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Questões norteadoras 1. Defina os conceitos: dose, dosagem, posologia, princípio ativo (PA), excipientes. 2. Quais as principais diferenças entre medicamento genérico, referência e similar? 3. Quais as principais formas farmacêuticas utilizadas na clínica? 4. Defina Emax, Cmax, T1/2 vida, faixa terapêutica. Farmacologia Ciência que estuda as propriedades de substâncias químicas de estrutura conhecida (Fármacos) e seus efeitos nos sistemas biológicos. Farmacognosia: estudo das plantas medicinais. Farmacocinética: o que o organismo faz com o fármaco – absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME) Farmacodinâmica: o que o fármaco faz com o organismo – onde liga, qual mecanismo de ação? Farmacoterapia: uso clínico – cálculo de dose, efeito da função renal do paciente sobre a terapia, por exemplo, Toxicologia: estuda os efeitos nocivos de fármacos. Agonista se liga ao receptor e gera um efeito igual ao ligante endógeno Antagonista se liga ao receptor e não gera nenhuma resposta intracelular Por que tomamos medicamentos? Para aliviar o sofrimento, para satisfazer desejos, por necessidade, bem estar. Placebo: é o controle. Dar uma medicação ativa para uma parte da população e dá uma medicação com placebo para outra parte da população. A conclusão é que o medicamento/vacina não funciona, tem que haver diferença entre controle e ativo. Placebo não é comercializado, é uma ferramenta para o estudo. É antiético enganar o paciente sem falar que é placebo. Tirando em momentos de pesquisa. Todas as substâncias são venenos, não existe nenhuma que não seja. A dose correta diferencia um remédio de um veneno. O remédio dado de maneira exacerbada pode levar a intoxicação do paciente. Conceitos Fitoterápico: são substâncias obtida da extração de algum tecido vegetal. Homeopático: é um medicamento que passou por um processo de diluição e ocorre a diluição muitas vezes e só resta água e essa água tem “memória”. Princípio ativo (PA): Substância ou substâncias responsáveis pelos efeitos do medicamento Excipiente/veículo: Contemplam a massa e volume do fármaco. Possuem funções na formulação (ex.: conservantes, emulsificantes, corantes, flavorizantes), mas farmacologicamente inativos (sem efeito farmacológico) Placebo: é uma ferramenta farmacológica utilizada em pesquisas e desenvolvimento de novos fármacos Diferença entre medicamento, fármaco e remédio Medicamento é uma composição que vai ter o princípio ativo + excipientes, contendo um ou mais fármacos. Fármaco é uma substância química com atividade biológica que é usada para tratar, curar ou diagnosticar doenças. É uma fórmula farmacêutica que possui um princípio ativo (fármaco) e os excipientes que completam o medicamento. Fármacos não criam novas funções, FARMACOLOGIA FARMACODINÂMICA TOXICOLOGIA FARMACOCI NÉTICA FARMACOTERAPIA apenas alteram funções orgânicas já existentes. Nenhum fármaco produz um efeito único Remédio: Qualquer procedimento com a intenção de combater a dor ou doença EXEMPLOS Princípio ativo: Paracetamol Dois excipientes da fórmula: amido e ácido esteárico Forma farmacêutica: solução (gotas) Genérico: forma simples de identificar o medicamento (nome do princípio ativo); denominação comum brasileira (na prova colocar o nome genérico) Nome químico: é o nome científico eu descreve sua estrutura atômica e molecular. Nome comercial: nome de marca ou fantasia. Farmacopeia: coletânea de fármacos dos países. Dose X Dosagem X Posologia Dose: representa a quantidade do medicamento no local de ação, necessária para produzir o efeito desejado. Exemplo: 100mg Dosagem: quantidade (concentração) na forma farmacêutica. Por exemplo: cada comprimido tem 50mg. Posologia: Descreve a quantidade de um medicamento, que deve ser administrado de uma só vez ou de modo fracionado num intervalo de tempo determinado (em geral por dia) para que a dose seja alcançada. Exemplo: tomar 20 gotas de 8 em 8 horas por três dias Referência X Genérico X Similar Novalgina: referência Anador: similar Dipirona: genérico Referência e similar: tem nomes fantasia. Tem que testar a bioequivalência. Genérico: só é identificado pelo princípio ativo, ou seja, não tem nome fantasia. Não precisa provar que é eficaz O genérico foi desenvolvido para que não precise desconfiar do medicamento, porque ele é 100% eficaz, já o referência e o similar tem que testar a bioequivalência. Todos tem o mesmo princípio ativo, mesma dose e forma farmacêutica. Medicamento de referência Primeiro medicamento descoberto. Produto inovador, registrado, possui patente (Lei no 9.279, 14/05/1996). Eficácia e segurança comprovadas. Possui nome comercial (fantasia) É o único que é submetido aos testes clínicos de eficácia e segura. Medicamento genérico: bioequivalente Medicamento lançado após o vencimento da patente. Não possuem nome fantasia: Mesmo princípio ativo (PA); Mesma forma farmacêutica (FF); mesma dosagem; Passam por testes de bioequivalência e biodisponibilidade - ANVISA Medicamento similar Vendidos com o nome fantasia; Mesmo PA, Mesma dosagem, não necessariamente mesma FF; Até 2014 não eram necessários testes de bioequivalência e biodisponibilidade (prazos para ajuste); Variações no tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículo. Biodisponibilidade: Fração do fármaco administrado que chega na circulação sistêmica, como fármaco intacto, levando em conta sua absorção e metabolização. Quando dois fármacos tem a mesma biodisponibilidade são também chamados de bioequivalentes (ou equivalentes farmacêuticos) Concentração terapêutica A partir do tempo T’, o fármaco tem efeito terapêutico. e a concentração aumenta e depois cai pelo eixo y, e no tempo T’’, o fármaco deixa de ter efeito terapêutico. A duração da atividade é o tempo que o efeito terapêutico durou. A concentração tóxica são efeitos tóxicos não tolerados e a concentração terapêutica é o efeito terapêutico. Índice terapêutico= conc. Tóxica/ conc. Terapêutica. Um medicamento perigoso tem o índice terapêutico menor (janela terapêutica) Um medicamento seguro tem o índice terapêutico maior, ou seja, janela terapêutica. Reação adversa a medicamento Resposta a um medicamento que seja nociva, não intencional e que ocorra nas doses normalmente utilizadas em seres humanos para profilaxia, diagnóstico, terapia de doença ou para modificação de uma