sedativos e tranquilizantes cap. 10 - Anestesiologia e Analgesia em Veterinária - Lumb Jones

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Introdução
Fenotiazinas
Condições básicas
Acepromazina
Benzodiazepínicos
Considerações básicas
Diazepam
Midazolam
Agonistas dos receptores α2-adrenérgicos
Efeitos dos agonistas nos receptores α2-adrenérgicos
Fármacos específicos
Antagonistas dos receptores α2-adrenérgicos
Referências bibliográficas
Introdução
Os sedativos e os tranquilizantes desempenham um importante papel na prática veterinária
do dia a dia. O uso desses medicamentos como parte do esquema anestésico tem muitas
vantagens, incluindo, entre outras: acalmar o paciente, facilitar o cateterismo intravenoso,
proporcionar analgesia, reduzir as respostas simpáticas à estimulação cirúrgica, reduzir as
necessidades de anestésicos e promover indução e recuperação suaves. A seleção dos
fármacos deve ser individualizada para cada paciente. Quando se selecionam os fármacos e
as doses, é preciso considerar a idade, o temperamento do paciente, os processos
patológicos, o estado do volume sanguíneo e assim por diante.
A distinção entre tranquilizante e sedativo é, com frequência, nebulosa, devido a
■
diferenças entre espécies e nas doses administradas. Por exemplo, os agonistas dos
receptores α2-adrenérgicos são efetivos tanto para equinos quanto para bovinos, porém os
bovinos podem necessitar de um décimo da dose dos equinos para alcançar o mesmo nível
de sedação. As fenotiazinas são eficazes em cães e equinos, mas nem tanto em suínos.
Essas distinções são discutidas neste capítulo, bem como em capítulos que tratam das
técnicas em diferentes espécies.
Em geral, um tranquilizante produz uma sensação de calma (ansiólise). Os sedativos,
enquanto reduzem a ansiedade, também diminuem a resposta global aos estímulos
externos. A analgesia constitui uma característica de alguns sedativos, mas certamente não
de todos. A prática clínica demonstra que diferentes espécies podem variar amplamente nas
suas respostas a uma determinada classe de medicamento. Os indivíduos dentro de uma
espécie também podem exibir efeitos variáveis de determinado medicamento. A
terminologia irá variar em diferentes fontes. Neste capítulo, todos os medicamentos são
denominados sedativos, tendo em mente que os efeitos irão variar de acordo com a espécie
e a dose.
Existem diversas classes de sedativos atualmente usados em medicina veterinária. As
fenotiazinas, os benzodiazepínicos, os agonistas dos receptores α2-adrenérgicos, as
butirofenonas e os opioides frequentemente são usados para produzir um estado de calma,
sedação e, possivelmente, analgesia, dependendo das medicações administradas.
Fenotiazinas
Condições básicas
As fenotiazinas são comumente usadas como sedativos ou em associações como medicação
pré-anestésica. Nos seres humanos, os fármacos dessa classe são usados pelos seus efeitos
antipsicóticos e antieméticos. Em doses clínicas, as fenotiazinas inibem o comportamento
de anulação, levando a uma redução da atividade motora espontânea.1 Foram observados
efeitos colaterais extrapiramidais, tipicamente com uso a longo prazo nos seres humanos ou
sobredose em animais (tremor, coma/catalepsia e rigidez). Têm atividade em uma ampla
variedade de receptores, incluindo receptores adrenérgicos, muscarínicos, dopaminérgicos,
serotoninérgicos e histamínicos.
Os efeitos sedativos das fenotiazinas são mediados principalmente por bloqueio dos
receptores de dopamina, especialmente receptores D2. Esse bloqueio de receptores
acoplados à proteína G pré- e pós-sinápticos leva a diminuição do cAMP e da atividade da
adenilato ciclase, condutância do cálcio e alterações na condutância pós-sináptica do cálcio.
O bloqueio dos receptores α1-adrenérgicos, muscarínicos e histamínicos (H1) também pode
desempenhar um papel na sedação. O antagonismo dos receptores α2-adrenérgicos medeia
■
a redução da pressão arterial observada com esse grupo de medicamentos e pode
desempenhar papel na diminuição do controle termorregulador (tendência à
poiquilotermia), juntamente com bloqueio serotoninérgico.
Acepromazina
A acepromazina é um dos sedativos amplamente usados na prática veterinária. Está
indicada para uso em pequenos animais e animais de grande porte em muitos países. Em
geral, é segura como sedativo quando administrada por via parenteral e, com frequência,
em doses menores do que a dose fornecida na bula. O miorrelaxamento constitui uma
característica dessa sedação. A sedação caracteriza-se por relaxamento muscular. A
acepromazina não tem propriedades analgésicas em si e, com frequência, é administrada
em associação com opioides para produzir neuroleptanalgesia, que é um estado
caracterizado por sedação e analgesia. Os principais efeitos adversos da acepromazina
consistem em diminuição da resistência vascular sistêmica e da pressão arterial.
O impacto hemodinâmico da acepromazina é altamente variável, mas pode ser
significativo em alguns indivíduos. Foi constatada diminuição do volume sistólico, do
débito cardíaco e da pressão arterial em 20 a 30% em cães conscientes aos quais foi
administrada uma dose de 0,1 mg/kg IV.2,3 Os equinos conscientes aos quais foi
administrada uma dose de 0,1 mg/kg IV mostraram redução de 20 a 30% na pressão aórtica
média e diminuição de 10 a 15% no débito cardíaco.4 A pressão arterial média medida na
cauda (não corrigida para a altura) foi significativamente reduzida em equinos em estação
aos quais foi administrada uma dose de acepromazina de 0,1 mg/kg.5 Os equinos em
posição ereta que receberam 0,04 mg/k de acepromazina IV tiveram pressões mais baixas
na artéria facial, porém não apresentaram nenhuma alteração real no fluxo da artéria digital
palmar, em comparação com equinos tratados com solução salina.6
A pressão arterial também pode ser reduzida em cães e equinos anestesiados. Em cães
anestesiados com halotano, a acepromazina administrada em doses de 0,05, 0,125 e 0,25
mg/kg IV produziu uma redução da pressão arterial média de 2,3, 9,4 e 16,8%,
respectivamente.7 Em equinos anestesiados, a acepromazina intravenosa na dose de 0,03
mg/kg produziu diminuição da pressão arterial média de até 25%.8 Claramente, quando
anestesiados, cães e equinos (e, provavelmente, outros animais) aos quais se administra
acepromazina podem exibir alterações significativas na hemodinâmica. A experiência
clínica sugere que mamíferos pré-medicados com doses baixas e clinicamente aplicáveis de
acepromazina raramente exibem essa redução notável da pressão arterial. Por conseguinte,
é importante que o monitoramento da pressão arterial faça parte dos cuidados clínicos da
anestesia. Tipicamente, a frequência cardíaca não é afetada, e, quando é alterada, pode
aumentar para compensar a diminuição da resistência vascular sistêmica e da pressão
arterial.2,4 A medicação pré-anestésica com acepromazina aumenta a dose de epinefrina
necessária para induzir arritmia ventricular, provavelmente devido ao bloqueio dos
receptores α-adrenérgicos.9-11
A administração de acepromazina tem pouco efeito sobre a função pulmonar. A
frequência respiratória frequentemente diminui, porém os gases e o pH do sangue
tipicamente não são afetados, visto que ocorre aumento do volume corrente para manter
uma ventilação minuto adequada.4,12 Foi constatado que a acepromazina não tem nenhum
impacto sobre a frequência respiratória e os gases sanguíneos em equinos anestesiados com
halotano.8
A administração de acepromazina tem um efeito significativo e dependente da dose
sobre as necessidades de anestésicos inalatórios. Nos cães, a acepromazina na dose de 0,2
mg/kg reduziu a necessidade de halotano em 28% e a do isofluorano em 48%.13 Em outro
estudo de cães anestesiados com halotano, a administração de acepromazina IM, na dose de
0,02 e 0,2 mg/kg, reduziu a concentração alveolar mínima (CAM) em 34 e 44%,
respectivamente.14 Em pôneis, a administração por via intravenosa de 0,05 mg/kg de
acepromazina reduziu a CAM do halotano em 37%.15 Essa redução da CAM ao longo das
espécies de 28 a 48% exige que os pacientes que recebem acepromazina seja rigorosamente
monitorados durante a anestesia, sendo a administraçãodo anestésico adequadamente
ajustada.
