IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA

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Imunidade Inata e Adaptativa
A defesa contra microrganismos é mediada por respostas sequenciais e
coordenadas que são denominadas imunidade inata e adaptativa (Fig. 1.1
e Tabela 1.2). A imunidade inata (também chamada de imunidade natural
ou imunidade nativa) é essencial para a defesa contra microrganismos nas
primeiras horas ou dias após a infecção, antes que as respostas imunes
adaptativas tenham se desenvolvido. A imunidade inata é mediada por
mecanismos que já existem antes da ocorrência de uma infeção (por isso
inata) e que facilitam rápidas respostas contra microrganismos invasores.
FIGURA 1.1 Imunidade inata e adaptativa.
 Os mecanismos da imunidade inata fornecem a defesa inicial contra
infecções. As respostas imunes adaptativas se desenvolvem
posteriormente e necessitam de ativação dos linfócitos. A cinética
das respostas imunes inata e adaptativa são aproximações e
podem variar em diferentes infecções. Somente tipos celulares
selecionados são mostrados. ILC, célula linfoide inata; NK, natural
killer.
Tabela 1.2
Características da Imunidade Inata e Adaptativa
Inata Adaptativa
Características
Especificidade Para moléculas compartilhadas por
grupos de microrganismos
relacionados e moléculas produzidas
por células lesadas do hospedeiro
Para antígenos microbianos e não
microbianos
Diversidade Limitada; reconhecimento de moléculas
codificadas por genes herdados (da
linhagem germinativa)
Muito ampla; genes dos
receptores são formados por
recombinação somática de
segmentos gênicos nos
linfócitos
Memória Nenhuma ou limitada Sim
Não
reatividade
ao próprio
Sim Sim
Componentes
Barreiras
celulares e
químicas
Pele, epitélios de mucosa; moléculas
antimicrobianas
Linfócitos nos epitélios;
anticorpos secretados nas
superfícies epiteliais
Proteínas
sanguíneas
Complemento, várias lectinas e
aglutininas
Anticorpos
Células Fagócitos (macrófagos, neutrófilos),
células dendríticas, células natural
killer, mastócitos, células linfoides
inatas
Linfócitos
Em contraste à imunidade inata, há outras respostas imunes que são
estimuladas pela exposição a agentes infecciosos e que aumentam em
magnitude e capacidades defensivas após cada exposição sucessiva a um
microrganismo em particular. Uma vez que essa forma de imunidade se
desenvolve em resposta à infecção e a ela se adapta, é denominada
imunidade adaptativa (também chamada imunidade específica ou
imunidade adquirida). O sistema imune adaptativo reconhece e reage a
um grande número de substâncias microbianas e não microbianas
chamadas antígenos. Embora muitos patógenos tenham evoluído de
maneira a resistir à resposta imune inata, as respostas imunes adaptativas,
sendo mais fortes e mais especializadas, são capazes de erradicar até
mesmo essas infecções. Também existem numerosas conexões entre as
respostas imunes inata e adaptativa. A resposta imune inata aos
microrganismos fornece os primeiros sinais de perigo que estimulam as
respostas imunes adaptativas. Por outro lado, as resposta imunes
adaptativas frequentemente trabalham intensificando os mecanismos
protetores da imunidade inata, tornando-os mais capazes de combater
efetivamente os microrganismos.
O sistema imune de cada indivíduo é capaz de reconhecer, responder e
eliminar muitos antígenos estranhos (não próprios), mas normalmente
não reage contra antígenos e tecidos do próprio indivíduo. Diferentes
mecanismos são usados pelos sistemas imunes inato e adaptativo para
prevenir reações contra células próprias sadias.
Em decorrência da capacidade de linfócitos e de outras células imunes
em circular pelos tecidos, a imunidade é sistêmica. Isso significa que uma
resposta imune iniciada em um local poderá conferir proteção em locais
distantes. Essa característica é, obviamente, essencial para o sucesso da
vacinação — uma vacina administrada no tecido subcutâneo ou muscular
do braço pode proteger contra infecções em qualquer tecido.
As respostas imunes são reguladas por um sistema de alças de feedback
positivo que amplificam a reação e por mecanismos de controle que
previnem reações inapropriadas ou patológicas. Quando ativados, os
linfócitos disparam mecanismos que aumentam ainda mais a magnitude
da resposta. Esse feedback positivo é importante para capacitar o pequeno
número de linfócitos, que são específicos para qualquer microrganismo, a
gerarem a ampla resposta necessária à erradicação daquela infecção.