função fisiológica (OMS, 1972) Interações medicamentosas - Evento clínico em que os efeitos de um fármaco são alterados pela presença de outro fármaco, alimento, bebida ou algum agente químico ambiental. Causa comum de efeitos adversos. - Quando dois medicamentos são administrados, concomitantemente, eles podem agir de forma independente ou interagirem entre si, com aumento ou diminuição de efeito terapêutico ou tóxico de um ou de outro. Formas farmacêuticas É a forma física em que o fármaco está apresentado. As formas farmacêuticas são administradas dependendo do tipo de paciente (neonato, idoso), objetivo terapêutico (uso ambulatorial, crônico) e características do fármaco (físico-químicas – insulina) Classificação: Quanto ao Estado Físico: SÓLIDOS: - Pós, - Comprimidos, - Drágeas, - Pastilhas, - Granulados, - Pellets, - Óvulos, - Supositórios PASTOSOS:- Cremes, - Pomadas, - Unguentos,- Cataplasma FLUIDOS: - Aquosas, - Oleosas, - Suspensão, ,- Emulsão ,- Xarope, - Elixir GASOSOS E VOLÁTEIS: aerosol OUTROS: - Dispositivos intradérmicos, DIU Sólidos Mistura de PA e excipientes sólidos (pós ou granulados), preparados ou não por compressão. É a mais conveniente. Vantagens: ↑ Estabilidade; Facilidade na administração e armazenamento; Maioradesão à terapia; Mascara sabor desagradável; Dosagem correta e alto grau de precisão Possibilidade de revestimento, reduzindo efeitos no (e do) TGI Desvantagens: Utiliza-se a via oral e por isso, é passado pelo metabolismo de primeira passagem e sua absorção é menor e o efeito é mais demorado do que as soluções. Podem provocar irritação na mucosa gástrica; Favorece a formação de complexos com os alimentos; Difícil solubilização. Comprimidos Comuns (sem revestimento) Revestidos (revestimento simples) Sublinguais Drágeas (revestimento açucarado) Revestimento entérico Retard (liberação controlada) Semi – sólidos: cremes, pomadas, géis, loções Preparações de consistência semi-sólidas com a finalidade de exercerem uma ação local ou de promoverem a penetração percutânea. São obtidos por incorporação de princípios medicamentosos em excipientes hidrodispersíveis, como a glicerina gelatinada, e menos vezes em excipientes lipofílicos. Líquidas: soluções, suspensões, xaropes Vantagens Rapidez de absorção no TGI; Facilidade de deglutição; Homogeneidade na dose; Flexibilidade de doses. Desvantagens Apresentam menor estabilidade físico-química e microbiológica, do que as formas sólidas; A solubilização realça o sabor do fármaco, para princípios ativos com sabor desagradável; Variação na dose final. Classificação das vias de administração de fármacos Fases de ação de um medicamento Sistêmica: tem como objetivo atingir a circulação sistêmica. Exemplo: anticoncepcional Local: Não têm o objetivo de atingir a circulação sistêmica Enteral: Utiliza o sistema gastro-intestinal - Via oral: absorção é no estômago ou intestino, cairá na veia porta, que irá diretamente ao fígado, antes de cair na circulação sistêmica. No fígado, tem-se o metabolismo de fármacos, por isso esta via difere de todas as outras, chamada de metabolismo de primeira passagem. Metabolismo de primeira passagem: é a passagem e metabolismo pelo fígado dos fármacos administrados via oral antes de atingir a circulação sistêmica. Biodisponibilidade é a porcentagem do fármaco que atingiu a circulação sistêmica. Algumas bulas possuem isso, mas não necessariamente todas as bulas terão essa informação - O metabolismo não é obrigatório, exemplo: captopril é uma molécula que não sofre metabolismo. - A dose via oral e via intravenosa são diferente, a biodisponibilidade de um fármaco via oral dificilmente será 100%, mas a via intravenosa é a única que garante chegar nessa porcentagem. - Via sublingual: os vasos que irrigam a boca, vai direto para circulação sistêmica. Não tem efeito de primeira passagem - Via retal: 50% de primeira passagem Paraenteral: Não usa o sistema gastro-intestinal - Endovenosa - Nasal - Oftálmica - Subcutânea - Intramuscular - Pulmonar - Auricular - Vaginal - Dérmica Estes acima que são parenterais + via sublingual NÃO possuem metabolismo de primeira passagem Quanto da dose é absorvida? A única via que garante 100% de absorção é a IV. IV são distribuídos antes de serem metabolizados Todas as outras podem variar de 0 à 100% Exemplo: administração de 500mg de IV e administração de 500mg para via oral, sendo que é o mesmo fármaco e mesma dose, porém vias diferentes. Velocidade para atingir a circulação Velocidade para atingir o SNC Biodisponibilidade É a fração ou porcentagem da droga que atinge a circulação sistêmica após administração por qualquer via Caso clínico JS, 80 anos, é um paciente portador de câncer terminal, com dor crônica, bem controlada com morfina VO, 90mg a cada 12 horas. Na última visita JS se queixou de dificuldade de deglutição e não foi capaz de engolir as cápsulas de morfina. Foi decidido então trocar a sua dose de morfina para IV. Qual é a biodisponibilidade VO da morfina? 25% Calcule a dose de morfina por hora que ele deve receber por via endovenosa. 1,87mg 90mg dose 100% 22,5mg 25% 22,5mg 12h 1,87 1h Transporte através de barreiras biológicas ADME: absorção, administração, metabolismo e excreção. - O fármaco é Absorvido na circulação sistêmica (ABSORÇÃO) e os fármacos livres mais lipofílicos irão se ligar na albumina, a qual é a principal proteína constituinte do sangue e que sua principal função é transporte de lipídeos. - Uma vez que o fármaco livre não se liga na albumina, este poderá ir aos tecidos periféricos, como SNC, músculos e tecido adiposo (– DISTRIBUIÇÃO) - O fármaco pode sair da circulação sistêmica e ir pro fígado e transformar-se em um metabólito. Este pode ser ativo ou inativo e poderá voltar para a circulação sistêmica (- METABOLISMO) - O fármaco livre pode ser excretado. Pode ter a excreção renal ou hepática (-EXCREÇÃO) IMPORTANTE! Se o paciente tem hipoalbuminemia e toma medicações lipofílicas, mais fármaco livre terá e necessário diminuição da dose. Mecanismos de transporte Para que todos esses processos ADME aconteçam, é necessário ter passagem do fármaco através de barreiras biológicas que delimitam esses compartimentos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Os fármacos podem seguir qualquer um destes mecanismos de transporte. Um mesmo fármaco pode seguir mais de um dos mecanismos Transporte