Os efeitos hematológicos da administração de acepromazina consistem em diminuição
do volume globular (VG) e redução da agregação plaquetária. O hematócrito está reduzido
em 20 a 30% em alguns cães e equinos após a administração de acepromazina, em
consequência do ingurgitamento do baço após bloqueio dos receptores α1-adrenérgicos.6,16-
18 Esse efeito pode durar várias horas. Barr et al.19 constataram que a agregação plaquetária
é afetada transitoriamente, porém uma pesquisa recente realizada por Conner et al.20 não
demonstrou qualquer efeito sobre a formação do coágulo.
A acepromazina tem propriedades anti-eméticas. A administração de acepromazina 15
min antes de uma variedade de opioides reduziu a incidência de vômitos de 45 para 18%. O
tônus esofágico inferior e o esvaziamento gástrico são reduzidos pela acepromazina em
cães.21-23 Apesar das alterações, a acepromazina com baixa dose de butorfanol foi
considerada aceitável para contenção quando são realizados exames contrastados do trato
gastrintestinal superior em cães sadios.23 Nos equinos, a administração de acepromazina
está associada a efeitos semelhantes sobre a motilidade gastrintestinal.24,25
A administração de acepromazina foi associada a prolapso de pênis (priapismo) em
garanhões.26,27 Um estudo retrospectivo realizado em 2011 por Driesen et al. mostrou que
2,4% dos equinos desenvolveram prolapso de pênis de 1 a 4 h de duração.27 Um garanhão
no estudo (0,02%) apresentou prolapso de mais de 12 h duração, porém menos de 18 h. A
■
incidência de paralisia peniana permanente aparentemente é baixa, mas pode ter
consequências catastróficas nos machos reprodutores. A filtração glomerular é mantida em
cães pré-tratados com acepromazina.28,29 A acepromazina diminui a pressão uretral em
gatos-machos anestesiados com halotano.30
Aplicação clínica
A acepromazina é um sedativo confiável na maioria dos cães, gatos, equinos e bovinos. Os
cães aos quais se administra uma dose de 0,05 mg/kg de acepromazina intravenosa exibem
sedação leve a moderada em 10 min.31 Os escores de sedação em cães que recebem 0,02
mg/kg de acepromazina intravenosa estão elevados até 80 min em comparação com os
valores basais.32 Com frequência, a acepromazina é usada em cavalos com tranquilizante
antes da administração adicional de sedação e indução de anestesia para procedimentos
cirúrgicos ou diagnósticos.17,27 A duração do efeito pode ser longa, e não existe nenhum
agente de reversão específico para a acepromazina.
O Boxe 10.1 resume a associação entre a administração de acepromazina e as
convulsões.
Boxe 10.1 Acepromazina e convulsões?
A acepromazina tem sido associada há muito tempo a convulsões.A associação se fortaleceu a partir de um estudo
investigando a alteração da atividade EEG por altas doses de clorpromazina em cães epilépticos. Estudos
retrospectivos recentes parecem indicar que a acepromazina usada em cães com distúrbios convulsivos não levam a
maior incidência de problemas.
Benzodiazepínicos
Considerações básicas
O ácido γ-aminobutírico (GABA) é o principal neurotransmissor inibitório no sistema
nervoso central (SNC).33 Os benzodiazepínicos exercem a sua influência no SNC ao
aumentar a afinidade do receptor GABAA pelo GABA, resultando em aumento da
condutância do cloreto e hiperpolarização das membranas celulares pós-sinápticas.34 O
receptor GABAA é uma combinação pentamérica de subunidades homólogas com um poro
central, que se estende através da membrana celular. Com frequência, o receptor é descrito
com base na expressão da subunidade α. O sítio de ligação dos benzodiazepínicos localiza-
se habitualmente nas subunidades α1, α2 e γ.35 Os barbitúricos, o etanol, o etomidato e o
propofol exercem atividade nos receptores GABAA, e os efeitos sinérgicos observados
■
podem resultar em depressão significativa do SNC. Os benzodiazepínicos aumentam a
ligação do GABA endógeno ao receptor. A ausência de atividade agonista direta leva a
uma ampla margem de segurança quando se considera a depressão do SNC.
A resposta aos benzodiazepínicos é multifatorial. A localização das subunidades α1 e α2
nos receptores, a localização do receptor no SNC, a afinidade do fármaco específico pela
variedade de sub-receptores no receptor de GABA, a lipossolubilidade e a farmacocinética
geral desempenham um papel no efeito clínico de determinado fármaco e dose.
Todos os benzodiazepínicos compartilham uma estrutura química comum, em que um
anel de benzeno está ligado a um anel diazepínico de sete membros. São classificados
como agonistas, antagonistas e agonistas inversos.
Os agonistas facilitam a atividade do GABA. Isso resulta em sedação, ansiólise,
relaxamento muscular e efeitos anticonvulsivantes tipicamente associados a esses
medicamentos. Os efeitos variam, conforme discutido anteriormente. O diazepam e o
midazolam são os benzodiazepínicos administrados por via parenteral que são mais
comumente usados durante a anestesia veterinária. Existem benzodiazepínicos endógenos
(“endozepinas”), porém as suas vias de síntese ainda não foram elucidadas.36-38 Os
agonistas inversos, quando ligados ao sítio receptor, produzem um efeito oposto ao dos
agonistas. No caso da fisiologia do receptor de benzodiazepínico, isso resulta em
convulsões e ansiedade (p. ex., alcaloides de β-carbolina).1 Os antagonistas nos receptores
de benzodiazepínicos têm afinidade pelo receptor, porém pouca ou nenhuma atividade
intrínseca. Eles bloqueiam os efeitos tanto dos agonistas quanto dos agonistas inversos.
Não existe nenhum efeito antagonista sobre outros agonistas do GABA, como o propofol, o
etanol ou os barbitúricos. O flumazenil é, atualmente, o único antagonista benzodiazepínico
disponível no comércio nos EUA.