Muitos mecanismos de controle se tornam ativos durante as respostas
imunes e previnem a ativação excessiva dos linfócitos, o que poderia
causar dano colateral aos tecidos normais, além de prevenirem respostas
contra os autoantígenos.
Mecanismos de defesa do hospedeiro contra microrganismos estão
presentes em todos os organismos multicelulares. Os mecanismos
filogeneticamente mais antigos de defesa do hospedeiro são aqueles da
imunidade inata, presentes até mesmo em plantas e insetos. Há cerca de
500 milhões de anos, peixes sem mandíbulas, tais como lampreias e peixes-
bruxa, desenvolveram um sistema imune contendo células parecidas com
linfócitos que deviam funcionar como os linfócitos encontrados em
espécies mais avançadas e até responder à imunização. Os receptores
antigênicos nessas células são proteínas com variabilidade limitada,
capazes de reconhecer muitos antígenos, porém distintos dos anticorpos e
receptores de células T, os quais são altamente variáveis e surgiram mais
tardiamente na evolução. Os mecanismos de defesa mais especializados
que constituem a imunidade adaptativa são encontrados somente em
vertebrados. A maior parte dos componentes do sistema imune
adaptativo, incluindo linfócitos com receptores antigênicos altamente
diversos, anticorpos e tecidos linfoides especializados, evoluiu
coordenadamente dentro de um curto espaço de tempo nos vertebrados
mandibulados (p. ex.: tubarões) há aproximadamente 360 milhões de anos.
Imunidade Inata: a Defesa Inicial
O sistema imune inato responde quase imediatamente a microrganismos e
células lesadas, e repetidas exposições invocam respostas imunes inatas
praticamente idênticas. Os receptores da imunidade inata são específicos
para estruturas que são comuns a grupos de microrganismos relacionados
e não distinguem pequenas diferenças entre microrganismos. Os
principais componentes da imunidade inata são (1) barreiras físicas e
químicas, tais como os epitélios e os agentes antimicrobianos produzidos
nas superfícies epiteliais; (2) células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos),
células dendríticas (DCs, do inglês, dendritic cells), mastócitos, células
natural killer (células NK) e outras células linfoides inatas; e (3) proteínas
sanguíneas, incluindo componentes do sistema complemento e outros
mediadores da inflamação. Muitas células da imunidade inata, tais como
macrófagos, DCs e mastócitos, estão sempre presentes na maioria dos
tecidos, onde atuam como sentinelas em busca de microrganismos
invasores. A resposta imune inata combate microrganismos por meio de
duas reações principais — pelo recrutamento de fagócitos e outros
leucócitos que destroem os microrganismos, no processo chamado
inflamação; e pelo bloqueio da replicação viral ou pelo killing de células
infectadas por vírus, sem a necessidade de uma reação inflamatória.
Discutiremos características, mecanismos e componentes da imunidade
inata no Capítulo 4.
Imunidade Adaptativa
A resposta imune adaptativa é mediada por células chamadas linfócitos e
seus produtos. Os linfócitos expressam receptores altamente diversos que
são capazes de reconhecer um vasto número de antígenos. Há duas
populações principais de linfócitos, denominadas linfócitos B e linfócitos
T, os quais medeiam diferentes tipos de respostas imunes adaptativas.
Iremos primeiro resumir as importantes propriedades do sistema imune
adaptativo e então retornaremos aos diferentes tipos de respostas imunes
adaptativas.