paracelular É a passagem de moléculas pelo espaço entre as células. Não ocorre se houver junções de oclusão. Esse transporte não ocorre passagem pela membrana e sim, entre as membranas. Permite a passagem de moléculas pequenas e hidrofílicas Não sofre saturação/inibição/competição (cinética de primeira ordem) A favor do gradiente de concentração Ex.: transporte de tubocurarina (cátion bloqueador da junção neuromuscular administrado injetável) do compartimento vascular para o músculo Importante 1. A barreira hematoencefálica é rica em junções de oclusão e portanto não permite o transporte paracelular do compartimento vascular para o sistema nervoso central. Importante 2. Alterações fisiológicas podem alterar a integridade das junções de oclusão e portanto alterar a eficácia dessas barreiras. Transporte vesicular É o transporte de moléculas por vesículas caveolares intracelulares Permite a passagem de qualquer tipo de molécula, isto é moléculas hidrofílicas e/ou lipofílicas, de baixo peso molecular e/ou de alto peso molecular (macromoléculas, proteínas, toxinas) Pode ser inibido Unidirecional ou bidirecional. A favor do gradiente de concentração mas com o gasto de energia associado ao mecanismo de transporte vesicular. ex.: Absorção via oral de antígenos de vacinas (Polio, Cólera, Tifo, Rotavírus). Importante. A barreira hematoencefálica não permite o transporte vesicular do compartimento vascular para o sistema nervoso central. - Na célula endotelial há cavéolas que formarão a vesícula caveolar. Essa vesícula pode ser transportada, ou seja, o fármaco saiu de um lado e foi para o outro passando por vesículas, esse processo é chamado de transcitose - transporte dentro da célula em vesículas. As vesículas transportam principalmente macromoléculas e fármacos hidrofílicos. - No SNC, isso não ocorre, porque não há formação de cavéolas e se não tem cavéolas, não tem formação de vesículas. Assim, o fármaco não consegue atravessar, ou seja, não há transporte vesicular no SNC - O COVID invade as células por transporte vesicular Difusão simples É a passagem de moléculas através da membrana - o soluto deve ser capaz de se solubilizar na camada lipídica da membrana. Apenas moléculas lipofílicas A maior parte dos fármacos é transportado através das membranas por difusão simples. Não sofre saturação/inibição/competição (cinética de primeira ordem) Não têm uma velocidade máxima (quanto maior a concentração, maior a velocidade de transporte) A favor do gradientede concentração ex.: Absorção via oral de prednisona (anti inflamatório esteroidal) Importante: Os fármacos que atuam no SNC atravessam a barreira hematoencefálica via difusão simples. Portanto os fármacos com ação devem ser lipofílicos (ou serem transportados por proteínas) Os fármacos que são bases ou ácidos fracos existem em equilíbrio entre as formas ionizada e não ionizada. A forma ionizada não é capaz de atravessar as membranas por difusão simples. Fármacos ácidos ionizam em meio básico Fármacos básicos ionizam em meio ácido - Um fármaco ionizado (polar) não atravessa a membrana - Importante: para atingir o SNC, os fármacos são transportados por difusão simples, ou seja, apenas fármacos lipofílicos atingem o SNC - Se a molécula é hidrofílica, ela fica restrita a alguns compartimentos - Os fármacos ácidos ou bases fracas vão existir em equilíbrio entre as formas ionizadas e não ionizadas - O que determina o estado de ionização da molécula? O pH do meio. - Cinética de primeira ordem: quanto maior a concentração, maior a velocidade, ou seja, a velocidade depende da concentração do fármaco e quanto maior a concentração do fármaco, mais rapidamente ele será absorvido. Aprisionamento iônico É o aprisionamento do fármaco no compartimento em que ele se encontra mais ionizado, mas só serve para ácido fraco. Prende o fármaco na forma ionizada no compartimento em que ele está ionizado. O aprisionamento do íon será onde o pH do meio seja o oposto do pH desse íon. Ou seja, é uma base, o compartimento favorável para o íon é um com o pH ácido. Exemplo: se temos dois compartimentos um com pH=4 e outro com pH=7 e temos um fármaco básico. Esse fármaco irá se ionizar no compartimento mais ácido, ficando mais ionizado, não atravessará a membrana e assim ficará aprisionado. Quanto maior a ionização, menos ele atravessa a membrana. A ideia é que o íon não atravesse a membrana, porque a membrana é impermeável para íon. Toda molécula que é íon é polar, se é polar não atravessa a membrana. Compostos ionizáveis são menos lipossolúveis, por isso são menos absorvidos. Vai ter um fármaco básico, como por exemplo a atropina. Para excretar a atropina, necessário que a urina acidifique, dando algum ácido. FÁRMACO ÁCIDO AH A- + H+ A- ionizado em pH alcalino Ácido forte é um ácido que estará sempre ionizado em uma solução aquosa. Um ácido fraco é um ácido que estará parcialmente ionizado em solução aquosa. Ácido fraco ou base fraca se ioniza/dissocia pouco. IMPORTANTE – EFEITO DO pH NA EXCREÇÃO RENAL É possível controlar a ação do fármaco, através do pH da urina O fármaco é um ácido, o que precisa para excretar? Alcalinizar a urina. Se a urina está ácida, os fármacos que se dão melhor são básicos Pode administrar um medicamento para acidificar ou alcalinizar a urina e depois dar o fármaco correto A concentração do fármaco determina qual mecanismo de transporte vai estar predominando. IMPORTANTE Os fármacos podem seguir qualquer um destes mecanismos de transporte. Um mesmo fármaco pode seguir mais de um dos mecanismos Estes mecanismos de transporte estão envolvidos nos processos de absorção distribuição e excreção de fármacos. Difusão facilitada e transporte ativo Passagem de moléculas através de proteínas transportadoras. Difusão facilitada: sem gasto de energia É a passagem de moléculas através de proteínas transportadoras sem gasto de energia. Apresenta seletividade e especificidade, ou seja apenas moléculas específicas podem ser transportadas. Pode sofrer saturação/inibição /competição (cinética michaeliana) - Têm uma velocidade máxima de transporte (ou seja, o transportador satura) A favor do gradiente de concentração ex.: Transporte do atenolol (base ionizada, beta- bloqueador) do compartimento vascular para o lúmen tubular do néfron. O Atenolol é transportado pelo hOCT2, um transportador da família do SLC (Solute Carrier) - Fármaco