Diazepam
O diazepam é atualmente um dos benzodiazepínicos mais comuns administrados a animais.
O diazepam é pouco hidrossolúvel e, portanto, é fornecido para injeção em uma solução de
solvente orgânico, incluindo propilenoglicol e etanol. Tem pH de 6,6 a 6,9 e é viscoso, o
que causa doença potencial com injeção intravenosa ou intramuscular. O diazepam é
sensível à luz (fotodegradação) e liga-se ao plástico quando exposto à luz por longos
períodos.39,40 Com frequência, é usado como anticonvulsivante, como sedativo leve em
pequenos animais e como adjuvante da anestesia com cetamina em cães, gatos e equinos. O
diazepam é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal, com biodisponibilidade muito
alta por essa via. É metabolizado pelas enzimas microssômicas hepáticas, utilizando uma
via oxidativa.41-43
Nos cães, a meia-vida de eliminação do diazepam após administração por via
intravenosa é cerca de 3,2 h.44 Os metabólitos ativos (nordiazepam e oxazepam) aparecem
em 2 h e finalmente ultrapassam as concentrações de diazepam, com meias-vidas de 3,6 e
5,7 h, respectivamente. Nos galgos, a administração por via intravenosa (IV) de 0,5 mg/kg
de diazepam resultou em meia-vida terminal estimada do fármaco original de 1,0 h. O
metabólito oxazepam tem meia-vida terminal média de 6,2 h, indicando a existência de
diferenças entre raças.41
Nos gatos que recebem doses muito altas de diazepam (5, 10 e 20 mg/kg) IV, a meia-
vida do fármaco é de 5,5 h. Cerca de 50% do diazepam são rapidamente convertidos em
nordiazepam, cuja meia-vida é de 21 h.45
Nos equinos que recebem 0,05 a 0,4 mg/kg de diazepam IV, a meia-vida do fármaco
original é de 2,5 a 21,6 h. O nordiazepam e o oxazepam não foram detectados no plasma,
porém estavam presentes na urina, sugerindo uma rápida excreção nessa espécie.46 A meia-
vida terminal do diazepam permanece inalterada durante os primeiros 21 dias de vida, e
doses repetidas de diazepam devem ser administradas com cautela.47
Doses clínicas de diazepam administrado por via parenteral resultam em depressão
mínima da ventilação, do débito cardíaco e do aporte de oxigênio. A frequência cardíaca, a
contratilidade do miocárdio, o débito cardíaco e a pressão arterial permanecem
efetivamente inalteradas em cães após a administração IV de diazepamem doses de 0,5,
1,0 e 2,5 mg/kg.48 Os valores de gasometria permaneceram inalterados em equinos aos
quais foram administradas doses de diazepam de 0,05 a 0,4 mg/kg.46
Aplicação clínica
Em termos gerais, o diazepam não é um sedativo confiável, porém é útil para produzir
relaxamento muscular central e como anticonvulsivante. É frequentemente administrado a
muitas espécies antes ou em associação com cetamina para aliviar os efeitos excitatórios
centrais associados às ciclo-hexaminas. A necessidade dessa prática não é absoluta se a
medicação pré-anestésica com outros fármacos (p. ex., opioides ou agonistas dos receptores
α2-adrenérgicos) fornecer sedação apropriada antes da indução. O diazepam tem sido usado
com propofol de maneira semelhante, para reduzir a dose de propofol e minimizar as
alterações hemodinâmicas associadas ao uso do propofol.49,50 A CAM é modestamente
reduzida com a administração de diazepam.51,52
Quando usado como anticonvulsivante, o diazepam é frequentemente administrado em
doses mais altas do que aquelas usadas para medicação pré-anestésica. Cães e gatos
recebem rotineiramente 0,5 a 1,0 mg/kg por via intravenosa ou retal para o controle das
convulsões, enquanto se administra habitualmente uma dose de 0,1 a 0,2 mg/kg IV a
equinos. É preciso ter cuidado com doses repetidas, devido à depuração lenta dos
metabólitos (que apresentam efeitos sedativos, porém efeitos anticonvulsivantes mínimos).
■ Midazolam
O midazolam é o outro benzodiazepínico principal de uso perianestésico em veterinária.
Em um pH inferior a 4,0, o fármaco é altamente hidrossolúvel, em virtude de um anel
diazepínico aberto. Em pH fisiológico, ocorre fechamento do anel diazepínico, tornando o
fármaco lipossolúvel e capaz de atravessar rapidamente a barreira hematencefálica,
causando seus efeitos centrais.53 Além de sua administração intravenosa frequente, é
rapidamente absorvido após administração por via intramuscular, de modo que essa via é
usada por conveniência em animais que não cooperam ou que não apresentam cateteres
intravenosos. O midazolam é usado em uma ampla variedade de espécies (p. ex., suínos,
furões, cães, gatos, cavalos e aves). À semelhança do diazepam, o midazolam é sensível à
luz e sofre fotodegradação.
Nos cães, a biodisponibilidade após injeção IM é superior a 90%, e ocorrem
concentrações plasmáticas máximas em 15 min.54 A biodisponibilidade enteral é alta e é
afetada pelo pH do trato gastrintestinal, onde ocorre absorção do fármaco.55 Dispõe-se
também de uma formulação em gel intranasal, que demonstrou ter uma biodisponibilidade
de 70,4% em cães. As gotas e os sprays nasais também foram estudados.56-58 O midazolam
administrado a cães em uma dose de 0,5 mg/kg IV teve meia-vida de eliminação de 77
min.54 A meia-vida terminal mediana em equinos é de cerca de 216 e 408 min com 0,05 e
0,1 mg/kg IV, respectivamente, demonstrando uma cinética dependente da dose.59 À
semelhança do diazepam, o midazolam é metabolizado por enzimas dos microssomos
hepáticos.60
Os efeitos cardiovasculares do midazolam são mínimos na maioria dos casos. A
frequência cardíaca e o débito cardíaco diminuem em 10 a 20% em cães aos quais se
administram 0,25 e 1,0 mg/kg.48 A frequência cardíaca diminuiu em gatos que receberam
midazolam-butorfanol como associação sedativa pré-anestésica. O débito cardíaco caiu em
23%, em comparação com um controle de solução salina; entretanto, é preciso levar em
consideração o impacto do butorfanol sobre a frequência cardíaca e, portanto, o débito
cardíaco.61 A pressão arterial pode diminuir em consequência dos efeitos centrais sobre os
centros vasomotores.1 Ocorre alteração mínima dos valores de gasometria na maioria dos
animais, conforme demonstrado em suínos.62,63 Acredita-se que os efeitos do midazolam
sobre a ventilação em cães e gatos sejam semelhantes aos do diazepam.
Aplicação clínica
À semelhança do diazepam, o midazolam não é previsível como sedativo. Cães aos quais
foi administrado midazolam IV, em uma dose de 0,5 mg/kg, exibem sedação leve e
relaxamento muscular, porém também apresentam, em certas ocasiões, agitação.54 Os gatos
tendem a apresentar menos sedação, com excitação ou agitação evidentes à medida que se
aumenta a dose (de 0,05 mg/kg para uma dose não clínica de 5,0 mg/kg).64-66 Tipicamente,
os equinos não exibem sedação, porém apresentam relaxamento muscular e ataxia em
doses de 0,05 e 0,1 mg/kg.59 Os furões e coelhos apresentam sedação razoavelmente boa
com o midazolam, e a administração nasal do fármaco foi estudada em coelhos.67 Foi
avaliado o uso do midazolam em uma ampla variedade de espécies de aves, e observa-se
habitualmente sedação leve a moderada.