Características Fundamentais das Respostas Imunes
Adaptativas
As propriedades fundamentais do sistema imune adaptativo refletem as
propriedades dos linfócitos que medeiam essas respostas.• Especificidade e diversidade. Respostas imunes são específicas
para antígenos distintos e, frequentemente, para diferentes porções
de um único complexo proteico, polissacarídico ou de outra
macromolécula (Fig. 1.2). As porções de antígenos complexos
especificamente reconhecidas por linfócitos individuais são
denominadas determinantes ou epítopos. Essa especificidade fina
existe porque os linfócitos individuais expressam receptores de
membrana que podem distinguir diferenças sutis na estrutura de
epítopos distintos. Clones de linfócitos com diferentes
especificidades estão presentes em indivíduos não imunizados e
são capazes de reconhecer e responder aos antígenos estranhos
(Fig. 1.3). Esse conceito fundamental é denominado seleção clonal
e foi claramente enunciado por Macfarlane Burnet, em 1957, como
uma hipótese para explicar de que modo o sistema imune poderia
responder a um grande número e variedade de antígenos. De
acordo com essa hipótese, a qual é hoje uma característica
comprovada da imunidade adaptativa, clones de linfócitos
antígeno-específicos se desenvolvem antes e independentemente
da exposição ao antígeno. Um antígeno introduzido se liga
(seleciona) às células do clone antígeno-específico preexistente e as
ativa. Como resultado, as células específicas para o antígeno
proliferam para gerar milhares de descendentes com a mesma
especificidade, um processo chamado expansão clonal. O número
total de especificidades antigênicas dos linfócitos em um
indivíduo, chamado repertório dos linfócitos, é extremamente
grande. Estima-se que o sistema imune de um indivíduo possa
discriminar 107 a 109 determinantes antigênicos distintos. Essa
capacidade do repertório de linfócitos para reconhecer um grande
número de antígenos (a chamada diversidade) é resultado da
variabilidade nas estruturas dos sítios de ligação ao antígeno dos
receptores antigênicos dos linfócitos. Em outras palavras, existem
muitos clones distintos de linfócitos e cada clone possui um único
receptor antigênico e, consequentemente, uma única
especificidade antigênica, contribuindo para um repertório total
extremamente diverso. A expressão de diferentes receptores
antigênicos em distintos clones de células T e B é a razão pela qual
esses receptores são ditos clonalmente distribuídos. Os
mecanismos moleculares que geram tal diversidade de receptores
antigênicos são discutidos no Capítulo 8. A diversidade é essencial
se o sistema imune existe para defender os indivíduos contra os
diversos potenciais patógenos presentes no ambiente.
• Memória. A exposição do sistema imune a um antígeno estranho
aumenta sua capacidade de responder novamente àquele
antígeno. As respostas a uma segunda exposição ou exposições
subsequentes ao mesmo antígeno, chamadas respostas imunes
secundárias, são normalmente mais rápidas, de maior magnitude
e, com frequência, quantitativamente diferentes da primeira
resposta imune (ou primária) àquele antígeno (Fig. 1.2). A
memória imunológica ocorre porque cada exposição a um
antígeno gera células de memória de vida longa específicas para o
antígeno. Há duas razões pelas quais a resposta secundária é
tipicamente mais forte do que a resposta imune primária — as
células de memória se acumulam e tornam-se mais numerosas do
que os linfócitos naive específicos para o antígeno existentes no
momento da exposição inicial ao antígeno; e células de memória
reagem mais rápida e vigorosamente ao desafio antigênico do que
os linfócitos naive. A memória permite que o sistema imune
produza respostas aumentadas a exposições persistentes ou
recorrentes ao mesmo antígeno e, assim, combata infecções por
microrganismos prevalentes no meio ambiente e encontrados
repetidamente.
• Não reatividade ao próprio (autotolerância). Uma das
propriedades mais marcantes do sistema imune de cada indivíduo
normal é sua capacidade de reconhecer, responder e eliminar
muitos antígenos estranhos (não próprios) enquanto não reage
prejudicialmente aos antígenos do próprio indivíduo. A não
responsividade imunológica é também chamada de tolerância. A
tolerância aos antígenos próprios, ou autotolerância, é mantida por
diversos mecanismos. Estes incluem a eliminação de linfócitos que
expressam receptores específicos para alguns autoantígenos,
inativando os linfócitos autorreativos ou suprimindo essas células
pela ação de outras células (reguladoras). Anormalidades na
indução ou manutenção da autotolerância levam a respostas
imunes contra os autoantígenos (antígenos autólogos), as quais
podem resultar em distúrbios denominados doenças autoimunes.
Os mecanismos de autotolerância e suas falhas são discutidos no
Capítulo 15.
FIGURA 1.2 Especificidade, memória e contração das
respostas imunes adaptativas.
 Antígenos X e Y induzem a produção de diferentes anticorpos
(especificidade). A resposta secundária ao antígeno X é mais rápida
e maior do que a resposta primária (memória). Os níveis de
anticorpos declinam com o tempo após cada imunização
(contração, o processo que mantém a homeostasia). As mesmas
características são vistas nas respostas imunes mediadas por
células.
FIGURA 1.3 Seleção clonal.
 Cada antígeno (X) seleciona um clone preexistente de linfócitos
específicos e estimula a proliferação e diferenciação daquele clone.
O diagrama mostra somente linfócitos B dando origem a células
efetoras secretoras de anticorpos, mas o mesmo princípio se aplica
aos linfócitos T.
