Caso hipersensibilidade tipo I

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 Giovanna Garcia TXXVII 
 
Conferência hiper I 
 
 
Alergia 
 
Doença vazada por uma reação de hipersensibilidade mediada. Muitas referindo-se ao alérgeno que provoca a doença. 
 
 Todas essas condições são resultado da geração de TH2 
induzido por antígenos com produção de IgE e ativação 
de mastócitos e basófilos. 
 
O termo anaflaxia era usado apenas para respostas 
mediadas por IgE. Hoje já não é exclusivo à isso. 
Podendo ter choque anaflático mediado por reação 
imune, como choques não imunes. É visto como uma 
reação clínica grave, ocorrendo em curto espaço de 
tempo, podendo levar a óbito. 
Ocorre edema, diminuição de PA, aumento de FC. 
 
Inclusive há choques imunes não mediados por IgE, que 
eram as antigas reações anaflactoides, que também 
conseguem degranular mastócitos e basófilos, 
independente de IgeE, como o complemento. Ao 
degranular essas células, ocorre liberação de mediadores 
vasoativos, que provocam vasodilatação e aumento de 
permeabilidade. Então nesse caso depósito de 
imunocomplexos pode gerar choque anaflatico, 
 
 
Classificasse alergia como hiper I, mas nem sempre é assim. Elas podem ser tipo I ou tipo IV, e até mista. 
 
Caso de asma 
 
Atopia: propensão genética a produzir anticorpos IgE em resposta a vários antígenos ambientais. 
 
Nem sempre um individuo atópico é alérgico. A alergia é a manifestação clínica da atopia. 
 
 O alérgeno deve ser proteico. E o ambiente no qual a pessoa foi criada também modula a resposta TH2. Por isso tem 
a questão genética e não genética envolvida. Um antígeno multivalente/polivalente possui múltiplos epítopos. 
 
Interprestando a imagem: 
 
O alérgeno e dois epítopos. No mastócito tem uma IgE ligada a ele com receptor para epítopos diferentes presentes no 
mesmo alérgeno. 
 
Ligações cruzadas é o nome no qual se dá para 2 receptores ligados a 2 IgEs que por sua vez estão ligadas ao mesmo 
alérgeno disparando a degranulação desse mastócito. 
 
Por que é importante ter ligações cruzadas? Pois para ter uma sinalização 
intracelular eficiente à ponto de provocar mudanças nesse mastócito, tem que ter 
2 IgEs ligadas ao alérgeno. 
 
Mas para isso os epítopos devem se repetir em uma certa frequência, estando 
próximos para poder permitir estabelecimento dessas ligadas cruzadas. Por isso 
tem que ser um antígeno multivalente. 
 
Para ser alérgeno deve obedeer algumas características químicas. 
 
Por que tem rinite? Quem está na mucosa nasal? Pois na mucosa nasal já possui 
mastócitos sensibilizados, ou seja, ligados à IgEs. Por isso a reação é imediata. 
 
 
 
 
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Padrão TH2 
 
• Resposta contra alergia e vermes. 
• Uma célula é TH2 quando produz IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. 
• Para ativar essa resposta depende do tipo de antígeno, porta de entrada do antígeno, perfil genético do individuo, 
microambiente de citocinas, quem é a APC... tudo isso somado faz uma CD4+ adquirir padrão TH2. 
• A IL-4 expande TH2, expande linfócito B e troca de classe para produzir IgE. Isso se for T dependente. 
 
Para formar anticorpos primeiro deve-se entrar em contado com antígenos, após isso as células B irão produzir 
anticorpos IgM ou IgD, que é receptor de linfócito B virgem. E essa célula B precisa de auxílio de T, TH1 ou TH2, se 
está falando de resposta ligada a IgE, é TH2 promovendo clone de linfócitos que tem um mesmo receptor na superfície. 
Esses linfócitos vão se diferenciar em plasmócitos, cuja função é secreção de anticorpos. Ocorre nos órgãos linfoides. 
 
E ai sensibiliza os mastócitos que tem receptores para a porção Fc de IgE, que se chama FCEr (receptor de alta afinidade 
para a porção Fc de IgE. 
 
Quando se fala de alergia ou choque anaflático, geralmente 
é reexposição ao antígeno. 
 
Mas não quer dizer que não exista choque anafilático na 
primeira exposição, algumas drogas tem esse efeito, 
conseguindo degranular mastócitos diretamente, sem 
necessidade de IgE ou complemento. 
 
Se sensibilizou o mastócito, vai faltar encontrar o antígeno. 
Se entrar em contato novamente degranula e tem sintomas. 
 
Lembrar que reações de hiper são respostas exageradas 
contra um antígeno, levam a inflamação, são respostas 
secundárias, portanto envolvem memória e reexposição. 
 
