegam até o fígado e depois vão para circulação sistêmica
• Processos enzimáticos capazes de produzir modificações estruturais na molécula do fármaco 
• Objetivo de transformar moléculas lipossolúveis em hidrossolúveis para serem excretadas
• O xenobiótico chega no fígado, passa pelo microssomo, vai para o citosol e encontra ou GSH (neutraliza radicais livres) ou proteína para gerar algum dano
Fases 
Fase I: modificações discretas na molécula, reações de oxidação, redução e hidrólise 
• Mais simples 
• Altera o grupo farmacofórico (parte da molécula que faz a função biológica, pois se liga ao alvo) = inativa a substância
• Vão ganhar o ligante 
• Em resumo: ou elas serão inativadas ou ganharão o ligante
• Podem passar quantas vezes forem preciso por essa fase, até ficarem hidrossolúveis ou apresentarem o ligante (agrupamento químico onde pode ocorrer a conjugação) 
• Enzimas: Citocromo P450 
Fase II: reações de síntese (conjugação): molé9neuculas ficarão hidrossolúveis
• Não precisa passar pela fase I, basta ter o ligante
• Paracetamol vem direto para a fase II 
• Enzimas dessa fase estão no citosol, sendo elas adicionadas a molécula para virarem hidrossolúveis, ex: ácido glicurônico, enzimas e GSH 
**Substâncias hidrossolúveis não passam nem pela fase I nem pela II
Biotransformação 
• Transformação dos xenobióticos no organismo, resultando em outros produtos, denominados de metabólitos
• O objetivo é transformar os xenobióticos em substâncias mais polares, facilitando assim, sua eliminação
• Órgãos metabolizadores: pele, intestino, rim, pulmão e fígado
Fase 1: enzimas localizadas principalmente nos microssomas hepáticos, com importante participação das enzimas do complexo citocromo P450 (CYPs)
• Polimorfismos – enzimas de fase 1 e fase 2 – diminuição ou potenciação das respostas biológicas
*Toxicidade reativo – quando sofreu a biotransformação e se formou metabolitos tóxicosAbsorção
Citocromo P450
São as enzimas que fazem reações de metabolização 
Polimorfismo é quando a enzima é expressada de acordo com a genética, podendo se expressar mais ou menos, por conta disso algumas substâncias serão metabolizadas mais rápido ou lentamente
Quanto mais enzima, mais rápida será a metabolização, logo o paciente passará muito tempo fora da janela imunológica (sem efeito terapêutico) e quando a metabolização é mais lenta, os metabólitos se acumulam, pois demoram mais para metabolizar e a quando tomar a próxima dose, o fígado ainda está metabolizando o xenobiótico anterior, logo gera maior toxicidade, em ambos o caso ocorre falha no tratamento e é preciso trocar o medicamento 
Exemplo: Fluoxetina inibe P450 e o diazepam, precisa da P450 para fazer biotransformação, ao tomar os dois fármacos juntos, ocorrerá bioacumulação de diazepam, pois não está sendo biotransformado
Reações de fase I e fase II na biotransformação do AAS
Efeito de primeira passagem
• Consiste em uma perda do medicamento por biotransformação (metabolismo) pela ação das enzimas de um órgão, desde o primeiro contato da substância medicamentosa com este órgão, antes de chegar na circulação sistêmica. Ex: propranolol, morfina 
• Alguns fármacos tem afinidade pelo fígado e ficam nele sofrendo o efeito de metabolização pré sistêmica, lá formará um metabolito inativo (perde a ação antes de chegar no sangue)
Biodisponibilidade
É a quantidade do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica sem sofrer alteração química
Inibição enzimática 
• Diminui a velocidade de produção de metabólitos 
• Diminui a depuração total 
• Aumenta a meia vida do fármaco
• Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total 
* Alguns inibidores clinicamente Importantes: Cloranfenicol, metronidazol, fluconazol, cetoconazol, cimetidina, omeprazol, fluoxetina, paroxetina, ciprofloxacino, etc
Indução enzimática
• Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga 
• Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos 
• Diminui a meia-vida sérica da droga 
• Diminui as concentrações séricas da droga livre e total 
* Alguns indutores clinicamente importantes: Carbamazepina, Ingestão crônica e excessiva de etanol, rifampicina, fenobarbital, hidantoína
Eliminação 
• A eliminação dos fármacos inalterados e ou metabólitos pode ocorrer por via urinária, biliar, pulmonar, mas a via renal é a via predominantemente de eliminação de metabólitos
• Depuração - É a medida da eficácia do organismo na eliminação do fármaco
• A remoção de um fármaco do organismo é quantificada como seu clearance ou depuração, expresso pelo volume do plasma do qual o fármaco é completamente eliminado por unidade de tempo (ex. mL/min)
• Secreção tubular: quando um fármaco é transportado por uma proteína carreadora (transporte) pode ser excretado ainda lipossolúvel e quando isso ocorre, terá reabsorção renal
* PGPs – proteínas que fazem transporte no sistema ABC, podem ser bloqueadas (verapamil)
OBS:
Carbono – muito lipossolúveis 
Moléculas reativas – São muito instáveis e precisam se ligar em algo para estabilizar, ao se ligarem no GSH é um bom sinal (principal antioxidante endógeno)