Visão Geral da Imunidade Humoral e Mediada por
Células
Existem dois tipos de respostas imunes adaptativas, denominadas
imunidade humoral e imunidade mediada por células, as quais são
induzidas por diferentes tipos de linfócitos e atuam para eliminar
diferentes tipos de microrganismos (Figs. 1.4 e 1.5). A imunidade humoral
é mediada por moléculas no sangue e em secreções mucosas,
denominadas anticorpos, os quais são produzidos pelos linfócitos B. Os
anticorpos reconhecem antígenos microbianos, neutralizam a infectividade
dos microrganismos e marcam microrganismos para sua eliminação pelos
fagócitos e pelo sistema complemento. A imunidade humoral é o principal
mecanismo de defesa contra os microrganismos e suas toxinas, localizados
fora das células (p. ex.: no lúmen dos tratos gastrintestinal e respiratório, e
no sangue), uma vez que os anticorpos secretados podem se ligar a esses
microrganismos e toxinas, neutralizando-os, além de auxiliar na sua
eliminação.
FIGURA 1.4 Tipos de imunidade adaptativa.
 Na imunidade humoral, os linfócitos B secretam anticorpos que
previnem as infecções e eliminam os microrganismos
extracelulares. Na imunidade mediada por células, os linfócitos T
auxiliares ativam macrófagos e neutrófilos para matar
microrganismos fagocitados, ou linfócitos T citotóxicos destroem
diretamente as células infectadas.
FIGURA 1.5 Classes de linfócitos.
 Os linfócitos B reconhecem muitos tipos de antígenos e se
desenvolvem em células secretoras de antígenos. Os linfócitos T
auxiliares reconhecem antígenos nas superfícies das células
apresentadoras de antígenos e secretam citocinas, as quais
estimulam diferentes mecanismos de imunidade e inflamação. Os
linfócitos T citotóxicos reconhecem antígenos em células infectadas
e matam essas células. As células T reguladoras suprimem as
respostas imunes (p. ex.: aos antígenos próprios).
A imunidade mediada por células, também denominada imunidade
celular, é mediada pelos linfócitos T. Muitos microrganismos são
ingeridos, mas sobrevivem dentro dos fagócitos, e alguns, particularmente
os vírus, infectam e se replicam em diversas células do hospedeiro. Nesses
locais, os microrganismos são inacessíveis aos anticorpos circulantes. A
defesa contra tais infecções é uma função da imunidade mediada por
células, a qual promove a destruição de microrganismos dentro dos
fagócitos e a morte das células infectadas para eliminar os reservatórios da
infecção.
A imunidade protetora contra um microrganismo normalmente pode ser
fornecida tanto pela resposta do hospedeiro ao microrganismo quanto
pela transferência de anticorpos que defendemcontra o microrganismo
(Fig. 1.6). A forma de imunidade induzida pela exposição a um antígeno
estranho é chamada imunidade ativa, porque o indivíduo imunizado tem
papel ativo na resposta ao antígeno. Indivíduos e linfócitos que nunca
encontraram um antígeno particular são considerados naive, implicando
que ambos são imunologicamente inexperientes. Indivíduos que
responderam a um antígeno microbiano e estão protegidos de exposições
subsequentes àquele microrganismo são ditos imunes.
FIGURA 1.6 Imunidade ativa e passiva.
 A imunidade ativa é conferida pela resposta do hospedeiro a um
microrganismo ou antígeno microbiano, enquanto a imunidade
passiva é conferida pela transferência adotiva de anticorpos ou de
linfócitos T específicos para o microrganismo. Ambas as formas de
imunidade conferem resistência à infecção e são específicas para
antígenos microbianos, mas somente as respostas imunes ativas
geram memória imunológica. A transferência terapêutica passiva de
anticorpos, mas não de linfócitos, é realizada rotineiramente e
também ocorre durante a gravidez (da mãe para o feto).
A imunidade também pode ser conferida a um indivíduo pela
transferência de anticorpos de um indivíduo imunizado para um
indivíduo que nunca encontrou o antígeno (Fig. 1.6). O receptor de tal
transferência se torna imune ao antígeno em particular sem nunca ter sido
exposto nem ter respondido àquele antígeno. Portanto, essa forma de
imunização é chamada de imunidade passiva. Um exemplo
fisiologicamente importante de imunidade passiva é a transferência de
anticorpos maternos através da placenta para o feto, a qual permite aos
recém-nascidos o combate a infecções por vários meses antes que eles
próprios desenvolvam a capacidade de produzir anticorpos. A imunização
passiva é também um método útil na medicina por conferir resistência
rapidamente, sem a necessidade de esperar pelo desenvolvimento de uma
resposta imune ativa. A imunização passiva contra toxinas potencialmente
letais pela administração de anticorpos de animais ou pessoas imunizadas
é um tratamento que salva vidas em infecções rábicas ou picadas por
serpentes. Pacientes com algumas doenças de imunodeficiências genéticas
são imunizadas passivamente pela transferência de um pool de anticorpos
de doadores saudáveis.