 
 
 
Ao apresentar um antígeno ao órgão linfoide parte vão se tornar 
células efetoras e parte vão se tornar células de memória, longa 
duração. Dai conforme vai reexpondo esse antígeno, vai reativando 
esse sistema imunológico e reativando a resposta secundária, 
formando clones novamente, reativando o sistema imunológico e sua 
resposta secundária. Aumento a quantidade de linfócitos e a 
especificidade dessa resposta. 
 
Então tem-se uma resposta de memória, esses anticorpos de 
difundem do órgão linfoide para circulação e vão sensibilizar 
mastócitos por exemplo da submucosa. Essa é fase de 
sensibilização. 
 
E depois que esse mastócito degranula já ocorre outra fase, chamada 
efetora, sendo o resultado da liberação dos mediadores do 
mastócito. 
 
 
 Fármacos 
 
1) Omalizumabe: IgG1 anti IgE. 
 
Anticorpo anti Fc de IgE. Terminou em mab é anticorpo monoclonal, e se tem zu é porque é humanizado. 
 
A ponta da região FAB tem a região que é o fragmento variável, que tem um fragmento variável da cadeia leve e um 
fragmento da cadeia pesada. Quando troca toda essa ponta ele é quimérico. E quando é todo humano não tem região 
variável de camundongo e quando só algumas regiões que são as regiões determinantes de complementariedade são 
trocadas, a gente chama de região hipervariável, o anticorpo será humanizado. 
 
Se esse anticorpo se liga à IgE antes dela se ligar no mastócito, não vai ocorrer sensibilização, e consequentemente a 
fase efetora. Assim estará neutralizando esse anticorpo. O complexo antígeno-anticorpo é fagocitado por conta da sua 
porção Fc da IgG pelos macrófagos. Então impede a fase de sensibilização. 
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2) Montelucaste: antagonista de receptor de leucotrieno. 
 
Foi utilizado pois o leucotrieno é o responsável pela broncoconstricção sustentada na asma. Sendo mais demorada e 
firme. O leucotrieno surge via LOX. 
 
Sintomas e fármacos 
 
Então os sintomas no caso sem tomar o remédio ocorreram por conta da degranulação. 
 
• Quais os eventos que ocorrem após o estabelecimento das reações cruzadas? A degranulação, com a exocitose dos 
grânulos de histamina, que ocorre por dependência do fluxo de Ca2+. 
 
• Então se eu usar uma droga que estabilize essa membrana e altere o influxo de Ca2+ talvez impeça essa degranulação? 
A degranulação é dependente de fluxo de Ca2+. SIM, se usar uma droga que estabilize essas membranas. 
 
Uma vez degranulada a histamina vai agir em seu receptor que é o H1, causando contração de musculatura lisa (nos 
brônquios falta de ar, no intestino aumenta peristaltismo), aumento de permeabilidade e vasodilatação. Depois que 
degranulou dá para usar um antagonista de receptor, que são os antialérgicos que dão sono. 
 
Outra coisa que é gerada após o estabelecimento das ligações cruzadas é a ativação da fosfolipase A2, que forma a o 
AA e os mediadores de COX e LOX. A prostaglandina e o leucotrieno são responsáveis por alguns sinais flogisticos da 
inflamação. Mas em musculatura lisa o leucotrieno consegue fazer contração de musculatura lisa. Gerando 
broncoespasmo e falta de ar. A histamina tem uma ação forte mas é rápida, então o mediador da asma é o 
leucotrieno. Por isso foi medicado com o Montelucaste. 
 
O leucotrieno surge na via LOX, que surge pelo AA que veio da FA2. Quem ativou a FA2? O que se sabe desses 
mediadores lipídicos é que são liberados após rompimento de membrana e necrose. Mas no caso está tendo essa 
ativação através das ligações cruzadas. Pois quando ocorre ligação cruzada há transcrição (passagem de DNA para 
RNA) de genes de citocinas que vai formar citocinas pró-inflamatórias. 
 
Fechamento de vias aéreas: histamina faz, leucotrieno e postagladina também. Tanto a histamina como o leucotrienoaumentam a produção de muco, que também obstrui as vias aéreas. (estreitamento + obstrução). 
 
 
Reação inflamatória devido a síntese de citocinas ocorre rapidamente? Na 
ama tem alguma reação que não é dependente de histamina, mediadores 
lipídicos? SIM, inflamação tecidual dos brônquios, acúmulo de células 
inflamatórias... a inflamação. Essa resposta tardia que caracteriza por 
infiltrado de leucócitos que demora de 24h ou mais horas para acontecer é 
chamada de tardia. 
 
Essa resposta tardia que é inflamatória devido a síntese de citocinas que 
provocam uma inflamação que começou no próprio mastócito, que secretou 
citocinas pró-inflamatórias e atraíram células inflamatórias e ativaram mais 
destas, por exemplo a IL-5. A IL-5 é responsável pela quimiotaxia e 
ativação de eosinófilos. O eosinófilo é o responsável pela lesão pulmonar do 
paciente asmático. 
 