é a chave e precisa se ligar a proteína que vai transportá-lo através da membrana - Seletividade: apenas estruturas específicas para aquele transportador - A saturação ocorre quando se tem um aumento do número de moléculas de fármacos, mas a mesma quantidade de transportadores - Competição: entre fármacos diferentes - Atenolol: base ionizada - hOCT2 favorece a excreção renal do atenolol. Se administrar junto com o atenolol, algum fármaco que também é uma base e que também é transportado por hOCT2, haverá competição e o atenolol deixará de ser excretado. Assim, aumentará a concentração do atenolol no plasma e poderá ter uma intoxicação. Transporte ativo É a passagem de moléculas através de proteínas transportadoras com gasto de energia. Apresenta seletividade e especificidade, ou seja apenas moléculas específicas podem ser transportadas. Pode sofrer saturação/inibição /competição (cinética michaeliana) - (ou seja, o transportador satura) Contra o gradiente de concentração (com gasto de energia. Se gasta ATP é primário, se gasta gradiente eletroquímico é secundário) - Existem transportadores de fármacos de tipo primário e secundário ex.: Absorção intestinal do valaciclovir (pró-fármaco, antiviral) através do transportador de dipeptídeos. O valaciclovir é transportado pelo PEPT1, um transportador da família do SLC do tipo transporte ativo secundário (faz o cotransporte de peptídeos e íons H+). Importante: A barreira hematoencefálica impede a absorção de diversos fármacos devido ao efluxo ativo de diversos fármacos ex.: A expulsão da digoxina do SNC por transporte ativo primário (efluxo) mediada pelo transportador Glicoproteína-P (P-gp) do tipo ABC. - Aciclovir é um antiviral. O valaciclovir é uma molécula de aciclovir ligado a valina, porque o aciclovir é uma molécula muito polar – hidrofílico, não é absorvido pela membrana, por isso é adicionado a valina que ajuda a transportar o aciclovir para dentro da membrana através do transportador de dipeptídeos. - A barreira hematoencefálica é rica em transportadores ativos. - A digoxina é ativamente transportada para fora do SNC via transporte ativo primário. Transportadores: difusão facilitada e/ou transporte ativo Existem dois tipos de transportadores: Transportadores ABC: (ATP- Binding Cassette) Se ligam ao ATP e este ATP sofrerá hidrólise e essa energia devido a hidrólise é usada para transportar a molécula. Transporte ativo primário Sempre bombeiam o soluto para fora da célula – efluxo O mais importante é a glicoproteína – P São importantes para proteger as células contra o acúmulo de substâncias tóxicas Transportadores SLC (Solute Carrier) Transporte ativo secundário ou difusão facilitada Transportam solutos para dentro ou fora – influxo ou efluxo Onde estão localizados esses transportadores? Intestino delgado (absorção): enterócitos Fígado (eliminação): hepatócitos Rim (eliminação): célula epitelial do túbulo do néfron Capilares nervosos: capilares cerebrais que compõem a barreira hemato encefálica ABC estão sendo eliminados para fora da célula (efluxo) e os SLC (influxo) estão indo para o sangue Glicoproteína P É uma proteína de membrana da família dos transportadores tipo ABC (transporte ativo primário) presente no epitélio do intestino, nos capilares do SNC (formando a barreira hemato encefálica), fígado, rins e placenta. O gene que codifica é o MDR que vai gerar resistência cruzada à múltiplos fármacos Ela bombeia fármacos para fora da célula resultando em: - Diminuição da absorção intestinal de fármacos - Impedimento da entrada de fármacos no SNC - Aumento da excreção hepática e renal de fármacos Mutações em células tumorais podem causar o aumento da sua expressão resultando em resistência a antineoplásicos. Esta resistência é inespecíficacausando uma resistência cruzada à múltiplos fármacos. Exemplo: a quinidina vai inibir MDR, inibindo a expressão da glicoproteína P, e por isso aumenta a concentração de digoxina. Exemplo 2: erva de são joão faz com que tenha mais MDR, aumentando a quantidade de glicoproteína P e por isso, diminui a concentração de digoxina, que será bombeada pra fora Absorção É a passagem do fármaco pelas barreiras biológicas até atingir a circulação sistêmica Todas as vias de administração têm que passar pelo processo de absorção, exceto a intravenosa (IV) Pode acontecer por: - difusão simples (principal) - transportadores (importante!) - difusão facilitada - transporte ativo - transporte vesicular (poucos) - transporte paracelular Fatores que interferem na absorção do fármaco Estrutura química do fármaco - Polaridade do fármaco - ex.: Manitol é uma molécula polar que não é absorvida via oral - ex.: Varfarina é uma molécula apolar e é 100% absorvida via oral - Tamanho da molécula - ex.: Ciclofosfamida é uma molécula pequena, absorvida via oral - ex.: Trastuzumabe é uma molécula grande, não absorvida via oral Transporte via transportadores - Influxo do fármaco – atorvastatina – aumenta sua absorção via oral - Efluxo - Digoxina é substrato do transportador Glicoproteína-P (tipo ABC) que diminui sua absorção via oral. O polimorfismo genético dos genes que codificam para os transportadores pode resultar na variabilidade na absorção dos fármacos absorvidos via transportadores. Interação medicamentosa. O uso de fármacos ou outras substâncias (alimentos) que inibem, competem ou induzem estes transportadores podem interferir na absorção dos fármacos absorvidos via transportadores. Transporte pode tanto aumentar a absorção, como diminuir Inativação do fármaco - Devido ao pH gástrico: Existem fármacos que são sensíveis ao pH ácido do estômago: omeprazol e penicilina - Ex.: Omeprazol (e todos os outros inibidores da bomba de prótons) reagem com o pH ácido do estômago - Ex.: Penicilinas. O anel beta-lactâmico é sensível ao ácido do estômago. Medicamentos com proteção/revestimento entérico não podem tirar esse “revestimento”, porque este serve para proteger o medicamento contra o pH do estômago. - Interação com alimentos: - Ex.: Tetraciclina é quelada pelo cálcio do leite, diminuindo sua absorção via oral. Tetraciclina: tem na estrutura dela ácido carboxílico e hidroxilas que ao entrar em contato com cálcio, forma um precipitado insolúvel e por isso diminui a absorção via oral, porque se o fármaco é insolúvel em água, não ocorre absorção Motilidade e integridade do trato gastrintestinal - Diarreia vs Estase intestinal - O tempo de trânsito do fármaco no trato gastrointestinal é diretamente proporcional à sua absorção via oral (quanto menor o tempo menor a absorção). - Doença Celíaca, Doença de Crohn, Colite Ulcerativa, Síndrome do cólon irritável. Estas e outras patologias do tratogastro intestinal podem alterar a absorção oral de fármacos pois interferem na permeabilidade intestinal. Quanto maior o tempo que o fármaco fica no estômago, maior a absorção Caso clínico Paciente LSM, 35 anos, portadora de hipotireoidismo em uso de levotiroxina. Vem ao endocrinologista com queixa de fadiga e desânimo. Seu TSH encontra-se elevado apesar de referir uso regular da medicação diariamente, após o café da manhã. Quais as recomendações para a administração de levotiroxina? Administrar em jejum Qual a causa mais provável do TSH elevado da paciente? Não absorção da levotiroxina, devido a ingesta de café da manhã Caso clínico Paciente CX, 35 anos, em uso crônico de omeprazol por doença do refluxo gastroesofágico. Foi diagnosticado HIV e o infectologista alertou sobre a possibilidade de interação entre o omeprazol e rilpivirina (um antiretroviral). Qual o motivo este alerta? Omeprazol está diminuindo a acidez do estômago, e isso está causando a não absorção da rilpivirina Qual seria a recomendação para este caso? Não usar os dois fármacos juntos, é contraindicado Distribuição É o transporte (ida e vinda) do fármaco entre a circulação sistêmica e outro compartimento. Pode acontecer por: - difusão simples - transportadores - transporte vesicular - transporte paracelular Exemplos de alguns compartimentos importantes: - Sistema nervoso central - Placenta - Músculos - Tecido adiposo - Interstício - Epiderme A ligação à proteínas plasmáticas é também considerado um processo de distribuição do fármaco Fatores que interferem na distribuição Propriedade do fármaco. - ex.: Heparina é uma molécula grande e polar que permanece no plasma sanguíneo e não é distribuída pelos tecidos - ex.: Fentanil é uma molécula apolar que é rápidamente distribuída para o SNC e tecido adiposo Perfusão do tecido. - Quanto maior a perfusão (fluxo sanguíneo) no tecido, mais rápida é a distribuição do fármaco. - A velocidade de distribuição pode interferir na cinética do fármaco, isto é na velocidade de decaimento da concentração plasmática do fármaco em função do tempo (meia-vida). Distribuição vs propriedades do fármaco Minutos de ter feito inalação, tem alta concentração no sangue. Depois a concentração diminui, porque está indo para o SNC que tem alta perfusão e começa a ir a tecido como pele, tecido adiposo Velocidade de distribuição vs Concentração plasmática Quando o equilíbrio na distribuição é muito rápido e não pode ser observada, o fármaco apresenta uma única taxa de decaimento da concentração plasmática (que corresponde à taxa de eliminação). - Nesses casos a meia vida observada é única e constante Quando isso acontece o fármaco apresenta um modelo monocompartimental de decaimento (“é como se o organismo fosse composto de um único compartimento”) Como a distribuição pode afetar o decaimento do fármaco? Inicialmente - Colocou o fármaco no sangue, a distribuição pros tecidos é tão rápida que não é possível observar e ao ver a concentração plasmática (taxa de distribuição) apresenta um decaimento alto, porque o fármaco tá saindo do plasma e indo para os tecidos. Num segundo momento, a concentração plasmática cai lentamente – taxa de decaimento baixo (corresponde a eliminação) Quando o equilíbrio de distribuição é lento o fármaco vai apresentar inicialmente uma taxa de decaimento alta (correspondendo à distribuição) seguida de uma taxa de decaimento baixa (correspondendo à eliminação). - isto é, a meia vida inicial será menor que a meia vida final. Quando isso acontece o fármaco apresenta um modelo bicompartimental de decaimento (primeiro a distribuição, depois a eliminação) Barreiras especiais A Barreira hematoencefálica (BBB - Blood Brain Barrier) é uma barreira de proteção ao SNC. Ela é formada por - capilares ricos em junções de adesão que fecham os espaços intercelulares impedindo a passagem de fármacos por transporte paracelular. - impede a entrada de fármacos hidrofílicos - células que não permitem o transporte vesicular - células ricas em transportadores do tipo ABC (Glicoproteína-P) que bombeiam fármacos para fora do SNC: - impede a entrada de fármacos lipofílicos Para que um fármaco possa entrar no SNC a velocidade de entrada por difusão deve ser maior que a velocidade de saída por transporte ativo. - Ou ele deve ter um transportador específico que permita a sua entrada no SNC A Barreira placentária é uma barreira de proteção ao feto. Ela é formada por - capilares ricos em junções de oclusão que fecham os espaços intercelulares impedindo a passagem de fármacos por transporte paracelular. - impede a entrada de fármacos hidrofílicos - células que não permitem o transporte vesicular - célulasricas em transportadores do tipo ABC (Glicoproteína-P) que bombeiam fármacos para fora: - impede a entrada de fármacos lipofílicos Placenta – é igual o SNC - A ideia é proteger o feto Ligações à proteínas plasmáticas As principais proteínas dissolvidas no sangue são: - Albumina: Carrega fármacos lipofílicos e com cargas negativas - Glicoproteínas alfa-ácidas: Carregam fármacos lipofílicos com cargas positivas A ligação dos fármacos com as proteínas plasmáticas é rápida (instantânea) e reversível, o que permite a rápida formação e dissociação do complexo fármaco/proteína Somente a fração de fármaco-livre (não ligada) na corrente sanguínea é capaz de atuar em seu sítio de ação! A porcentagem de ligação à proteínas plasmáticas é constante para cada fármaco (independente da concentração do fármaco), entretanto esta porcentagem pode variar devido à saturação das proteínas ou ou competição entre dois fármacos pelo mesmo sítio de ligação na proteína. A hipoalbuminemia pode causar um aumento na porcentagem de fármaco livre, causando um aumento do efeito do fármaco. - Sendo assim, pacientes com hipoalbuminemia podem necessitar de ajustes de dose (redução da dose). - Hipoalbuminemia é está relacionada a fatores - Síntese prejudicada (cirrose hepática e hepatite viral) - Aumento do catabolismo (infecção bacteriana grave, neoplasias malignas, insuficiência cardíaca congestiva, doenças