A primeira demonstração de imunidade humoral foi feita por Emil von
Behring e Shibasaburo Kitasato, em 1890, usando uma estratégia de
imunização passiva. Eles mostraram que se o soro de animais que haviam
sido imunizados com uma forma atenuada de toxina diftérica fosse
transferido a animais naive, os receptores se tornavam resistentes
especificamente à infecção diftérica. Os componentes ativos do soro foram
chamados antitoxinas, porque neutralizaram os efeitos patológicos da
toxina diftérica. Esse resultado levou ao tratamento da infecção diftérica,
até então letal, pela administração da antitoxina, uma realização que foi
reconhecida pelo primeiro Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina
concedido para von Behring. Na década de 1890, Paul Ehrlich postulou
que as células imunes utilizam receptores, a que chamou cadeias laterais,
para reconhecer toxinas microbianas e, subsequentemente, secretá-los para
combater microrganismos. Ele também cunhou o termo anticorpos (do
alemão antikörper) para designar as proteínas séricas que se ligam a
substâncias estranhas, tais como toxinas, enquanto as substâncias que
geraram os anticorpos foram denominadas antígenos. A definição moderna
de antígenos inclui substâncias que se ligam a receptores específicos em
linfócitos, quer estimulem ou não respostas imunes. De acordo com
definições estritas, substâncias que estimulam as respostas imunes são
chamadas imunógenos, embora o termo antígeno seja frequentemente
usado de forma intercambiável com imunógeno. As propriedades dos
anticorpos e antígenos são descritas no Capítulo 5. Os conceitos de Ehrlich
representam um modelo extraordinariamente preditivo para a
especificidade da imunidade adaptativa. Esses estudos iniciais dos
anticorpos levaram à aceitação geral da teoria humoral da imunidade, de
acordo com a qual a defesa do hospedeiro contra infecções é mediada por
substâncias presentes nos fluidos corporais (então chamados humores).
Élie Metchnikoff inicialmente defendeu a teoria celular da imunidade, a
qual afirmava que as células do hospedeiro são os principais mediadores
da imunidade. Sua demonstração dos fagócitos ao redor de um espinho
introduzido em uma larva translúcida de estrela do mar, publicada em
1883, foi talvez a primeira evidência experimental de que as células
respondem a invasores estranhos. Ehrlich e Metchnikoff dividiram o
Prêmio Nobel em 1908, em reconhecimento às suas contribuições para o
estabelecimento desses princípios fundamentais da imunidade. A
observação de Sir Almroth Wright, no início dos anos 1900, de que fatores
no soro imune aumentaram a fagocitose de bactérias ao recobri-las, um
processo conhecido como opsonização, deu suporte à convicção de que os
anticorpos preparam os microrganismos para a ingestão pelos fagócitos.
Esses “celularistas” iniciais não foram capazes de provar que a imunidade
específica aos microrganismos poderia ser mediada pelas células. A
importância da imunidade celular na defesa do hospedeiro se consolidou
na década de 1950, quando foi mostrado que a resistência a uma bactéria
intracelular, Listeria monocytogenes, poderia ser transferida a animais pelas
células, mas não pelo soro. Atualmente, sabemos que a especificidade da
imunidade mediada por células é devida aos linfócitos, os quais
frequentemente atuam em conjunto com outras células, como os fagócitos,
para eliminar os microrganismos.
No cenário clínico, a imunidade a um microrganismo previamente
encontrado é avaliada indiretamente, tanto por ensaios que detectam a
presença de produtos das respostas imunes (tais como anticorpos séricos
específicos para antígenos microbianos) quanto pela administração de
substâncias purificadas de microrganismos, e avaliando as reações a essas
substâncias. A reação a um antígeno é detectável somente em indivíduos
que entraram previamente em contato com o antígeno (a reação no
momento do primeiro contato é normalmente muito pequena para ser
detectada). Esses indivíduos são ditos sensibilizados ao antígeno, e a reação
é uma indicação de sensibilidade. Tal reação a um antígeno microbiano
implica que o indivíduo sensibilizado seja capaz de montar uma resposta
protetora ao microrganismo.
Iniciação e Desenvolvimento das Respostas Imunes
Adaptativas
As respostas imunes adaptativas se desenvolvem em diversas etapas,
iniciando pela captura do antígeno, seguida pela ativação de linfócitos
específicos (Fig. 1.7).