À semelhança do diazepam, o midazolam é frequentemente administrado para reduzir
os efeitos excitatórios centrais da cetamina.66,68,69 Além disso, é coadministrado durante a
indução para reduzir a dose de outros anestésicos injetáveis (p. ex., propofol ou
alfaxolona).47,70-75 Observa-se também redução da CAM com o uso do midazolam.76,77 O
midazolam pode ser usado pelos seus efeitos anticonvulsivantes em espécies veterinárias.78
Agonistas dos receptores α2-adrenérgicos
Os agonistas do receptor α2-adrenérgico, que são frequentemente usados tanto em animais
de grande porte quanto em pequenos animais, proporcionam sedação, analgesia e
relaxamento muscular. Os fármacos comumente usados incluem a xilazina, a detomidina, a
romifidina, a medetomidina e a dexmedetomidina. Seu efeito pode ser revertido de modo
confiável com a administração de antagonistas seletivos.
Os receptores α2-adrenérgicos estão distribuídos por todo o corpo, no tecido neural, na
maioria dos órgãos e em locais extrassinápticos no tecido vascular e nas plaquetas. Essa
ampla distribuição resulta em uma variedade de efeitos indesejáveis quando se administra
um agonista dos receptores α2-adrenérgicos para sedação e/ou analgesia. Foram
identificados diversos subtipos de receptores α2-adrenérgicos com o uso de técnicas
moleculares. No momento atual, quatro subtipos são comumente descritos: os receptores
α2a estão localizados no córtex cerebral e no tronco encefálico e constituem a principal
fonte de sedação e analgesia supraespinal, além da bradicardia e hipotensão mediadas
centralmente; os receptores α2b estão localizados na medula espinal e no endotélio vascular,
e sua estimulação resulta em analgesia espinal, vasoconstrição e bradicardia
perifericamente mediada; os receptores α2c também estão localizados na medula espinal,
modulando a analgesia espinal e, possivelmente, a termorregulação; e os receptores α2d
foram clonados, e acredita-se que sejam semelhantes aos receptores α2a na sua função e
distribuição.1
Os agonistas atuais dos receptores α2-adrenérgicos de uso clínico também têm algum
efeito sobre os receptores α1-adrenérgicos (Boxe 10.2). Tipicamente, a ação agonista nos
receptores α1-adrenérgicos resulta em excitação e aumento da atividade motora nos
animais. Quanto menos seletivo for um fármaco para os receptores α2-adrenérgicos, maior
■
a probabilidade teórica de observação de rigidez e/ou excitação paradoxal. A injeção
arterial também pode resultar nesses sinais e, portanto, deve ser evitada. A xilazina é o
menos específico dos fármacos atualmente usados.
Boxe 10.2 Seletividade dos receptores adrenérgicos α2:α1 para agonistas selecionados dos
receptores α2-adrenérgicos
Xilazina 160:1
Detomidina 260:1
Romifidina 340:1
Medetomidina 1.620:1
Dexmedetomidina 1.620:1
Os receptores α2-adrenérgicos estão acoplados à proteínas G. Em geral, quando
estimulados, eles inibem a atividade da adenilciclase, levando a uma redução das
concentrações de cAMP nas células. Alguns efeitos da estimulação dos receptores α2-
adrenérgicos não exige o acoplamento à proteína G, como a inibição da agregação
plaquetária.
No SNC, a ligação do agonista aos receptores α2-adrenérgicos leva a sedação, analgesia
muscular e efeitos centralmente mediados sobre a frequência cardíaca e a pós-carga (por
meio de diminuição da atividade do sistema nervoso simpático).Perifericamente, observa-
se um aumento da resistência vascular sistêmica (pós-carga), que será discutido de modo
sucinto.
Efeitos dos agonistas nos receptores α2-adrenérgicos
Foi observado anteriormente que a ampla distribuição dos receptores α2 leva a uma ampla
variedade de efeitos fisiológicos quando são administrados agonistas.
Sistema nervoso central
Fundamentalmente, a ocupação dos receptores α2-adrenérgicos no SNC por um dos
agonistas α2 reduz a liberação de norepinefrina e pode impedir a ocupação dos receptores.
No tronco encefálico, a ligação de agonistas aos receptores α2-adrenérgicos no locus
coeruleus e medula lateral rostroventral (as principais áreas de efluxo simpático do SNC)
causa sedação, devido à redução da frequência de descarga dos tratos no córtex.
Foi observada a ocorrência de rigidez, convulsões e/ou excitação após a injeção
intracarotídea acidental de xilazina em equinos. Pode-se observar ausência de sedação ou
excitação paradoxal quando animais estão excitados, com medo, dor ou outro estresse
(Boxe 10.3). Essas condições resultam em altos níveis circulantes de catecolaminas e
podem ser difíceis de controlar com medicação.79
Ocorre analgesia em consequência da ligação do agonista aos receptores α2-
adrenérgicos em vários pontos nas vias nociceptivas. Foram isolados receptores no corno
dorsal da medula espinal e no tronco encefálico. O impulso aferente no corno dorsal a
partir de nociceptores na periferia continua, porém é modulado e atenuado pela diminuição
da liberação de norepinefrina (inibição pré-sináptica) e ocupação desses receptores
(inibição pós-sináptica).
A pressão intracraniana (PIC), pelo menos em cães, não parece ser afetada com o uso
de medetomidina, com elevação modesta na pressão de perfusão cerebral.80 Outros
estudos81,82 demonstraram redução do fluxo sanguíneo cerebral com dexmedetomidina em
cães e coelhos (o que tende a diminuir a PIC, mas também o aporte de oxigênio); por
conseguinte, é preciso ter cuidado quando se considera o uso de agonistas dos receptores
α2-adrenérgicos em pacientes com alteração da hemodinâmica intracraniana. Após
administração de dexmedetomidina, camundongos exibiram lesão neuronal atenuada e
preservação da função neurológica após interrupções experimentais no fluxo do sangue do
cordão, o que sustenta a observação clínica de que essa classe de fármacos possa ser usada
com cuidado em pacientes com doença neurológica.83
Boxe 10.3 Sedação
Apesar de uma sedação profunda, é importante reconhecer que os animais sedados com esses medicamentos podem
ser muito sensíveis ao toque e ao som. É preciso tomar cuidado com um despertar rápido causado por ruídos altos ou
movimento.