 
Quadro 
 
Paciente pode apresentar quadro de IgE total: É a soma de todas as IgEs de todas as suas especificidades. Se o indivíduo 
é atópico, ele vai ter um padrão TH2 forte que secreta muita IL-4, produzindo muita IgE. 
 
 
• Se tira a IL-5 do vaso e põe no tecido, ao exercer sua atividade 
quimiotática e faz um infiltrado inflamatório. 
 
Nesta imagem é possível perceber a diferença quando está havendo 
broncoespasmo. 
 
Também há muco com células inflamatórias, espessamento da 
membrana basal e hiperplasia de musculatura lisa. 
 
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 Giovanna Garcia TXXVII 
 
Tudo isso dificulta a passagem de ar, sendo movidos por citocinas e mediadores lipídicos. 
 
No nariz do paciente com rinite ou asma: lotado de eosinófilos com secreção nasal. É chamada de asma eosinofílica. 
 
• Recentemente desenvolveu um imunobiológico contra a IL-5. 
 
Se toda essa reação é dependente de citocinas (resposta de fase tardia), qual é o efeito do corticoide? Ele interfere na 
síntese de citocinas, reduzindo sua síntese. O corticoide serve para evitar essa exacerbação, evitando que o paciente 
tenha crises em menor duração. 
 
Pois se tivesse dado apenas um bronco dilatador, como um agonista B2 adrenérgico, relaxante de musculatura lisa do 
brônquio. Dá batedeira. O remédio vai relaxar a musculatura, mas a inflamação vai continuar ali, com muita 
produção de citocinas. Por isso prescrevem o bronco dilatador + corticoide, juntos para resolver os problemas. 
 
Testes 
 
• Teste de puntura: Os resultados que apresentam uma reação com extravasamento de líquido do vaso para o tecido 
devido à um aumento de permeabilidade há um edema, sendo uma pápula erimatosa. 
 
 A pápula é o edema e fica avermelhado. Esxudato ou transudato? 
 
Reação de pápula urticariforme e de eritema na pele: Em resposta à liberação de mediadores de mastócitos estimulada 
por antígeno, os vasos sanguíneos locais primeiro se dilatam e a seguir permeabilizam fluido e macromoléculas, o que 
produz eritema e edema local. A dilatação posterior dos vasos na borda desse edema produz o aparecimento de uma 
borda eritematosa. 
 
• Não quer fazer exames invasivos, faz dosagem de IgE específica para X alérgeno. 
 
O que faz aumentar eosinófilos no sangue? Alergia ou verme. Por que? Porque induz o padrão TH2, que leva a secreção 
de IL-5, e este na medula óssea induz a síntese dos precursores de eosinófilos. 
 
Indivíduo pode ter reação de fase tardia na pele? Pode, se após o teste ele tiver uma reação tardia de reposta mediada. 
Lembrar sempre de inflamação e células inflamatórias migrando. Tardia porque demora para acontecer. 
 
Caso de anaflaxia sistêmica mediado por IgE 
 
Saber diferenciar envenenamento de reação alérgica. 1 abelha picando é alergia, agora uma colmeia é envenenamento. 
 
Condição para ser sistêmico: cair na corrente sanguínea e se difundir. E esse alérgeno se o individuo for sensibilizado 
deve interagir com os mastócitos. Veneno de abelha tem FA2. Lábios e pálpebras inchados – angioedema. 
 
Como se trata um choque (hipotensão e diminuição de PA)? Primeiro entender que por conta da vasodilatação sistêmica 
o corpo tenta compensar na forma de aumento de FC. Se trata com adrenalina. O coquetel é adrenalina + 
antagonista do receptor H1 da histamina + corticoide. 
 
Terapia de dessensibilização (levar uma reposta TH1 com doses crescentes de antígenos) 
 
Para não ter alergia é melhor ter resposta padrão TH1. Mas para isso devemos fazer mudança de padrão de resposta. 
 
 
Para isso usa-se doses baixas do antígeno, e vai aumentando as doses em períodos de tempo específico. 
 
Mudar a porta de entrada, pois dependendo o lugar APCs 
diferentes podem capturar e apresentar esse antígeno e dirigir essa 
resposta de modo diferente, procurando favorecer o TH1. 
 
Um antígeno capturado por um linfócito B é mais fácil de fazer 
uma resposta padrão TH2 que quando capturados por um 
macrófago ou CD. 
 
Para ter padrão TH1 deve-se ter IL-12. Uma TH1 secreta IFN-y 
que ativa macrófagos. Porque o padrão TH1 ajuda na 
dessensibilização? Pois ele não produz IgE, e também consegue 
neutralizar o alérgeno, pois a função da IgG é neutralizar.