FIGURA 1.7 Desenvolvimento das respostas imunes
adaptativas.
 As respostas imunes adaptativas consistem em passos distintos,
sendo os três primeiros o reconhecimento do antígeno, a ativação
dos linfócitos e a eliminação do antígeno (fase efetora). A resposta
se contrai (declina) à medida que os linfócitos estimulados pelos
antígenos morrem por apoptose, restaurando a homeostasia, e as
células antígeno-específicas que sobrevivem são responsáveis pela
memória. A duração de cada fase pode variar em diferentes
respostas imunes. O eixo y representa uma medida arbitrária da
magnitude da resposta. Esses princípios se aplicam à imunidade
humoral (mediada por linfócitos B) e à imunidade mediada por
células (mediada por linfócitos T).
A maioria dos microrganismos e outros antígenos entram no organismo
através das barreiras epiteliais, e as respostas imunes adaptativas a esses
antígenos se desenvolvem em órgãos linfoides periféricos (secundários). A
iniciação das respostas imunes adaptativas requer que os antígenos sejam
capturados e expostos aos linfócitos específicos. As células que realizam
essa função são chamadas células apresentadoras de antígeno (APCs, do
inglês, antigen-presenting cells). As APCs mais especializadas são as células
dendríticas, as quais capturam antígenos microbianos que entram no
organismo a partir do ambienteexterno, transportam esses antígenos aos
órgãos linfoides e os apresentam aos linfócitos T naive para iniciar as
respostas imunes. Outros tipos celulares atuam como APCs em diferentes
estágios das respostas imunes humorais e mediadas por células.
Descreveremos as funções das APCs no Capítulo 6.
Os linfócitos que nunca responderam ao antígeno são chamados naive. A
ativação desses linfócitos pelo antígeno leva à proliferação dessas células,
resultando em um aumento no número de clones antígeno-específicos,
denominado expansão clonal. Esse processo é seguido pela diferenciação
dos linfócitos ativados em células capazes de eliminar o antígeno, as quais
são chamadas células efetoras porque medeiam o efeito final da resposta
imune, e em células de memória, que sobrevivem por longos períodos e
montam fortes respostas após encontros repetidos com o antígeno. A
eliminação do antígeno frequentemente requer a participação de outras
células não linfoides, tais como macrófagos e neutrófilos, as quais por
vezes são chamadas células efetoras. Esses passos da ativação dos
linfócitos tipicamente demoram alguns dias, o que explica porque a
resposta imune adaptativa desenvolve-se de maneira lenta e há a
necessidade de a imunidade inata inicialmente conferir proteção.
Uma vez que a resposta imune adaptativa tenha erradicado a infecção, o
estímulo para a ativação dos linfócitos se dissipa e a maior parte das
células efetoras morrem, resultando no declínio da resposta. As células de
memória permanecem, prontas para responder vigorosamente se a mesma
infecção se repetir.
As células do sistema imune interagem umas com as outras e com
outras células do hospedeiro durante os estágios de iniciação e efetor das
respostas imunes inata e adaptativa. Muitas dessas interações são
mediadas pelas citocinas. As citocinas constituem um amplo grupo de
proteínas secretadas com diversas estruturas e funções, as quais regulam e
coordenam muitas atividades das células da imunidade inata e adaptativa.
Todas as células do sistema imune secretam pelo menos algumas citocinas
e expressam receptores de sinalização específicos para diversas citocinas.
Entre as muitas funções das citocinas que discutiremos ao longo deste
livro, estão a promoção de crescimento e diferenciação das células imunes,
ativação das funções efetoras de linfócitos e fagócitos, e estimulação de
movimento direcionado das células imunes a partir do sangue para os
tecidos e dentro dos tecidos. Um grande subgrupo de citocinas
estruturalmente relacionadas que regulam a migração e o movimento
celular são conhecidas como quimiocinas. Alguns dos fármacos mais
efetivos desenvolvidos para tratar doenças imunológicas têm como alvo as
citocinas, o que reflete a importância dessas proteínas nas respostas
imunes. Descreveremos as funções de citocinas individuais quando
discutirmos as respostas imunes nas quais essas proteínas exercem papéis
importantes.