Sistema respiratório
Em geral, os parâmetros de gasometria normais são mantidos quando são utilizados
agonistas dos receptores α2-adrenérgicos isoladamente.84-87 Quando administrados em
associação com outros sedativos, opioides ou anestésicos, os valores dos gases sanguíneos
podem ser variáveis, porém frequentemente indicam insuficiência respiratória. As mucosas
frequentemente adquirem uma coloração “marrom-fosco” ou azul-pálido/cinza quando
esses medicamentos são administrados, visto que a vasoconstrição periférica retarda o
fluxo sanguíneo na periferia. O tempo de trânsito capilar prolongado possibilita a extração
de mais oxigênio, resultando na presença de maior quantidade de hemoglobina
desoxigenada na extremidade do capilar. Isso frequentemente ultrapassa o limiar de 5
mg/dℓ da hemoglobina desoxigenada associado à observação de cianose. É preciso
entender que a pressão parcial de oxigênio arterial é frequentemente normal ou quase
normal e que, portanto, a cianose nesse contexto tem uma implicação diferente do que
quando ocorre no sangue arterial e é causada por doença respiratória ou hipoventilação
grave.
O impulso ventilatório pode ser afetado, e é preciso tomar cuidado quando se
administram agonistas dos receptores α2-adrenérgicos a pacientes com função respiratória
limítrofe ou depressão do SNC.87,88 Os ovinos têm propensão à hipoxemia após o uso de
agonistas dos receptores α2-adrenérgicos, provavelmente em consequência do edema
pulmonar secundário à lesão do parênquima pulmonar. É preciso ter cuidado quando se
utiliza essa classe de fármacos em ovinos, ou, de outro modo, devem ser evitados por
completo.89-92
Sistema cardiovascular
Os efeitos cardiovasculares dos agonistas dos receptores α2-adrenérgicos provavelmente
são os que causam maior preocupação quando esses fármacos são usados em animais. A
distribuição dos receptores α1- e α2-adrenérgicos dependente da espécie na periferia pode
resultar em uma ampla variabilidade na resistência vascular sistêmica, pressão arterial,
frequência e ritmo cardíacos e fluxo sanguíneo com o seu uso clínico. Em geral, observa-se
a ocorrência de bradicardia. A princípio, trata-se principalmente de um reflexo mediado por
barorreceptores (vagal), devido a um aumento da resistência vascular sistêmica. À medida
que a resistência vascular se normaliza, a bradicardia persistente frequentemente resulta do
efluxo simpático central diminuído. Com frequência, os agentes antimuscarínicos mostram-
se efetivos para aumentar inicialmente a frequência cardíaca (causando também
hipertensão grave), porém são frequentemente menos efetivos nas fases mais tardias.
Nesses pacientes, os agentes simpatomiméticos (p. ex., efedrina) podem ser mais efetivos
para aumentar a frequência cardíaca. A decisão quanto à abordagem mais racional exige a
obtenção de informações concomitantes sobre a pressão arterial.
O débito cardíaco habitualmente diminui com a administração de agonistas α2-
adrenérgicos. Essa diminuição é habitualmente secundária à redução da frequência
cardíaca, em uma tentativa de manter a pressão arterial fisiológica na presença de
resistência vascular sistêmica aumentada. Em consequência, o fluxo sanguíneo tecidual
encontra-se diminuído, porém é preciso entender que a redução não é uniforme em todos os
leitos teciduais, e que o músculo esquelético, o tecido adiposo e outros tecidos não vitais
habitualmente exibem o maior grau de redução. O uso indiscriminado de agentes
antimuscarínicos para aumentar a frequência cardíaca não aumenta proporcionalmente o
■
débito cardíaco. De fato, essa prática pode resultar em hipertensão, aumento do consumo
de oxigênio do miocárdio e arritmias, enquanto aumenta apenas de modo marginal o débito
cardíaco.
Efeitos gastrintestinais
A motilidade gastrintestinal tipicamente está diminuída, e o tempo de esvaziamento
gástrico pode ser tardio.
Fármacos específicos
Xilazina
A xilazina vem sendo utilizada na prática clínica por veterinários desde a década de 1960.
Inicialmente usada no gado bovino, sua aplicação estendeu-se rapidamente a outras
espécies. Na atualidade, o Food Animal Residue Avoidance Databank não cita a xilazina
como aprovada para uso em espécies de animais produtores de alimentos nos EUA, embora
o seu uso seja comum.93
Farmacocinética
A meia-vida de eliminação da xilazina após administração por via intravenosa é geralmente
semelhante em todas as espécies estudadas. Os bovinos e os cães demonstraram meias-
vidas de eliminação da xilazina de cerca de 30 min após a administração de doses de 0,2 e
1,4 mg/kg, respectivamente. Nos equinos, a meia-vida de eliminação foi ligeiramente mais
longa, de 50 min, após uma dose de 0,6 mg/kg. Após a administração por via intramuscular
dessas doses, os níveis plasmáticos em bovinos e cães alcançaram um pico em cerca de 15
min e com meia-vida de eliminação semelhante àquela observada com a administração por
via intravenosa do fármaco.94
Farmacodinâmica
O início da sedação e da analgesia é rápido após administração por vias intravenosa e
intramuscular de xilazina. A administração subcutânea habitualmente resulta em pouca
sedação, devido à absorção sistêmica reduzida após vasoconstrição local. As doses
clinicamente aplicáveis produzem sedação e analgesia em equinos em 5 a 10 min e
persistem por 30 a 60 min. Os efeitos analgésicos e sedativosapresentam duração
comparável. Existem poucos dados sobre o início da sedação em cães, porém a experiência
clínica sustenta um rápido início em cães, bem como em gatos.