inflamatórias e infecciosas crônicas) - Ingesta protéica inadequada (desnutrição protéica) - Perdas (síndrome nefrótica e enteropatias perdedoras de proteínas). Dois fármacos com altas afinidades pela albumina podem competir pela ligação às proteínas plasmáticas, causando um aumento na porcentagem de fármaco livre, causando um aumento do efeito do fármaco. - Isso é considerado uma interação medicamentosa e pode necessitar um ajuste de dose (redução da dose de um dos fármacos). Exemplo de interação medicamentosa: O sulfametoxazol (antibiótico) desloca a Varfarina da ligação com a Albumina, fazendo com que a fração livre de Varfarina aumente muito podendo causar um quadro hemorrágico extremamente perigoso. - Fármaco absorvido, fármaco no plasma, solubilizado a água e nesse plasma tem albumina que tem como função transportar ácido graxo no sangue. - Então, se o fármaco é lipofílico, ele irá se grudar a albumina, ou seja, uma porcentagem do fármaco ficará ali. - A porcentagem de ligação a proteínas é constante para cada fármaco - Se um fármaco apresenta 85% de ligação a proteína (albumina), como devemos proceder com a dose para um paciente com hipoalbuminemia??? Diminuir a dose, porque tem menos albumina para se ligar Fármaco livre: agindo Fármaco ligado a albumina: inativo Livre: agindo Ligada: inativa Fenilbutazona: antiinflamatório Warfarina: Anticoagulante Hidralazina: vasodilatador (tratar hipertensão arterial) Fenobarbital: barbitúrico (anticonvulsivante) Estreptomicina: antibiótico (tratamento tuberculose) Digoxina: digitálico tratamento da ICC, inibe a bomba sódio potássio atpase Acetominofeno: é o paracetamol, analgésico A eliminação de um fármaco é a soma do metabolismo e da excreção Alguns fármacos são eliminados sem sofrer metabolismo, ou seja, são excretados intactos. Alguns fármacos são parcialmente metabolizados e parcialmente eliminados sem sofrer metabolismo Alguns fármacos são 100% metabolizados, ou seja, são excretados totalmente na forma de metabólitos Metabolismo Metabolismo são reações químicas realizadas pelo nosso organismo. O objetivo do metabolismo é tornar o fármaco mais hidrossolúvel para que ele possa ser mais rapidamente excretado via renal ou biliar. Sendo assim, fármacos mais lipofílicos são mais metabolizados enquanto que fármacos hidrofílicos são eliminados sem sofrer metabolismo. - Se o fármaco é lipofílico, eles não conseguem ser eliminados pela urina, por isso serão transformadas em moléculas hidrossolúveis e assim conseguem ser eliminadas - Aquele fármaco que já é hidrossolúvel, não precisa ser metabolizado. - Aquele fármaco que é lipossolúvel, antes de ser eliminado, precisa ser metabolizado e se transforma em um metabólito hidrofílico O produto do metabolismo de um fármaco são os metabólitos. Um fármaco pode sofrer várias reações de metabolismo diferentes e portanto apresentar diversos metabólitos diferentes. Os metabólitos podem ser - inativos (bioinativação) Fármaco ativo → Metabólito inativo (encerra o efeito) - ativos (bioativação) Fármaco ativo → Metabólito ativo (prolonga o efeito) Fármaco inativo → Metabólito ativo (pró- fármaco) - tóxicos (biotoxificação) - não tóxicos (biodetoxificação) Um mesmo fármaco pode gerar vários metabólitos Principais locais para biotransformação: Fígado Intestino Estes acima são os principais, pois são os locais onde são expressas as enzimas do metabolismo de fármacos Sangue Pulmões Rins SNC Pele Reações do metabolismo Reações do metabolismo são divididas em reações de fase 1 e fase 2 REAÇÕES DE FASE I: (funcionalização: põem ou muda grupos funcionais – coloca aldeído, éster, álcool e etc) - As reações de fase I convertem fármacos lipofílicos em moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo funcional polar, como –OH ou –NH2. - Oxidação (mais comum) CYP’s - Redução - Hidrólise REAÇÃO DE FASE II: (conjugação: adição de uma molécula endógena) - Glucuronidação (mais comum) UGT’s - Sulfatação - Glutationização - Metilação - Acetilação - Aminoácidos As reações do metabolismo não tem uma ordem certa, não são sequenciais Enzimas do metabolismo de fármacos A maior parte dos fármaco são todos metabolizados por uma mesma enzima – 75% dos fármacos são metabolizados pela enzima citocromo P450, mas tem as esterases, UGT (que fazem glucuronidação) e etc. CYP E UGT’s são famílias de enzimas Citocromo P450-CYP’s Existem dezenas de famílias de genes do citocromo P-450 nos seres humanos, com várias enzimas em uma única célula. As famílias 1 ,2 e 3 do citocromo P- 450 (CYP1, CYP2 e CYP3) participam da maioria das biotransformações de fármacos em seres humanos. As CYP´s são todas hemeproteínas que fazem a oxidação - CYP É O NOME DA ENZIMA QUE É UMA PROTEINA E QUE CARREGA O GRUPO HEME Outras CYP’s são envolvidas no metabolismo de lipídeos, hormônios, colesterol, etc As CYP’s são as principais enzimas do metabolismo de fármacos As CYP’s são muito pouco seletivas (chamadas de promíscuas – interagem com qualquer coisa). - Uma mesma enzima pode metabolizar diversos fármacos diferentes (grande chance interação medicamentosa) - CYP 3A4 metaboliza 50% de fármacos, então a intereção medicamentosa é muito grande e poderá ter inibição do metabolismo da CYP por competição, devido a vários fármacos interagirem com uma mesma CYP. - Um mesmo fármaco pode ser metabolizado por várias CYP’s Existem fármacos que podem inibir CYP’s Existem fármacos que podem aumentar a expressão de CYP’s Portanto, o metabolismo de fármacos é um importante ponto de interação medicamentosa!!!!!!!!! UDP- glucuroniltransferase – UGT’s As UGT’s são uma super família de enzimas que catalizam a conjugação do ácido glicurônico. Substratos endógenos da UGT incluem bilirubina, hormônios esteroidais, hormônios da tireoide, ácidos biliares e vitaminas liposolúveis. Existem fármacos que podem inibir UGT’s Existem fármacos que podem aumentar a expressão de UGT’s Portanto, o metabolismo de fármacos é um importante ponto de interação medicamentosa!!!!!!!!! Fármaco e glicuroso: interação com ligação glicosídica Os fármacos que sofrem glucuronidação eliminados via biliar podem sofrer reabsorção intestinal. Esse processo é chamado recirculação entero-hepática e prolonga a meia-vida e portanto o efeito do fármaco Isso acontece pois as bactérias do intestino podem desfazer a conjugação do fármaco que é reabsorvido A alteração da flora intestibnal (com o uso de antibióticos) pode interferir neste processo causando mudanças na concentração plasmática de fármacos. Melhor exemplo disso são os anticoncepcionais, os quais são moléculas lipofílicas. E acontece todo o processo citado abaixo. Fármaco no fígado sofrerá metabolismo e conjugação com ácido glicurônico (glucuronidação) Assim, uma parte pode ou voltar pra circulação ou ir para os canalículos biliares. Depois, ao chegar no cólon, tem as bactérias e estas vão querer usar o ácido glicurônico como fonte de energia, então a bactéria vai quebrar a ligação com o fármaco e do ácido glicurônico. Assim, voltou a ser o fármaco lipofílico e o que pode acontecer é o fármaco ser absorvido. Fatores que afetam o metabolismo Interação medicamentosa - Indutores enzimáticos, causam um aumento da síntese de enzimas do metabolismo, o que aumenta a velocidade de metabolismo, causando uma diminuição da concentração plasmática de fármacos ou aumento da concentração plasmática dos seus metabólitos. - Inibidores enzimáticos, causam a inativação das enzimas do metabolismo, o que diminui a velocidade de metabolismo, causando um aumento da concentração plasmática de fármacos ou diminuição da concentração plasmática dos seus metabólitos. Dieta - Igual à interação medicamentosa, existem alimentos indutores enzimáticos (ex. Brócolis) e alimentos inibidores enzimáticos (ex. greapefruit). Genética - Existe grande variabilidade genética na capacidade de sintetizar as enzimas do metabolismo de fármacos. - Os indivíduos com pouca expressão das enzimas do metabolismo apresentam menor velocidade de metabolismo, causando um aumento da concentração plasmática de fármacos e diminuição da concentração plasmática dos seus metabólitos. - Os indivíduos com super expressão das enzimas do metabolismo apresentam maior velocidade de metabolismo, causando uma diminuição da concentração plasmática de fármacos e aumento da concentração plasmática dos seus metabólitos. Doenças - HEPATOPATIAS: diminuem metabolização - CARDIOPATIAS: podem reduzir o fluxo sanguíneo para o fígado e comprometer o metabolismo de substâncias como amitriptilina, morfina, verapamil e lidocaina; Idade - FETOS E RECÉM-NASCIDOS: menor conjugação e atividade enzimática reduzida; - IDOSOS: atividade metabólica reduzida. Importante! Todos estes fatores que podem afetar o metabolismo fazem com que o efeito de um fármaco possa ser diferente de uma pessoa para a outra ou de uma pessoa para ela mesma em um outro momento da vida dela. Exemplo A codeína é um anelgésico, mas a pessoa A continua com dor, a pessoa B fica bem e a pessoa C fica mal, porque a dose é tóxica. Então, o mesmo fármaco pode reagir de formas diferentes nas pessoas, por elas terem metabolismo diferentes. FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO 1. Interação medicamentosa: fármacos indutores enzimáticos que causam um aumento na síntese de enzimas e aumentam a velocidade do metabolismo 2. Fármacos inibidores enzimáticos, causam a inativação das enzimas do metabolismo, que diminuem a velocidade 3. Dieta – brócolis 4. Genética- existem grande variabilidade genética na capacidade de sintetizar as enzimas do metabolismo de fármacos ou não. 5. Doenças 6. Idade – fetos e recém nascidos (menor conjugação – não tem a UGT e possui atividade enzimática reduzida); Idosos – idade metabólica reduzida Excreção Tirar o fármaco da circulação Vias de excreção de fármacos Renal (via urina) Hepática (via bile) As duas acima são as principais, devido ter maior volume de conseguir excretar Outras - Expiração (apenas fármacos voláteis, ex. etanol, anestésicos - Saliva (não clinicamente significativo, importante para exames toxicológicos) - Lágrima (não clinicamente significativo) - Leite (importante no caso de amamentação) - Suor (não clinicamente significativo) Algumas não são clinicamente significativo, porque o volume é extremamente pequeno. Alguns fármacos são excretados apenas pela via renal. Alguns fármacos são excretados apenas pela via hepática. Alguns fármacos são excretados parcialmente via renal e parcialmente via hepática Os fármacos podem ser excretados na sua forma original inalterada, ou podem sofrer transformações e serem eliminados na forma de metabólitos. Apenas moléculas hidrofílicas solúveis em água são eliminadas via excreção! - Isso vale tanto para a excreção renal quanto para a hepática Fármacos que só são excretados via renal e o paciente tiver uma insuficiência renal por exemplo, vai dar problema. Mesma coisa para pacientes com problemas hepáticos Excreção hepática O fígado recebe suprimento sanguíneo de duas fontes: - Veia porta- hepática: sangue venoso vindo do intestino delgado, rico em nutrientes e contendo fármacos absorvidos via oral. - Artéria hepática: sangue oxigenado contendo fármacos na circulação sistêmica; Os produtos do metabolismo hepático podem voltar para a circulação sistêmica ou podem ser adicionados a bile, liberados no intestino delgado e eliminadas pelas fezes. Os metabólitos da excreção hepática podem sofrer recirculação entero-hepática Fármaco mesmo que coloque na veia, vai chegar no fígado depois. Passa pela circulação sistêmica e depois fígado A eliminação hepática pode ser influenciada por situações de: - indução ou inibição enzimática - alteração na circulação hepática - estase biliar (Colestase) - Insuficiência hepática - Aguda - Crônica Pacientes com insuficiência hepática podem necessitar ajustes de dose Excreção renal A excreção renal de um fármaco vai ser o produto final de três mecanismos: - Filtração glomerular - Reabsorção Tubular - Secreção tubular Filtração glomerular Acontece via transporte paracelular do compartimento vascular para o lúmen tubular Todas as moléculas (de baixo peso molecular) dissolvidas no plasma são filtradas Macromoléculas (como anticorpos) ou moléculas ligadas à albumina não são filtradas. - As moléculas com alta ligação à albumina têm uma baixa taxa de filtração glomerular. Dependente do fluxo sanguíneo no néfron. A taxa (velocidade) de filtração glomerular (TFG) é medida pela velocidade de clearance da creatinina, que é uma medida da função renal. - O musculo o tempo todo produz creatinina e ela é excretada como uma medida da função renal. Pode usar a concentração plasmática de creatinina, pra saber o quanto ela está sendo excretada e portanto, saber a velocidade de excreção