Imunidade Humoral
Linfócitos B que reconhecem antígenos proliferam e se diferenciam em
plasmócitos que secretam diferentes classes de anticorpos com funções
distintas. Cada clone de células B expressa um receptor antigênico de
superfície celular, o qual é uma forma de anticorpo ligado à membrana,
com uma especificidade antigênica única. Diferentes tipos de antígenos,
incluindo proteínas, polissacarídeos, lipídeos e moléculas pequenas, são
capazes de elicitar respostas de anticorpos. A resposta das células B aos
antígenos proteicos requer sinais de ativação (auxílio) das células T CD4+
(esta é a razão histórica pela qual chamamos essas células T de células
auxiliares). As células B podem responder a vários antígenos não proteicos
sem a participação de células T auxiliares. Cada plasmócito secreta
anticorpos que têm o mesmo sítio de ligação ao antígeno, uma vez que é o
receptor antigênico da superfície celular que primeiro reconheceu o
antígeno. Polissacarídeos e lipídeos estimulam a secreção principalmente
do anticorpo da classe denominada imunoglobulina M (IgM). Antígenos
proteicos induzem a produção de anticorpos de diferentes classes (IgG,
IgA, IgE) a partir de um único clone de células B. Essas diferentes classes
de anticorpos servem a funções distintas, mencionadas adiante. Células T
auxiliares também estimulam a produção de anticorpos com afinidade
aumentada ao antígeno. Esse processo, chamado maturação de afinidade,
melhora a qualidade da resposta imune humoral.
A resposta imune humoral combate microrganismos de várias maneiras.
Os anticorpos se ligam aos microrganismos e os impedem de infectar as
células, assim neutralizando-os. De fato, a neutralização mediada por
anticorpos é o único mecanismo da imunidade adaptativa que detém uma
infecção antes que ela se estabeleça; esta é a razão pela qual a elicitação da
produção de anticorpos potentes é um objetivo-chave da vacinação.
Anticorpos IgG recobrem os microrganismos e os marcam para a
fagocitose, porque os fagócitos (neutrófilos e macrófagos) expressam
receptores para partes das moléculas de IgG. O sistema complemento é
ativado por IgM e IgG e os produtos do complemento promovem a
fagocitose e a destruição dos microrganismos. A IgA é secretada pelo
epitélio da mucosa e neutraliza microrganismos no lúmen dos tecidos de
mucosa, tais como os tratos respiratório e gastrintestinal, prevenindo
assim que os microrganismos inalados e ingeridos infectem o hospedeiro.
A IgG materna é ativamente transportada através da placenta e protege o
recém-nascido até que o sistema imune do bebê se torne maduro. A maior
parte dos anticorpos IgG tem meia-vida na circulação de
aproximadamente 3 semanas, enquanto outras classes de anticorpos têm
meias-vidas de apenas poucos dias. Alguns plasmócitos secretores de
anticorpos migram para a medula óssea ou tecidos de mucosa e vivem por
anos, produzindo continuamente baixos níveis de anticorpos. Os
anticorpos secretados por esses plasmócitos de vida longa fornecem
proteção imediata se o microrganismo reinfectar o indivíduo. Uma
proteção mais efetiva é fornecida pelas células de memória, que são
ativadas pelo microrganismo e rapidamente se diferenciam para gerar
grandes números de plasmócitos.
Imunidade Mediada por Células
Os linfócitos T, células da imunidade celular, reconhecem os antígenos dos
microrganismos associados às células e diferentes tipos de células T
auxiliam os fagócitos a destruir esses microrganismos ou matar as células
infectadas. As células T não produzem moléculas de anticorpo. Seus
receptores antigênicos são moléculas de membrana distintas, mas
estruturalmente relacionadas aos anticorpos (Capítulo 7). Os linfócitos T
têm uma especificidade restrita para antígenos; eles reconhecem peptídeos
derivados das proteínas estranhas que estão ligadas às proteínas do
hospedeiro denominadas complexo principal de histocompatibilidade
(MHC, do inglês, major histocompatibility complex), as quais são expressas
nas superfícies de outras células. Como resultado, essas células T
reconhecem e respondem aos antígenos associados à superfície celular,
mas não aos antígenos solúveis (Capítulo 6).
Os linfócitos T consistem em populações funcionalmente distintas,
dentre as quais as mais bem definidas são as células T auxiliares e os
linfócitos T citotóxicos ou citolíticos (CTLs, do inglês, cytotoxic T
lymphocytes). As funções das células T auxiliares são mediadas
principalmente pela secreção de citocinas, enquanto os CTLs produzem
moléculas que matam outras células. Alguns linfócitos T, denominados
células T reguladoras, atuam principalmente na inibição das respostas
imunes. Retornaremos a uma discussão mais detalhada sobre as
propriedades dos linfócitos no Capítulo 2 e em capítulos posteriores.