Sistema cardiovascular
A administração de xilazina produz bradicardia reflexa, que é persistente, visto que os
efeitos centrais da ação agonista nos receptores α2-adrenérgicos superam os efeitos
periféricos.84 A hipertensão inicial é relativamente breve, seguida frequentemente de
hipotensão. O débito cardíaco é reduzido em até 50% em cães e equinos, e a pressão
arterial pode diminuir em 20 a 30% na fase hipotensiva, particularmente se a recuperação
da sedação for tardia.4,84,95 O volume sistólico tende a ser preservado à medida que a
frequência cardíaca diminui, e a redução do débito cardíaco está ligada principalmente a
diminuições da frequência cardíaca. A administração por via intramuscular de xilazina
tende a ter menos impacto sobre débito e frequência cardíacos, embora ainda seja
significante na maioria dos indivíduos.84,96 A bradicardia sinusal e o bloqueio
atrioventricular de segundo grau constituem as arritmias mais comumente observadas com
a administração de xilazina, embora possam ser observados outros ritmos anormais.84,97
Sistema respiratório
A frequência respiratória habitualmente diminui, porém a PaO2, a PaCO2 e o pH
tipicamente permanecem inalterados com o uso de doses clínicas de xilazina. Isso se deve a
um aumento do volume corrente à medida que a frequência cai, resultando em ventilação
minuto consistente.97,98 A administração de doses mais altas de xilazina a cães (1,0 mg/kg)
pode resultar em diminuição da ventilação minuto, do espaço morto fisiológico e do aporte
de oxigênio aos tecidos.97 Cavalos anestesiados com halotano mostraram diminuição de
PaO2 quando a xilazina foi administrada em doses de 0,5 a 1,0 mg/kg.99 Essas reduções
provavelmente resultam do desequilíbrio de ventilação/perfusão em consequência das
alterações no débito cardíaco e no tônus vascular pulmonar. Com frequência, a PaO2
diminui após a administração de xilazina a ovinos, o que resulta provavelmente de
inflamação e edema pulmonares, devido aos macrófagos intravasculares específicos nessa
espécie.89,90
Sistema gastrintestinal
A administração de xilazina pode produzir salivação, vômitos e refluxo. Os vômitos (nas
espécies que vomitam) tende a resultar da estimulação central dos receptores α2-
adrenérgicos, visto que o pré-tratamento com ioimbina (antagonista dos receptores α2-
adrenérgicos) limita esse efeito.100 A motilidade gastrintestinal, incluindo as contrações do
rúmen, é reduzida com a administração de xilazina. Esse efeito é reversível com a
administração de antagonista, contanto que não haja acúmulo excessivo de gás (íleo).101
Observa-se também uma redução da motilidade do ceco e do cólon de equinos.102 O efeito
analgésico e o relaxamento do músculo liso mediados pelos receptores α2-adrenérgicos
podem constituir parte do efeito analgésico da xilazina quando usada como adjuvante no
tratamento das cólicas em equinos. A consequente sedação e analgesia podem ajudar a
prevenir a autolesão. O fluxo sanguíneo intestinal é reduzido, porém em grau inconsistente
com a redução do débito cardíaco, ressaltando o efeito que os receptores α2 exercem na
vascularização gastrintestinal.103
Sistema geniturinário
A produção de urina aumenta efetivamente após a administração de xilazina, acompanhada
de diminuição da densidade específica e osmolalidade da urina.104-106 O reflexo da micção
normal é mantido, embora possa haver redução da pressão uretral com o uso de
xilazina.107,108 O tônus miometrial e a pressão intrauterina aumentam após a administração
de xilazina a bovinos.109,110 A pressão intrauterina também está aumentada em equinos,
independentemente do agonista dos receptores α2-adrenérgicos usado (em doses
equipotentes).111 A xilazina também reduz o aporte de oxigênio ao útero.112 Não existem
dados atuais sobre a incidência de sequelas negativas após a administração de xilazina a
animais prenhes, porém parece ser prudente ter cautela, em virtude do impacto da xilazina
sobre fluxo sanguíneo e tônus uterinos, bem como sobre a redução do débito cardíaco e a
diminuição potencial no aporte de oxigênio aos tecidos. Em muitos casos, a inclusão de um
agonista α2-adrenérgico no protocolo de anestesia baseia-se em uma avaliação de risco-
benefício sobre o risco de indução e recuperação inadequadas para a mãe e o benefício
potencial de um anestésico suave para ambos, com certo grau de déficit de oxigênio fetal.
Com frequência, isso depende da espécie e também se baseia na disponibilidade de outros
sedativos apropriados.
Aplicação clínica
A xilazina é usada em cães e gatos para sedação e analgesia a curto prazo em
procedimentos diagnósticos e cirúrgicos de menor porte. A neuroleptanalgesia é obtida
quando agonistas dos receptores α2-adrenérgicos são associados a opioides. A xilazina
também é administrada com cetamina para contenção ou para procedimentos cirúrgicos de
curta duração quando se prefere a anestesia injetável. É útil com medicação pré-anestésica,
proporcionando uma boa sedação para a colocação de cateteres IV e doses reduzidas do
agente de indução. A bradicardia e a bradiarritmia são comuns e devem ser tratadas com
agentes anticolinérgicos, quando apropriado (o monitoramento da pressão arterial e ECG é
útil para determinar a necessidade de administração de anticolinérgico).
Nos equinos, a xilazina é usada para contenção em estação/sedação e analgesia. Com
frequência, é usada como medicação pré-anestésica para indução de anestesia geral. Pode
ser utilizada como parte de uma técnica anestésica injetável, em associação com cetamina
ou como parte de uma infusão contendo guaifenesina e cetamina, frequentemente
designada como “gotejamento triplo” ou “GKX”. O gado necessita de uma dose muito
menor (da ordem de um décimo da dose equina) para produzir sedação equipotente. As
raças de bovinos sensíveis à xilazina (p. ex., gado Brahman), animais enfermos ou
debilitados e animais que anteriormente receberam agonistas dos receptores α2-
adrenérgicos (p. ex., cavalos com cólica que são submetidos a anestesia geral) devem
receber doses iniciais mais baixas de xilazina.113 Devem-se evitar injeções intracarotídeas
acidentais, visto que elas habitualmente resultam em convulsões. As convulsões devem ser
tratadas adequadamente, com intubação e suporte, se necessário.
Detomidina
A detomidina é principalmente usada em equinos; todavia, em certas ocasiões, é
administrada a outras espécies. É mais potente do que a xilazina, exigindo quantidades
menores em miligramas para obter sedação semelhante.
Farmacocinética
Em cavalos em repouso, a detomidina administrada na dose de 40 µg/kg IV apresentou
meia-vida mediana de 26 min e um tempo de duração mediano de 37 min. Após exercício
supramáximo, a meia-vida mediana foi de 46 min, e o tempo de depuração mediano, de 20
min. O volume de distribuição aumentou de 585 para 1.296 mℓ/kg após o exercício.114
Outro estudo demonstrou meia-vida de eliminação média de 26 min após uma dose
intravenosa de 30,0 µg/kg. Os cavalos que receberam a mesma dose IM tiveram meia-vida
de eliminação média de 53 min.115 O gado que recebeu 80 µg/kg IV ou IM mostrou rápida
absorção e distribuição da detomidina, com meia-vida de eliminação de 1,3 h após a dose
intravenosa e de 2,6 h após a dose IM.116
A detomidina está disponível em muitos países na forma de gel para uso sublingual em
equinos. A biodisponibilidade média foi de 22% após uma dose sublingual de 40 µg/kg, em
comparação com 38,2% após a mesma dose administrada por via intramuscular.117
Farmacodinâmica
O pico de sedação em equinos é rápido, de aproximadamente 5 min após uma dose
intravenosa apropriada, e dura cerca de 1 h.118,119 A analgesia e a sedação com detomidina
administrada em uma dose de 20 µg/kg IV a equinos parecem ser equipotentes com a
xilazina administrada em uma dose de 1,0 mg/kg, porém com duração mais longa (até 46
min).118,120
Sistema cardiovascular
A detomidinaproduz alterações dependentes da dose na função cardiovascular, que
diminuem com a depuração do fármaco. A detomidina, na dose de 10 µg/kg IV, reduz a
frequência cardíaca em 2 min e pode induzir bloqueio sinoatrial ou bloqueio
atrioventricular de segundo grau. A função sistólica é alterada, e são observados aumentos
no diâmetro interno do ventrículo esquerdo na ecocardiografia.121,122 O débito cardíaco é
reduzido em até 50%, com elevação significativa da pressão arterial e da resistência
vascular sistêmica em doses que variam de 20 a 40 µg/kg IV. A administração de
detomidina em infusão de velocidade constante (IVC) a cavalos anestesiados resulta em
alterações cardiovasculares semelhantes, que persistem durante a duração da IVC.123
Sistema respiratório
A administração de detomidina (quando administrada isoladamente) não exerce grande
influência sobre a frequência respiratória. A PaCO2 aumenta ligeiramente, com alterações
clinicamente insignificantes da PaO2. O aporte de oxigênio é reduzido à medida que o
débito cardíaco diminui. A fração de shunt pulmonar permanece relativamente inalterada,
porém foram observados aumentos modestos em V/Q após a administração por via
intravenosa de detomidina.124
Sistema gastrintestinal
A detomidina é um potente analgésico para a dor gastrintestinal em equinos. O efeito e a
duração são dependentes da dose e podem se estender por várias horas com doses
superiores a 20 µg/kg. Ocorre redução da atividade mioelétrica e da motilidade. Pode haver
um efeito negativo sobre o fluxo sanguíneo gastrintestinal.125-127
Sistema geniturinário
O fluxo urinário aumenta com a administração de detomidina.128,129 Ocorre elevação da
pressão intrauterina, à semelhança da xilazina.111 Houve aumento da atividade mioelétrica
uterina em éguas não prenhes normais às quais foi administrada detomidina;130 entretanto,
éguas no último trimestre não apresentaram nenhum efeito ou diminuição da atividade
mioelétrica.131 Parece importante ter cautela em animais prenhes.