e portanto, a função renal. - A produção de quantidade de creatinina é constante e ela está sendo eliminada com certa quantidade - Quanto maior quantidade de creatinina na urina, melhor a função dos rins - TFG é em média de 125 mL/min ou 180 L/dia. Alguns fármacos precisam ter a sua dose ajustada de acordo com a função renal do paciente Exemplo: Carboplatina (antineoplásico) Dose calculada = (Clearance da Creatinina + 25) x Dose alvo Fórmulas para o cálculo da creatinina a partir da concentração plasmática de creatinina Caso clínico Paciente MAS, mulher, negra, 74 anos, vem ao nefrologista encaminhado pelo clínico devido a exame laboratorial de rotina que evidenciou Creatinina sérica de 1,3 mg/dL. Ela não compreendeu tamanha preocupação de seu clínico já que os valores de referência da creatinina segundo o laboratório variavam de 0,6 a 1,3 mg/dL. Você pergunta se ela toma alguma medicação e a paciente lhe informa que usa a 20 mg de Rivaroxaban uma vez por dia para reduzir o risco de infarto devido à fibrilação atrial. É necessário o ajuste de dose nesta paciente? Cálculo do clearance da creatinina: 46ml/minhttps://qxmd.com/calculate/calculator_251/egfr-using- ckd-epi Primeiro calcula o clearance da creatinina pelo site O Normal seria 125ml/min Secreção tubular Acontece via transportadores presentes nas células epiteliais do túbulo renal - existem transportadores específicos para - cátions (OCT - organic cation transporter) - ânions (OAT - OCT - organic anion transporter) Pode ser um processo ativo ou difusão facilitada Apenas moléculas específicas são transportadas Pode ser saturado, inibido ou sofrer competição Este processo não é influenciado pela ligação do fármaco nas proteínas plasmáticas Fármacos que sofrem secreção tubular ativa vão apresentar valores de clearance maiores que o clearance da creatinina A secreção tubular é um importante ponto de possível interação medicamentosa. - Ex: a probenecida, por bloquear a secreção tubular da penicilina, leva a um aumento da concentração plasmática desta. COMPETIÇÃO ENTRE PROBENECIDA E PENICILINA. - Ex.: Competição entre altas doses de AAS e ácido úrico. A inibição ou a competição pela secreção tubular ativa vai aumentar a meia-vida do fármaco, aumentando o seu tempo de exposição Reabsorção tubular Acontece via difusão simples através da membrana das células epiteliais do túbulo renal Apenas moléculas lipofílicas são reabsorvidas - As moléculas hidrofílicas são eliminadas pela urina. Pode sofrer efeitos da ionização do fármaco, isto é o aprisionamento iônico https://qxmd.com/calculate/calculator_251/egfr-using-ckd-epi https://qxmd.com/calculate/calculator_251/egfr-using-ckd-epi Caso clínico Paciente 58 anos, etilista há vários anos (10 latinhas de cerveja e 2 doses de destilado ao dia), história prévia de violência doméstica contra sua esposa, chega ao Pronto Socorro queixando-se de taquicarida, rubor facial, taquicardia, confusão mental e cefaléia intensa após ter consumido 1 latinha de cerveja. Foi submetido a uma tomografia de crânio, que resultou normal. O médico que o atendeu então refez a anamnese na tentativa de encontrar um diagnóstico. Foi quando a esposa do paciente confessou ter administrado dissulfiram sem o consentimento do paciente. Explique a interação entre dissulfiram e álcool. O etanol é metabolizado pela álcool desidrogenase e vira acetaldeído, que é metabolizado pela aldeído desidrogenase e vira Acetil CoA. O acetaldeído é tóxico e o Acetil CoA é não tóxico. O dissulfiram inibe a enzima aldeído desidrogenase, ou seja, acumula acetaldeído, que é tóxico. Caso clínico Paciente 47 anos, hipertenso em uso de nifediipina, apresentou 3 crises convulsivas generalizadas num período de 1 mês. Consultou o neurologista, que prescreveu fenobarbital 100 mg 2x ao dia. Após alguns dias de uso do fenobarbital passou a apresentar cefaléia e seus níveis pressóricos se elevaram. Explique a provável causa do descontrole pressórico do paciente Nifedipina: é anti-hipertensivo e é inibidor nos canais de cálcio Fenobarbital: anticonvulsivante Nifedipina se transforma em uma matobólito inativo pela enzima CYP3A4 Fenobarbital é um indutor enzimática – aumenta a expressão da CYP3A4 Nifedipina portanto, diminuirá porque o aumento da CTP3A4 causará conversão da nifedipina em metabólito inativo. Caso clínico Seu cardiologista então trocou o anti-hipertensivo, com melhora do controle da PA. Entretanto, durante uma viagem de férias exagerou na alimentação gordurosa e evoluiu com pirose. Foi à farmácia e comprou bicarbonato de sódio. Usou por 3 dias e, para sua surpresa, teve uma crise convulsiva. 2. Explique a interação entre fenobarbital e bicarbonato de sódio O bicarbonato alcalinizou a urina, causando o aprisionamento iônico do fármaco na urina, aumentando a sua excreção renal e portanto, diminuindo a concentração plasmática e o efeito do fenobarbital, que é um anticonvulsivante. PARÂMETROS FAMARCOCINÉTICOS Cp Concentração plasmática Cmax Concentração máxima (no pico) Cmin Concentração mínima (no vale) Tmax Tempo para a concentração máxima AUC Área sob a curva CME Concentração Mínima Eficaz CMS Concentração Máxima Segura T1/2 Meia vida F Biodisponibilidade Css Concentração no estado estacionário Vd Volume de distribuição Cl Clearance A CONCENTRAÇÃO DO FARMACO VAI DETERMINAR A ATIVIDADE TERAPEUTICA OU TOXICA DO FARMACO A concentração plasmática na maior parte dos fármacos, está relacionada com a concentração do fármaco no seu local de ação JANELA TERAPêUTICA O objetivo é manter o fármaco dentro da janela terapêutica. A janela terapêutica é a concentraçao plasmática acima da mínima eficaz e abaixo da máxima segura. MEIA VIDA É o tempo necessário para que a concentração caia pela metade. No tempo 0, a concentraçao do fármaco é 100%, depois que passou meia vida, a concentraçao, caiu pela metade (50%), na próxima meia vida, cai pra 25%, na próxima meia vida 12,5% e assim por diante. O tempo para eliminar o fármaco não depende da dose, só depende da MEIA VIDA. Doses com números próximos da meia vida, terá acumulo Concentraçao no estado estacionário É a velocidade de concentraçao de administraçao= a velocidade de eliminação O mesmo fármaco pra duas pessoas com concentrações diferentes (50 mg e 100mg), o tempo a ser atingido será sempre igual para as meias vidas
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