Diferentes classes de linfócitos podem ser distinguidas pela expressão de
proteínas de superfície celular, muitas das quais são denominadas por um
único número “CD” (do inglês, cluster of differentiation – Capítulo 2), tais
como CD4 ou CD8.
Após a ativação nos órgãos linfoides secundários, os linfócitos T naive se
diferenciam em células efetoras e muitasdestas migram para os sítios de
infecção. Quando essas células T efetoras encontram novamente os
microrganismos associados a células, são ativadas e realizam as funções
responsáveis pela eliminação dos microrganismos. Algumas células T
auxiliares CD4+ secretam citocinas que recrutam leucócitos e estimulam a
produção de substâncias microbicidas nos fagócitos. Assim, essas células T
auxiliam os fagócitos a matar os patógenos infecciosos. Outras células T
auxiliares CD4+ secretam citocinas que ajudam as células B a produzir um
tipo de anticorpo chamado IgE e ativam leucócitos chamados eosinófilos,
os quais são capazes de matar parasitas grandes demais para serem
fagocitados. Algumas células T auxiliares CD4+ permanecem nos órgãos
linfoides e estimulam respostas de células B.
CTLs CD8+ matam as células que abrigam microrganismos no
citoplasma. Esses microrganismos podem ser vírus que infectam muitos
tipos celulares ou bactérias que são ingeridas pelos macrófagos, mas
escapam das vesículas fagocíticas no citoplasma (onde são inacessíveis à
maquinaria de morte dos fagócitos, amplamente confinadas às vesículas).
Com a destruição das células infectadas, os CTLs eliminam os
reservatórios da infecção. Os CTLs também matam as células tumorais que
expressam antígenos reconhecidos como estranhos.
Nos lembretes do livro, descrevemos em detalhe reconhecimento,
ativação, regulação e fases efetoras das respostas imunes inatas e
adaptativas. Os princípios introduzidos neste capítulo serão abordados
novamente, ao longo do livro.
Resumo
✹ A imunidade protetora contra microrganismos é mediada pelas
reações iniciais da imunidade inata e pelas respostas posteriores
da imunidade adaptativa. As respostas imunes inatas são
estimuladas por estruturas moleculares compartilhadas por
grupos de microrganismos e pelas moléculas expressas por células
lesadas do hospedeiro. A imunidade adaptativa é específica para
diferentes antígenos microbianos e não microbianos e é aumentada
por exposições repetidas ao antígeno (memória imunológica).
✹ Muitas características da imunidade adaptativa são de
fundamental importância para suas funções normais. Estas
incluem especificidade para diferentes antígenos, um repertório
diverso capaz de reconhecer uma grande variedade de antígenos,
memória à exposição antigênica e a capacidade de discriminar
entre antígenos estranhos e antígenos próprios.
✹ A imunidade pode ser adquirida por uma resposta a um antígeno
(imunidade ativa) ou conferida pela transferência de anticorpos ou
células efetoras (imunidade passiva).
✹ Os linfócitos são as únicas células capazes de reconhecer antígenos
especificamente e são, assim, as principais células da imunidade
adaptativa. A população total de linfócitos consiste em muitos
clones, cada um com um único receptor antigênico e
especificidade. As duas principais subpopulações de linfócitos são
as células B e as células T, que diferem em seus receptores
antigênicos e em suas funções.
✹ A resposta imune adaptativa é iniciada pelo reconhecimento de
antígenos estranhos pelos linfócitos específicos. As APCs
especializadas capturam antígenos microbianos e os apresentam
para o reconhecimento pelos linfócitos. Os linfócitos respondem
proliferando e se diferenciando em células efetoras, cuja função é
eliminar o antígeno, e em células de memória, as quais possuem
respostas aumentadas em encontros subsequentes com o antígeno.
A eliminação dos antígenos frequentemente necessita da
participação de diversas células efetoras.
✹ A imunidade humoral é mediada por anticorpos secretados pelos
linfócitos B e é o mecanismo de defesa contra microrganismos
extracelulares. Anticorpos neutralizam a infectividade dos
microrganismos e promovem sua eliminação pelos fagócitos e pela
ativação do sistema complemento.
✹ A imunidade mediada por células é mediada por linfócitos T e
seus produtos, tais como citocinas, sendo importante para a defesa
contra microrganismos intracelulares. Os linfócitos T auxiliares
CD4+ ajudam macrófagos a eliminar os microrganismos ingeridos
e ajudam células B a produzir anticorpos. Os CTLs CD8+ matam as
células que abrigam patógenos intracelulares, eliminando, assim,
reservatórios da infecção.