Aplicação clínica
A detomidina é frequentemente usada para facilitar a sedação em estação/contenção para
uma variedade de procedimentos (p. ex., oftálmicos, dentários), em que o médico necessita
de mais tempo do que aquele proporcionado pela xilazina. A detomidina mostra-se efetiva
como analgésico, porém a sua duração e os efeitos cardiovasculares associados a tornam
menos interessante para alguns veterinários como medicação pré-anestésica para cirurgia.
Romifidina
A romifidina é outro agonista dos receptores α2-adrenérgicos indicada para uso em equinos
em muitos países. Sua administração não está indicada para cavalos destinados a consumo
humano. Seu uso em cães e gatos não está incluído na bula, porém foi relatado.
Farmacocinética
A romifidina administrada na dose de 80 µg/kg IV durante 2 min a cavalos puro-sangue
enquadra-se em um modelo em dois compartimentos. A meia-vida de eliminação foi
estimada em 138 min com Cmáx. de 51 ng/mℓ em 4 min após uma injeção. A depuração do
plasma foi de 32 mℓ/min/kg.132
Farmacodinâmica
A romifidina produz sedação profunda no equino, e ocorre um pico de sedação em
aproximadamente 15 min após a sua administração por via intravenosa. Foram observados
efeitos sedativos em até 2 h após a sua administração.132 Os efeitos sedativos da romifidina
foram de duração mais longa do que os da xilazina e da detomidina em equinos em
estação.133
Cães da raça Beagle que receberam 20 a 120 µg/kg de romifidina IV demonstraram
sedação profunda, particularmente com as doses mais altas.134 As vias tanto intravascular
quanto subcutânea proporcionaram rápidas captação e sedação.135 Na maioria das espécies,
a ataxia é considerada menor com a romifidina em comparação com outros agonistas dos
receptores α2-adrenérgicos.
Sistema cardiorrespiratório
Os efeitos cardiovasculares da romifidina assemelham-se àqueles de outros agonistas dos
receptores α2-adrenérgicos. Foi observada a ocorrência de bradicardia em cavalos aos quais
foi administrada uma dose de 80 µg/kg, e foi detectada a presença de bloqueio AV de
segundo grau. Houve elevação da pressão arterial média em 15% em 5 min, declinando
para valores abaixo dos níveis basais em 60 min. Houve uma redução significativa do
índice cardíaco no mesmo período de tempo.132 Esse efeito assemelha-se àquele de estudos
anteriores de outros agonistas dos receptores α2-adrenérgicos.136,137
Os cães demonstram efeitos semelhantes dependentes da dose após a administração de
romifidina. Cães da raça Beagle que receberam doses de 5, 10, 25, 50 ou 100 µg/kg
tiveram reduções significativas da frequência cardíaca (até 70%) e do índice cardíaco (35 a
50%). O índice sistólico permaneceu inalterado. No início, a pressão arterial aumentou,
porém finalmente diminuiu abaixo das medidas basais. A resistência vascular sistêmica
exibiu um acentuado aumento com todas as doses (aumento de 184 a 443%).138
Os efeitos sobre o sistema respiratório parecem ser semelhantes àqueles de outros
agonistas dos receptores α2-adrenérgicos.
Outros efeitos colaterais
A romifidina foi semelhante a xilazina e detomidina no que concerne às alterações na
pressão intrauterina.111 Presume-se que o fluxo sanguíneo uterino seja afetado da mesma
maneira. A romifidina parece aumentar a produção de urina138 e os níveis de glicemia.138-140
Aplicação clínica
A romifidina produz sedação e analgesia confiáveis em equinos. É usada em uma variedade
de associações em cavalos para procedimentos em estação e como medicação pré-
anestésica antes da anestesia geral. Sua duração deve ser levada em conta quando se
planeja uma anestesia geral.
Dexmedetomidina/medetomidina
A dexmedetomidina é principalmente usada em cães e gatos, mas também em outras
espécies. É o isômero dextrorrotatório da medetomidina, que atualmente não está mais
disponível, exceto como formulações preparadas para captura/contenção de fauna silvestre.
Tanto a medetomidina quanto a dexmedetomidina são potentes sedativos/analgésicos.
Farmacocinética
A farmacocinética da dexmedetomidina e da medetomidina racêmica é muito semelhante
em cães. Todas as ações farmacológicas da medetomidina devem-se ao isômero
dextrorrotatório que é isolado na dexmedetomidina. A administração de medetomidina, na
dose de 40 µg/kg IV e de dexmedetomidina, na dose de 20 e 10 µg/kg IV produziu um pico
de sedação em 10 a 20 min com concentrações plasmáticas de 18,5, 14 e 5,5 ng/mℓ,
respectivamente, em cães. Foram relatadas meias-vidas terminais de 0,96, 0,78 e 0,66 h.141
A administração de levomedetomidina não produziu nenhuma sedação ou analgesia
aparente. A depuração da levomedetomidina foi mais rápida.141 Em cães anestesiados com
isofluorano, que receberam 10 µg/kg de dexmedetomidina IV durante 5 min, foi estimada
meia-vida terminal de 198 min (faixa de 129 a 295 min).142 Pôneis aos quais foi
administrada a dexmedetomidina, na dose de 3,5 µg/kg IV (considerada comparável a 7
µg/kg de medetomidina ou 1,0 mg/kg de xilazina) demonstraram um rápido declínio dos
níveis plasmáticos, que caíram abaixo do limite de detecção em 60 a 90 min. Foram
relatadas meias-vidas plasmáticas de 19 min em pôneis jovens e de 28 min em pôneis mais
maduros.143 A administração de medetomidina a cavalos, na dose de 10 µg/kg IV, produziu
concentrações plasmáticas máximas em 6,4 min, com meia-vida de eliminação de 29
min.144 A administração transmucosa oral de medetomidina a gatos produziu sedação
semelhante àquela obtida com injeção intramuscular, porém foi necessário maior tempo
para alcançar as concentrações plasmáticas máximas (43 versus 21 min, respectivamente).
Há suspeita de que a variação individual seja secundária a salivação e perda do fármaco.145
A dexmedetomidina tem sido usada de modo semelhante, algumas vezes em associação
com buprenorfina em gatos.146-148
Farmacodinâmica
A dexmedetomidina produz sedação e analgesia em cães e gatos. O pico de sedação em
cães, após uma dose de 20 ou 40 µg/kg IV, foi alcançado em 10 min. O pico de analgesia
ocorreu em cerca de 20 min. Foi ainda observada umasedação moderada em 40 min, e
vários cães permaneceram em decúbito em 90 min. Os cães aos quais foi administrada uma
dose de 10 µg/kg de dexmedetomidina tiveram um quadro clínico semelhante. A
medetomidina e a dexmedetomidina podem ter impacto significativo sobre as necessidades
de anestésicos. A infusão de medetomidina, 3,5 µg/kg/h, em equinos diminuiu a CAM do
desfluorano em 28%.149 A IVC da dexmedetomidina em cães, na dose de 0,5 e 3,0 µg/kg,
após a administração de doses de ataque de 0,5 e 3,0 µg/kg IV, reduziu a CAM do
isofluorano em 18 e 59%, respectivamente.150 Cães que receberam 20 µg/kg IV de
dexmedetomidina mostraram redução da CAM de 88% em 30 min.151
Gatos que receberam uma infusão direcionada de dexmedetomidina mostraram redução
dependente da dose na CAM do isofluorano.152 Os gatos aos quais foi administrada uma
IVC de dexmedetomidina ou dexmedetomidina epidural, concomitante com lidocaína
epidural, também apresentam diminuição da CAM.153 A analgesia parece estar
correlacionada com a sedação quanto a início, pico e duração.144,154
Sistema cardiopulmonar
Os efeitos cardiopulmonares da dexmedetomidina e da medetomidina parecem ser
semelhantes àqueles de outros agonistas dos receptores α2-adrenérgicos. A frequência
cardíaca e o débito cardíaco diminuem, enquanto a resistência vascular sistêmica
aumenta.141,143,145,148,153-155 A pressão arterial sistêmica aumenta inicialmente, seguida de
hipotensão quando predominam os efeitos simpatolíticos. Além disso, podem-se observar
alterações no trabalho ventricular esquerdo e na resistência vascular pulmonar.155 A
dexmedetomidina, na dose de 10 e 20 µg/kg, reduziu a frequência cardíaca em 60 e 66%,
respectivamente, em cães em 5 min após a injeção IV. A pressão arterial sistólica e a
diastólica aumentaram de modo gradual, com efeitos máximos (alterações de 20 e 26%) em
5 min.141 O débito cardíaco diminuiu em aproximadamente 66% em cães anestesiados com
isofluorano e aumentou lentamente para metade do valor basal no decorrer de 3,5 h. A
resistência vascular sistêmica aumentou e correspondeu à alteração no débito cardíaco. A
contratilidade não foi significativamente afetada nos cães.151 O débito cardíaco diminuiu
significativamente em equinos, porém retornou para os valores basais depois de 30 min.143
O fluxo sanguíneo foi direcionado para os órgãos vitais, preservando o fluxo em cérebro,
coração, rins e fígado.156 Esse estudo usou microesferas radiomarcadas injetadas no sistema
arterial, de modo que o fluxo porta hepático não foi diretamente estudado. Houve redução
nas necessidades globais de oxigênio, e o fluxo sanguíneo para os órgãos vitais foi mantido
acima de um nível associado a hipoperfusão e débito de oxigênio. A vasoconstrição
coronária parece estar equilibrada com a demanda de oxigênio por meio de controle
metabólico local nos cães anestesiados. A gasometria arterial mostrou pouca alteração
central com a administração de dexmedetomidina ou medetomidina.
Outros efeitos adversos
À semelhança de todos os agonistas α2-adrenérgicos, a concentração plasmática de glicose
geralmente aumenta com a administração de dexmedetomidina ou medetomidina.144,155,157-
159 A medetomidina, quando administrada nas doses de 20, 40 e 60 µg/kg IV a cadelas
prenhez, afetou a atividade motora uterina, com diminuição na dose de 20 µg/kg e aumento
da atividade nas doses de 40 e 60 µg/kg.160 Houve aumento na produção de urina em
cães161-163 e gatos.164
Aplicação clínica
A dexmedetomidina produz sedação e analgesia confiáveis de duração variável,
dependendo da espécie. Com frequência, é usada juntamente com opioides para aumentar a
analgesia. Mostra-se útil como medicação pré-anestésica para anestesia geral, pressupondo
que o paciente não tenha nenhuma comorbidade que impeça o seu uso. É administrada
frequentemente como único agente sedativo para radiografia ou com um anestésico local
para procedimentos cirúrgicos de pequeno porte. À semelhança de outros agonistas dos
receptores α2-adrenérgicos, é reversível; o atipamezole o antagonista dos receptores α2-
adrenérgico mais comumente usado para reversão de medetomidina e dexmedetomidina.
Antagonistas dos receptores α2-adrenérgicos
A capacidade de antagonizar farmacologicamente as ações cardiovasculares, sedativas e
analgésicas dos agonistas dos receptores α2-adrenérgicos constitui uma importante razão
pela qual essa classe de fármacos sedativos analgésicos é usada na prática veterinária. Os
três antagonistas de interesse clínico atual são a ioimbina, a tolazolina e o atipamezol. O
atipamezol substituiu os outros em pequenos animais e animais exóticos, principalmente
devido ao uso crescente de agonistas altamente específicos, como a medetomidina e a
 1.
 2.
 3.
 4.
dexmedetomidina; entretanto, a ioimbina ainda pode ser útil quando se administra xilazina
a pequenos animais. Na prática de animais produtores de alimento, a ioimbina e a
tolazolina são usadas, visto que o principal agonista α2-adrenérgico usado é a xilazina. Em
geral, os médicos-veterinários de equinos não revertem a sedação dos agonistas α2-
adrenérgicos, devido à preocupação de excitação durante a emergência; entretanto, muitos
veterinários dispõem de tolazolina para uso de emergência.
A reversão dos agonistas α2-adrenérgicos não deve ser efetuada sem considerar o
potencial de excitação do paciente, perda de analgesia e efeitos adversos cardiovasculares,
incluindo taquicardia e hipotensão. Com frequência, a administração intravenosa resulta em
rápida vasodilatação se o animal ainda apresentar alta resistência vascular sistêmica em
consequência da ação agonista sobre os receptores α2-adrenérgicos do músculo liso
vascular. Se houver vasodilatação sem ser acompanhada de aumento da frequência cardíaca
e do débito cardíaco, ocorre frequentemente hipotensão grave. Embora seja habitualmente
transitória, a hipotensão desse grau pode não ser tolerada por alguns pacientes, razão pela
qual a administração intravascular é frequentemente preferida, a não ser que a reversão seja
para casos de emergência. A administração intramuscular habitualmente é efetiva;
entretanto, alguns animais podem ter sedação prolongada ou reversão completa, apesar de
uma dose adequada. Nesses pacientes, é provável que a vasoconstrição no tecido muscular
reduza significativamente a absorção do antagonista, resultando em reversão lenta. A
administração de uma dose parcial adicional do antagonista por via intravenosa pode
resultar rapidamente em recuperação completa, visto que não passa pela absorção tecidual;
todavia, pode ser prudente aguardar o momento em que a frequência cardíaca começa a
aumentar para a administração intravenosa do fármaco, a fim de reduzir ao máximo a
hipotensão.
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